Noxap Dávkování a způsob podání

Léčba perzistující plicní hypertenze novorozence (PPHN)
Oxid dusnatý musí být předepisován pod dohledem zkušeného lékaře novorozenecké intenzivní
péče. Může se aplikovat pouze na odděleních péče o novorozence, jejichž pracovníci byli řádně
vyškoleni v používání systému přivádějícího oxid dusnatý. NOXAP má být podán pouze na
základě předpisu dohlížejícího lékaře.

NOXAP je nutno podávat pouze po optimalizaci respirační podpory. NOXAP lze podávat pouze
ventilovaným kojencům, u nichž se očekává nutnost ventilační podpory po dobu >24 hodin.


K zajištění optimální odezvy na NOXAP u hypoxického respiračního selhání je nutno zajistit
optimální alveolární příjem úpravou intrapulmonálního objemu a tlaku, použitím surfaktantů,
vysokofrekvenční ventilace a ventilace s pozitivním přetlakem na konci výdechu podle potřeb
pacienta.

Léčba plicní hypertenze ve spojení s operací srdce
Oxid dusnatý musí být předepisován pod dohledem lékaře se zkušenostmi v kardiothorakální
anestezii a intenzivní péči a může být podáván pouze na kardiothorakálních odděleních, jejichž
pracovníci byli řádně vyškoleni v používání systému přivádějícího oxid dusnatý. NOXAP má
být podán pouze na základě předpisu anesteziologa nebo lékaře intenzivní péče.

Dávkování

Perzistentní plicní hypertenze u novorozence (PPHN)
Novorozenci narození v >34. týdnu těhotenství: Maximální doporučená dávka přípravku
NOXAP je 20 ppm a nemá být překročena. Co nejdříve po započetí léčby a v prvních 4-hodinách je nutno dávkování postupně snižovat na 5 ppm nebo méně, dokud nejsou klinické
parametry (oxygenace, arteriální plicní tlak) v potřebných mezích, a dávka se má přizpůsobit
individuálním potřebám pacienta. NOXAP je nutno podávat, dokud se oxagenace novorozence
nezlepší tak, aby se frakce vdechovaného kyslíku snížila pod 60 % (FiO2 < 0,60).

NOXAP lze podávat tak dlouho, dokud není desaturace krve kyslíkem normalizována a pacient
není připraven na postupné ukončení této léčby. Požadovaná délka léčby přípravkem NOXAP je
variabilní, má však být co nejkratší, obvykle je kratší než 4 dny. V případech nedostatečné
reakce na vdechovaný oxid dusnatý viz bod 4.
Přerušení aplikace
Vzhledem k riziku „rebound fenoménu“ nesmí být podávání přípravku NOXAP přerušeno
náhle. Léčbu přípravkem NOXAP lze ukončit pouze po stabilizaci cílových klinických
parametrů v uspokojivých mezích, nebo v případě hypoxické respirační insuficience až po
významném snížení podpory ventilace (FiO2 a PEEP) nebo po 96 hodinách léčby.
Pokud je rozhodnuto přerušit léčbu inhalací přípravku NOXAP, je nutno na 30 minut až jednu
hodinu snížit dávku inhalovaného oxidu dusnatého na 1 ppm.
Pokud je v případě hypoxického respiračního selhání oxygenace stabilní během podávání
přípravku NOXAP v dávce 1 ppm, FiO2 se má zvýšit o 10-20 % a poté lze podávání ukončit.
Pacienta je nutno pozorně sledovat, zda nejeví známky hypoxemie, a pokud oxygenace klesne o
20 %, je nutno znovu obnovit podávání přípravku NOXAP při dávce 5 ppm a další přerušení lze
znovu zvážit až po 12 až 24 hodinách léčby a po zhodnocení úrovně oxygenace. Pokud nejsou
splněna kritéria pro ukončení podávání přípravku NOXAP po 4 dnech terapie, novorozenec
musí podstoupit důkladná vyšetření za účelem posouzení možných přidružených onemocnění.

Plicní hypertenze spojená s operací srdce
NOXAP lze použít až po optimalizaci konzervativní podpory dýchání. V klinických studiích
byla inhalace oxidu dusnatého přidána ke standardnímu léčebnému režimu v perioperačních
podmínkách, včetně inotropních a vazoaktivních léčivých přípravků. Při podávání přípravku
NOXAP je nutno přísně sledovat hemodynamiku a oxygenaci. Dávka má být přiměřená
klinickému stavu pacienta (závažnost plicní arteriální hypertenze) a věkové skupině
(novorozenec, dítě nebo dospělý). Doporučená počáteční dávka je 20 ppm. Dávka má být
titrována na nejnižší účinnou dávku a pouze výjimečně zvýšena nad 20 ppm, maximálně do ppm.
Účinky inhalovaného oxidu dusnatého jsou rychlé, pokles plicního arteriálního tlaku a zlepšení
oxygenace jsou pozorovány do 5-20 minut. V případě nedostatečné odpovědi lze dávku titrovat
po uplynutí nejméně 10 minut. Je třeba zvážit přerušení léčby, nejsou-li prospěšné účinky na
cílové hemodynamické a oxygenační parametry patrné ani po 30 minutách od zahájení léčby.

Léčbu lze zahájit v kterékoli fázi perioperačního průběhu za účelem zlepšení plicní
hemodynamiky a oxygenace. V klinických studiích byla léčba často zahajována před odpojením
z extrakorporálního oběhu. Inhalační oxid dusnatý byl v perioperačních podmínkách podáván
po dobu až 7 dní, ale běžná doba léčby je 24 až 48 hodin.
Vzhledem k případné tvorbě toxické hladiny NO2 během inhalace NO musí být hladina NO2 v
inhalační směsi plynů průběžně monitorována.
Požadovaná délka léčby přípravkem NOXAP bude záviset na patologii pacienta a jeho reakci na
inhalaci NO. O vysazování léčby přípravkem NOXAP se má pokusit v intervalech, až když je
plicní hemodynamika stabilní.

Přerušení aplikace
O přerušení podávání přípravku NOXAP je třeba se pokusit, jakmile byly stabilizovány
hemodynamické parametry a současně dojde ke snížení ventilace a inotropní podpory. Přerušení
podávání inhalačního oxidu dusnatého má být postupné, při snižování postupně o 1 ppm za min, za přísného sledování systémového a centrálního tlaku a poté má být přísun zastaven.
Pokus o přerušení aplikace má být proveden minimálně jednou za 12 hodin, pokud má pacient
stabilní hemodynamiku a oxygenaci při nízké dávce přípravku NOXAP. Příliš rychlé snižování
podávání inhalačního oxidu dusnatého s sebou nese riziko opětovného zvýšení plicního
arteriálního tlaku a následné oběhové nestability.

Doplňující informace o zvláštních skupinách pacientů
Relevantní informace o úpravě dávky u zvláštních skupin pacientů, například u pacientů s
poruchou funkce ledvin či jater nebo geriatrických pacientů, nejsou k dispozici. U těchto skupin
pacientů je proto při zvažování podávání přípravku NOXAP doporučena opatrnost.

Způsob podání

Různé způsoby podání přípravku NOXAP ovlivňují jeho profil toxicity a je nutné se řídit
doporučeným způsobem podávání.
• Použití s mechanickou ventilací

Oxid dusnatý se po zředění směsí kyslíku/vzduchu aplikuje pacientovi mechanickou ventilací
pomocí systému aplikace oxidu dusnatého schváleného ke klinickému použití v souladu s
normami Evropského společenství (s označením CE). Přímé endotracheální podání bez ředění je
kontraindikováno vzhledem k riziku lokálních lézí na sliznici, k nimž by mohlo dojít po
kontaktu s vysokou koncentrací oxidu dusnatého. Aplikační systém musí zajišťovat stálou
koncentraci vdechovaného přípravku NOXAP bez ohledu na typ použitého ventilátoru.
NOXAP lze podávat pomocí ventilátoru s nepřetržitým nebo přerušovaným průtokem v
inhalační větvi ventilačního okruhu.
U pacientů s přerušovanou ventilací může nepřetržitý proud NO způsobit vyšší koncentrace
NO2 a akumulaci malého množství NO v inspirační větvi okruhu během výdechu pacienta,
takže v dodávaném plynu je pak vyšší koncentrace NO a nižší FiO2. Aby k takovým případům
nedocházelo, musí se aplikační systém oxidu dusnatého použitý při intermitentní ventilaci těmto
maximálním koncentracím vyhnout. Doporučuje se synchronizované sekvenční podávání ve
vdechové fázi.

• Použití s anesteziologickým přístrojem
Podávání přípravku NOXAP přes Y konektor na inspirační části anesteziologického přístroje a
poblíž pacienta je způsob podání, kdy je nutno věnovat zvláštní pozornost odstranění
vydechnutého oxidu dusnatého a NO2. Jelikož je anesteziologický přístroj polouzavřený systém,
dochází zde ke zvýšenému hromadění vydechnutého oxidu dusnatého a oxidu dusičitého. Je
proto nutné v něm správně umístit filtry na odstranění vydechnutého oxidu dusnatého a oxidu
dusičitého, aby napomohly zabránit extrémním výkyvům vdechovaného oxidu dusnatého a
dosažení toxických hladin NO2.


• Sledování podání přípravku NOXAP
NO je nutno správně promíchat s ostatními plyny v okruhu ventilátoru. Doporučujeme zajistit,
aby byl kontakt mezi oxidem dusnatým a kyslíkem v inspiračním okruhu co nejkratší, a
nedocházelo tak ke vzniku toxických oxidačních derivátů ve vdechovaném plynu. Oxid dusnatý
se tudíž doporučuje podávat přes inspirační část ventilačního okruhu nebo nad rozdvojkou (Y
konektorem). Toto místo musí být nejméně 15 cm od úst pacienta, aby byl vytvořen dostatek
prostoru k homogennímu promíchání s plynem z ventilátoru.

Aby nedošlo k chybám v dávkování, je nutno vdechované koncentrace přípravku NOXAP
nepřetržitě měřit a příslušně regulovat v inspirační větvi okruhu blízko pacienta a u konce
endotracheální kanyly. Koncentrace oxidu dusičitého (NO2) a FiO2 je nutno také měřit na
stejném místě kalibrovaným měřicím monitorem schváleným podle norem EU. Koncentrace
oxidu dusičitého ve vdechované směsi musí být co nejnižší a pokud překročí 0,5 ppm a příčinou
není porucha v aplikačním systému, je nutno dávku přípravku NOXAP a/nebo FiO2 snížit.
K zajištění bezpečnosti pacienta musí být nainstalována vhodná varovná signalizační zařízení
pro oxid dusnatý (± 2 ppm předepsané dávky), NO2 (maximálně 0,5 ppm) a FiO2 (± 0,05).
Pokud dojde k nečekané změně v koncentraci přípravku NOXAP, je nutno aplikační systém
zkontrolovat, zda nedošlo k závadě, a analyzátor je nutno rekalibrovat. Rovněž je nutno
kontrolovat tlak v lahvi s přípravkem NOXAP, aby bylo možno provádět výměnu lahví na
stlačený plyn bez přerušení nebo změny terapie, a ke včasné výměně je nutno mít k dispozici
záložní lahve s plynem. Pro případ výpadku síťové elektřiny je nutno mít k dispozici náhradní
bateriové zdroje napájení.
Podávání přípravku NOXAP musí být k dispozici pro mechanickou i pro manuální ventilaci,
aby bylo možné v léčbě pokračovat při možné přepravě pacienta nebo při resuscitaci. Lékař
musí mít snadný přístup k hlavě pacienta, aby mohl případně použít nutný záložní systém k
podávání oxidu dusnatého.

Limity expozice pro zdravotnický personál

Horní hranice průměrné expozice personálu oxidu dusnatému definovaná pracovními předpisy
činí ve většině zemí 25 ppm za 8 hodin (30 mg/m3) a oxidu dusičitému 2-3 ppm (4-6 mg/m3).
Extrapolací těchto průměrných limitů na jednotkách intenzivní péče, kde může být oxid dusnatý
podáván po dobu 24 hodin, je vhodné udržovat okolní hladinu NO2 v atmosféře pod 1,5 ppm; je
povinné nepřetržité měření koncentrace NO2 v okolním prostředí.


Monitorování vzniku oxidu dusičitého

Oxid dusičitý se rychle tvoří v plynných směsích obsahujících oxid dusnatý a kyslík, přičemž
vzniklé množství závisí na koncentracích NO a O2. NO2 je toxický plyn, který může vyvolat
zánětlivou reakci v dýchací soustavě a z tohoto důvodu je nutno jeho vznik pozorně sledovat.
Bezprostředně před zahájením léčby je nutno provést příslušný postup pro odstranění NO2 ze
systému. Koncentrace NO2 je nutno udržovat na co nejnižší možné úrovni, vždy < 0,5 ppm.
Pokud je tato hladina vyšší, je nutno zkontrolovat správnost fungování systému, rekalibrovat
analyzátor NO2 a pokud je to možné, snížit koncentraci přípravku NOXAP a/nebo FiO2.


Monitorování vzniku methemoglobinu (MetHb)

Po inhalaci je oxid dusnatý rychle zpracován a vytváří hlavně methemoglobin a nitráty, které se
dostávají do krevního oběhu, přičemž nitráty jsou vylučovány ledvinami a methemoglobin je
redukován enzymem methemoglobinreduktázou. Novorozenci mají v porovnání s dospělými
nižší hladiny enzymu MetHb-reduktázy, proto vyžadují obzvláště pozorné sledování sérové
koncentrace methemoglobinu v krvi. Hladinu MetHb je nutno do 4 hodin po zahájení podávání
přípravku NOXAP změřit analyzátorem, který spolehlivě rozlišuje fetální hemoglobin a

methemoglobin. Jestliže je hladina MetHb > 2,5 %, dávku přípravku NOXAP je nutno snížit.
Pokud je >5 %, je třeba podávání přípravku NOXAP přerušit a může se zvážit aplikace
redukčních léčivých přípravků, jako je methylthioninium-chlorid (metylénová modř). Ačkoli je
neobvyklé, aby se původně nízká hladina methemoglobinu významně zvýšila, doporučuje se
opakovat měření hladiny methemoglobinu každých 12-24 hodin.