Nplate Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hemostyptika, jiná systémová hemostatika; ATC kód: B02BX
Mechanismus účinku

Romiplostim je Fc-peptidový fúzní protein (peptilátka), který signalizuje a aktivuje intracelulární
transkripční dráhy prostřednictvím TPO receptoru (označovaného také jako cMpl), čímž zvyšuje
tvorbu krevních destiček. Peptilátková (peptibody) molekula se skládá z Fc oblasti (domény) lidského
imunoglobulinu IgG1, jehož každá jednořetězcová podjednotka se kovalentně váže C-koncem na
peptidový řetězec obsahující 2 domény, které se vážou na TPO receptor (TPO receptor-binding
domain).

Romiplostim nemá žádnou sekvenci aminokyselin shodnou s endogenním TPO. V předklinických a
klinických hodnoceních nereagovaly žádné anti-romiplostimové protilátky zkříženě s endogenním
TPO.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost romiplostimu byla hodnocena za období až 3 let kontinuální léčby.
V klinických hodnoceních vedla léčba romiplostimem ke zvýšení počtu krevních destiček, které
záviselo na dávce. Dosažení maximálního účinku na počet krevních destiček trvá přibližně 10-14 dní a
nezávisí na velikosti dávky. Po jednorázové subkutánní dávce romiplostimu 1 až 10 μg/kg, podané
pacientům s ITP, byl nejvyšší počet krevních destiček v průběhu 2 až 3 týdnů 1,3 až 14,9krát vyšší než
počáteční počet krevních destiček a odpověď na léčbu byla u pacientů rozdílná. Počty krevních
destiček u pacientů s ITP, kteří dostali 6 týdenních dávek romiplostimu 1 nebo 3 μg/kg, byly u většiny
pacientů v rozmezí od 50 do 450 × 109/l. Z 271 pacientů, kteří dostali romiplostim v klinických
hodnoceních léčby ITP, bylo 55 pacientů (20 %) ve věku 65 let a více a 27 pacientů (10 %) ve věku
75 let a více. V placebem-kontrolovaných studiích nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly
v bezpečnosti a účinnosti přípravku mezi mladšími a staršími pacienty.

Výsledky hlavních (pivotních) placebem-kontrolovaných studií

Bezpečnost a účinnost romiplostimu byla hodnocena ve dvou placebem-kontrolovaných a dvojitě
zaslepených studiích u dospělých pacientů s ITP, kteří před vstupem do studie absolvovali nejméně
jednu léčbu a kteří reprezentovali celé spektrum těchto pacientů s ITP.

Studie S1 (20030212) hodnotila pacienty, kteří nepodstoupili splenektomii a nedostatečně reagovali
nebo netolerovali předchozí léčbu. Pacienti měli v době vstupu do studie stanovenu diagnózu ITP po
medián 2,1 roku (rozpětí 0,1 až 31,6). Pacienti před vstupem do studie absolvovali medián 3 (rozmezí
od 1 do 7) terapie ITP. Předcházející léčebné postupy zahrnovaly použití kortikosteroidů (90 % všech
pacientů), imunoglobulinů (76 %), rituximabu (29 %), cytotoxických přípravků (21 %), danazolu
(11 %) a azathioprinu (5 %). Medián počtu krevních destiček při vstupu do studie byl 19 x 109/l.

Studie S2 (20030105) hodnotila pacienty po splenektomii s pokračující trombocytopenií. Pacienti měli
v době vstupu do studie stanovenu diagnózu ITP po medián 8 let (rozmezí 0,6 až 44,8). Kromě
splenektomie absolvovali před vstupem do studie medián 6 (rozmezí od 3 do 10) terapií ITP.
Předcházející léčebné postupy zahrnovaly použití kortikosteroidů (98 % všech pacientů),
imunoglobulinů (97 %), rituximabu (71 %), danazolu (37 %), cytotoxických přípravků (68 %) a
azathioprinu (24 %). Medián počtu krevních destiček při vstupu do studie byl 14 x 109/l.

Uspořádání obou studií bylo podobné. Pacienti (ve věku ≥18 let) byli randomizováni v poměru 2 : pro užívání úvodní dávky romiplostimu 1 μg/kg nebo placeba. Pacienti dostávali jednu subkutánní
injekci týdně po dobu 24 týdnů. Dávky byly upravovány tak, aby udržely počet krevních destiček
v požadovaném rozmezí (50 až 200 x 109/l). V obou studiích byla účinnost přípravku stanovena podle
zvýšení podílu pacientů, u kterých bylo dosaženo trvalé odpovědi krevních destiček. Medián průměrné
týdenní dávky přípravku činil 3 μg/kg u splenektomovaných pacientů a 2 μg/kg u pacientů bez
splenektomie.

Trvalé odpovědi krevních destiček dosáhl v obou studiích signifikantně větší podíl pacientů léčených
romiplostimem (v porovnání s pacienty léčenými placebem). Po prvních 4 týdnech placebem
kontrolovaných studií udržoval romiplostim (během šestiměsíčního období léčby) počet krevních
destiček ≥ 50 x 109/l u 50 % až 70 % pacientů. Ve skupině léčené placebem dosáhlo odpovědi
krevních destiček během 6 měsíců léčby 0 % až 7 % pacientů. Souhrn hlavních cílových ukazatelů
účinnosti je uveden níže.

Souhrn hlavních cílových ukazatelů účinnosti v placebem-kontrolovaných studiích

Studie Pacienti bez splenektomie
Studie Pacienti po splenektomii
Kombinace
studií 1 & 2
romiplostim
(n = 41)
Placebo
(n = 21)
romiplostim
(n = 42)
Placebo
(n = 21)
romiplostim
(n = 83)
Placebo
(n = 42)
Počet (%)
pacientů
s trvalou
odpovědí
krevních
destičeka
25 (61 %) 1 (5 %) 16 (38 %) 0 (0 %) 41 (50 %) 1 (2 %)
(95% CI) (45 %, 76 %) (0 %, 24 %) (24 %, 54 %) (0 %, 16 %) (38 %, 61 %) (0 %, 13 %)
p-hodnota <0,0001 0,0013 <0,Počet (%)
pacientů
s celkovou
odpovědí
krevních
destičekb
36 (88 %) 3 (14 %) 33 (79 %) 0 (0 %) 69 (83 %) 3 (7 %)
(95% CI) (74 %, 96 %) (3 %, 36 %) (63 %, 90 %) (0 %, 16 %) (73 %, 91 %) (2 %, 20 %)
p-hodnota <0,0001 <0,0001 <0,Průměrný
počet týdnů
s odpovědí
krevních
destičekc
15 1 12 0 14 (SD) 3,5 7,5 7,9 0,5 7,8 2, p-hodnota <0,0001 <0,0001 <0,Počet (%)
pacientů
vyžadujících
záchrannou
léčbud
(20 %) 13 (62 %) 11 (26 %) 12 (57 %) 19 (23 %) 25 (60 %)
(95% CI) (9 %, 35 %) (38 %, 82 %) (14 %, 42 %) (34 %, 78 %) (14 %, 33 %) (43 %, 74 %)
p-hodnota 0,001 0,0175 <0,Počet (%)
pacientů
s trvalou
odpovědí
krevních
destiček při
stabilní
dávcee
21 (51 %) 0 (0 %) 13 (31 %) 0 (0 %) 34 (41 %) 0 (0 %)
(95% CI) (35 %, 67 %) (0 %, 16 %) (18 %, 47 %) (0 %, 16 %) (30 %, 52 %) (0 %, 8 %)
p-hodnota 0,0001 0,0046 <0,a Trvalá odpověď krevních destiček byla definována jako týdenní počet krevních destiček ≥ 50 x 109/l dosažený
6krát nebo vícekrát během 18.–25. týdne studie, přičemž v průběhu léčby nebyla ani jednou podána záchranná
léčba.
b Celková odpověď krevních destiček je definována jako dosažení trvalé nebo přechodné odpovědi na léčbu.
Přechodná odpověď krevních destiček byla definována jako týdenní počet krevních destiček ≥ 50 x 109/l 4krát
nebo vícekrát v průběhu 2. – 25. týdne studie bez trvalé odpovědi krevních destiček. Pacient nemusí mít týdenní
odpověď během 8 týdnů po podání jakýchkoliv záchranných léků.
c Počet týdnů odpovědi krevních destiček je definován jako počet týdnů s počtem destiček ≥ 50 x 109/l v průběhu
2. – 25. týdne studie. Pacient nemusí mít týdenní odpověď během 8 týdnů po podání jakýchkoliv záchranných
léků.
d Záchranná léčba je definována jako jakákoliv léčba podávaná pro zvýšení počtu krevních destiček. Pacienti,
kteří potřebují záchranné léky, nebyli považováni za pacienty s trvalou odpovědí. Záchranná léčba povolená v
této studii: IVIG, transfúze krevních destiček, antiD imunoglobulin a kortikosteroidy.
e Stabilní dávka je definována jako dávka udržovaná ± 1 μg/kg v průběhu posledních 8 týdnů léčby.

Výsledky studií u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou a perzistující ITP

Studie S3 (20080435) byla otevřená studie s jedním ramenem u dospělých pacientů, kteří neměli
dostatečnou odpověď (počet krevních destiček ≤ 30 x 109/l) na léčbu první linie. Do studie bylo
zařazeno 75 pacientů, u nichž byl medián věku 39 let (rozmezí 19 až 85), a 59 % bylo žen.

Medián času od diagnózy ITP do zařazení do studie byl 2,2 měsíce (rozmezí 0,1 až 6,6). Šedesát
procent pacientů (n = 45) mělo trvání ITP < 3 měsíce a 40 % (n = 30) mělo trvání ITP ≥ 3 měsíce.
Medián počtu krevních destiček při screeningu byl 20 x 109/l. Předchozí léčby ITP zahrnovaly
kortikosteroidy, imunoglobuliny a anti-D imunoglobuliny. Pacienti, kteří již dostávali léčebné terapie
ITP při konstantním dávkovacím schématu, měli možnost během studií pokračovat v těchto léčebných
postupech. Záchranné terapie byly povoleny (tj. kortikosteroidy, IVIG, transfuze krevních destiček,
anti-D imunoglobulin, dapson, danazol a azathioprin).

Pacienti dostávali jednou týdně s.c. injekce romiplostimu po dobu 12 měsíců s individuální úpravou
dávky pro udržení počtu krevních destiček (50 x 109/l až 200 x 109/l). Během studie byl medián
týdenní dávky romiplostimu 3 μg/kg (25. až 75. percentil: 2–4 μg/kg).

Ze 75 pacientů zařazených do studie 20080435 mělo během 12měsíční léčby 70 (93 %) odpověď
krevních destiček ≥ 50 x 109/l. Průměrný počet měsíců s odpovědí krevních destiček během
12měsíčního období léčby byl 9,2 (95% CI: 8,3; 10,1) měsíců; medián byl 11 (95% CI: 10, 11)
měsíců. Kaplanův-Meierův odhad mediánu doby do první odpovědi krevních destiček byl 2,1 týdne
(95% CI: 1,1; 3,0). Dvacet čtyři (32 %) pacientů udržovalo remisi bez léčby, definovanou jako udržení
počtů krevních destiček při všech vyšetřeních ≥ 50 x 109/l po dobu nejméně 6 měsíců v nepřítomnosti
romiplostimu a jakýchkoli léčiv na ITP (souběžných nebo záchranných); medián doby do nástupu
udržení počtu krevních destiček při všech vyšetřeních ≥ 50 x 109/l po dobu nejméně 6 měsíců činil
27 týdnů (rozmezí 6 až 57).

Do integrované analýzy účinnosti bylo zahrnuto 277 dospělých pacientů s trváním ITP ≤ 12 měsíců,
kteří dostali alespoň jednu dávku romiplostimu v 9 studiích ITP (včetně studie S3). Z 277 pacientů
léčených romiplostimem mělo 140 pacientů nově diagnostikovanou ITP (trvání ITP < 3 měsíce) a
137 pacientů mělo perzistující ITP (trvání ITP ≥ 3 až ≤ 12 měsíců). Procento pacientů, kteří dosáhli
trvalé odpovědi krevních destiček, definované jako nejméně 6 týdenních vyšetření počtů krevních
destiček ≥ 50 x 109/l během 18. až 25. týdne léčby, bylo 50 % (95% CI: 41,4 % až 58,6 %) u pacientů s nově diagnostikovanou ITP a 55 % (95% CI: 46,7 % až 64,0 %) u 137 pacientů
s perzistující ITP. Medián (Q1, Q3) procenta času s odpovědí krevních destiček ≥ 50 x 109/l byl
100,0 % (70,3 %, 100,0 %) u pacientů s nově diagnostikovanou ITP a 93,5 % (72,2 %, 100,0 %) u
pacientů s perzistující ITP, v uvedeném pořadí. Záchranné léky rovněž vyžadovalo 47,4 % pacientů
s nově diagnostikovanou ITP a 44,9 % pacientů s perzistující ITP.

Výsledky studií srovnávajících standardní péči (SP) u pacientů bez splenektomie

Studie S4 (20060131) byla otevřená randomizovaná 52týdenní studie u dospělých pacientů, kteří
dostávali romiplostim nebo standardní léčbu (SP). Pacienti měli v době vstupu do studie stanovenu
diagnózu ITP po medián přibližně 2 let (rozmezí 0,01 až 44,2). Tato studie hodnotila pacienty bez
splenektomie s ITP a počtem krevních destiček <50 x 109/l. Romiplostim byl podáván 157 subjektům
subkutánní (s.c.) injekcí jednou týdně s počáteční dávkou 3 μg/kg a upravenou v průběhu studie na
rozmezí 1-10 μg/kg, aby byl udržen počet krevních destiček mezi 50 až 200 x 109/l, 77 subjektů
dostávalo SP podle standardní praxe zdravotnického zařízení nebo léčebných doporučení.

Celková míra výskytu splenektomie byla 8,9 % (14 ze 157 subjektů) ve skupině s romiplostimem ve
srovnání s 36,4 % (28 ze 77 subjektů) ve skupině se SP, s pravděpodobností (romiplostim vs SP)
0,17 (95% CI : 0,08; 0,35).

Celkový výskyt selhání léčby byl 11,5 % (18 ze 157 subjektů) ve skupině s romiplostimem
v porovnání s 29,9 % (23 z 77 subjektů) ve skupině s SP, s pravděpodobností (romiplostim vs SP)
0,31 (95% CI : 0,15; 0,61).

Ze 157 subjektů randomizovaných do skupiny s romiplostimem tři pacienti nedostávali romiplostim.
U 154 pacientů, kteří dostávali romiplostim, byl celkový medián expozice romiplostimu 52,0 týdnů a
pohyboval se od 2 do 53 týdnů. Nejčastěji používaná týdenní dávka byla mezi 3-5 μg/kg (25. až
75. percentil v uvedeném pořadí; medián 3 μg/kg).

Ze 77 subjektů randomizovaných do skupiny se SP, dva pacienti nedostávali žádnou SP. U
75 pacientů, kteří dostali alespoň jednu dávku SP, byl celkový medián expozice SP 51 týdnů a
pohyboval se v rozmezí od 0,4 do 52 týdnů.

Omezení povolených souběžných způsobů léčby ITP

V obou placebem-kontrolovaných a dvojitě zaslepených studiích u dospělých bylo pacientům, kteří již
užívali léky na ITP v konstantním dávkování, umožněno užívat tyto léky i v průběhu studie
(kortikosteroidy, danazol a/nebo azathioprin). Dvacet jedna pacientů bez splenektomie a 18 pacientů
po splenektomii užívalo již v době vstupu do studie léky na ITP (zejména kortikosteroidy). Všichni
(100 %) splenektomovaní pacienti, kteří dostávali romiplostim, byli schopni na konci léčebného
období studie snížit dávku o více než 25 % nebo vysadit souběžnou léčbu (v porovnání se 17 %
pacientů léčených placebem). Sedmdesát tři procent pacientů bez splenektomie, léčených
romiplostimem, bylo schopno na konci studie snížit dávku o více než 25 % nebo vysadit souběžnou
léčbu ITP – v porovnání s 50 % pacientů léčených placebem (viz bod 4.5).

Krvácivé příhody

V průběhu celého klinického programu léčby ITP u dospělých byl pozorován inverzní poměr mezi
krvácivými příhodami a počtem krevních destiček. Všechny klinicky signifikantní (≥3. stupeň)
krvácivé příhody se vyskytly u pacientů s počtem krevních destiček <30 x 109/l. Všechny krvácivé
příhody 2. nebo vyššího stupně se vyskytly při počtu krevních destiček <50 x 109/l. Mezi pacienty
léčenými romiplostimem a pacienty léčenými placebem nebyl nalezen statisticky významný rozdíl
v celkovém výskytu krvácivých příhod.

Ve dvou placebem-kontrolovaných studiích u dospělých byla u 9 pacientů hlášena krvácivá příhoda,
která byla považována za závažnou (5 [6,0 %] romiplostim, 4 [9,8 %] placebo; Odds Ratio
[romiplostim/placebo] = 0.59; 95% CI = (0.15, 2.31)). Krvácivé příhody 2. nebo vyššího stupně byly
hlášeny u 15 % pacientů léčených romiplostimem a u 34 % pacientů léčených placebem (Odds Ratio;
[romiplostim/placebo] = 0.35; 95% CI = (0.14, 0.85)).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění od povinnosti předložit data u dětí
mladších 1 roku.

Bezpečnost a účinnost romiplostimu byla hodnocena ve dvou placebem kontrolovaných, dvojitě
zaslepených studiích. Studie S5 (20080279) byla studie fáze 3 hodnotící léčbu romiplostimem o trvání
24 týdnů a studie S6 (20060195) byla studie fáze 1/2 hodnotící léčbu romiplostimem o trvání 12 týdnů
(až 16 týdnů u vhodných respondérů, kteří vstoupili do čtyřtýdenního období farmakokinetického
hodnocení).

Do obou studií byly zařazené pediatrické subjekty (ve věku ≥1 rok až <18 let) s trombocytopenií
(definovanou jako průměr 2 vyšetření počtu trombocytů s výsledkem ≤30 x 109/l, přičemž v žádné
z obou studií nebyl počet trombocytů vyšší než 35 x 109/l) u ITP bez ohledu na to, zda byla u subjektů
provedena splenektomie.

Ve studii S5 bylo 62 subjektů randomizováno v poměru 2:1 k léčbě romiplostimem (n = 42) nebo
placebem (n = 20) a stratifikováno do 1 ze 3 kohort podle věku. Zahajovací dávka romiplostimu byla
μg/kg a dávky byly upravovány tak, aby se udržel počet trombocytů (50 až 200 x 109/l). Nejčastěji
používaná týdenní dávka byla 3-10 μg/kg a maximální povolená dávka ve studii byla 10 μg/kg.
Pacienti dostávali jednu subkutánní injekci týdně po dobu 24 týdnů. Z 62 subjektů, mělo 48 ITP déle
než 12 měsíců (32 subjektů dostávalo romiplostim a 16 subjektů dostávalo placebo).

Primárním cílovým parametrem byl výskyt trvalé odpovědi definované jako dosažení počtu
trombocytů minimálně ≥50 x 109/l při šesti týdenních vyšetřeních v 18. - 25. týdnu léčby. Významně
vyšší podíl subjektů v rameni s romiplostimem dosáhlo primárního cílového parametru v porovnání
s placebovým ramenem (p = 0,0018). Trvalá odpověď trombocytů byla pozorována u 22 subjektů
(52 %) v rameni s romiplostimem a u 2 subjektů (10 %) v placebovém rameni: ≥1 až < 6 let věku u
38 % oproti 25 %; ≥ 6 do < 12 let věku u 56 % oproti 11 %; ≥ 12 do <18 let věku u 56 % oproti 0.

V podskupině subjektů s ITP o trvání déle než 12 měsíců byl výskyt trvalé odpovědi rovněž významně
vyšší v rameni s romiplostimem oproti placebovému rameni (p = 0,0022). Trvalá odpověď trombocytů
byla pozorována u 17 subjektů (53,1 %) v rameni s romiplostimem a u 1 subjektu (6,3 %)
v placebovém rameni: ≥1 až <6 let věku u 28,6 % oproti 25 %; ≥ 6 do <12 let věku u 63,6 % oproti
%; ≥ 12 do <18 let věku u 57,1 % oproti 0 %.

Složená krvácivá epizoda byla definovaná jako klinicky významné krvácivé příhody nebo použití
záchranné medikace k zabránění vzniku klinicky významné krvácivé příhody v 2. až 25. týdnu
léčebného období. Klinicky významná krvácivá příhoda byla definována jako krvácivá příhoda
stupně ≥ 2 podle Obecných terminologických kritérií nežádoucích účinků (Common Terminology
Criteria for Adverse Events, CTCAE) verze 3.0. Průměrný (SD) počet složených krvácivých epizod
byl v rameni s romiplostimem 1,9 (4,2) a 4,0 (6,9) v placebovém rameni s mediánem (Q1, Q3) počtu
krvácivých příhod 0,0 (0; 2) v rameni s romiplostimem a 0,5 (0; 4,5) v placebovém rameni.
V podskupině subjektů s ITP o trvání déle než 12 měsíců byl průměrný (SD) počet složených
krvácivých epizod v rameni s romiplostimem 2,1 (4,7) a 4,2 (7,5) v rameni s placebem s mediánem
(Q1, Q3) počtu krvácivých příhod 0,0 (0; 2) v rameni s romiplostimem a 0,0 (0; 4) v placebovém
rameni. Jelikož statistické testování výskytu použití záchranné medikace nebylo signifikantní, nebyl
proveden žádný statistický test pro cílový parametr počtu složených krvácivých epizod.

Ve studii S6 bylo randomizováno 22 subjektů v poměru 3:1 k léčbě romiplostimem (n = 17) nebo
placebem (n = 5). Dávky byly zvyšovány po 2 μg/kg každé 2 týdny a cílový počet trombocytů byl
≥50 x 109/l. Léčba romiplostimem vedla k statisticky významně vyššímu výskytu odpovědi
trombocytů v porovnání s placebem (p = 0,0008). Z 22 subjektů, ITP trvala déle než 12 měsíců u
17 subjektů (14 subjektů dostávalo romiplostim a 3 subjekty užívaly placebo). Léčba romiplostimem
vedla k statisticky významně vyššímu výskytu odpovědi trombocytů v porovnání s placebem
(p = 0,0147).

Pediatrické subjekty, které dokončily předchozí studii s romiplostimem (včetně studie S5) mohly být
zařazeny do studie S7 (20090340), což byla otevřená prodloužená studie hodnotící bezpečnost a
účinnost dlouhodobého dávkování romiplostimu u trombocytopenických pediatrických subjektů s ITP.

Do této studie bylo celkem zařazeno 66 subjektů včetně 54 subjektů (82 %), které dokončily studii S5.
Z nich 65 subjektů (98,5 %) dostalo nejméně 1 dávku romiplostimu. Medián (Q1, Q3) trvání léčby byl
135,0 týdnů (95,0 týdnů, 184,0 týdnů). Medián (Q1, Q3) průměrné týdenní dávky byl 4,82 μg/kg
(1,88 μg/kg, 8,79 μg/kg). Medián (Q1, Q3) nejčastější dávky podávané subjektům v léčebném období
byl 5,0 μg/kg (1,0 μg/kg, 10,0 μg/kg). Z 66 subjektů zařazených do studie, trvala ITP déle než
12 měsíců u 63 subjektů. Všech 63 subjektů dostalo nejméně 1 dávku romiplostimu. Medián (Q1, Q3)
trvání léčby byl 138,0 týdnů (91,1 týdnů, 186,0 týdnů). Medián (Q1, Q3) průměrné týdenní dávky byl
4,82 μg/kg (1,88 μg/kg, 8,79 μg/kg). Medián (Q1, Q3) nejčastější dávky podávané subjektům
v léčebném období byl 5,0 μg/kg (1,0 μg/kg, 10,0 μg/kg).

Ve studii byl celkový výskyt odpovědi trombocytů u subjektů (1 nebo více nálezů počtu trombocytů
≥50 x 109/l při nepoužívání záchranné medikace) 93,8 % (n = 61) a tato odpověď byla obdobná ve
všech věkových skupinách. U všech subjektů byl medián (Q1, Q3) počtu měsíců s odpovědí
trombocytů 30,0 měsíců (13,0 měsíců, 43,0 měsíců) a medián (Q1, Q3) doby ve studii byl 34,0 měsíců
(24,0 měsíců, 46,0 měsíců). U všech subjektů byl medián (Q1, Q3) procenta měsíců s odpovědí
trombocytů 93,33 % (67,57 %, 100,00 %) a u všech věkových skupin byl obdobný.

V podskupině subjektů s ITP o trvání více než 12 měsíců byl celkový výskyt odpovědi trombocytů
93,7 % (n = 59) a u všech věkových skupin byl obdobný. U všech subjektů byl medián (Q1, Q3) počtu
měsíců s odpovědí trombocytů 30,0 měsíců (13,0 měsíců, 43,0 měsíců) a medián (Q1, Q3) doby ve
studii byl 35,0 měsíců (23,0 měsíců, 47,0 měsíců). U všech subjektů byl medián (Q1, Q3) procenta
měsíců s odpovědí trombocytů 93,33 % (67,57 %, 100,00 %) a u všech věkových skupin byl obdobný.

Souběžnou léčbu ITP během studie užívalo celkem 31 subjektů (47,7 %) včetně 23 subjektů (35,4 %),
které užívaly záchrannou léčbu a 5 subjektů (7,7 %), které užívaly souběžnou léčbu ITP při vstupu do
studie. Prevalence subjektů se souběžnou léčbou ITP prokázala trend směrem ke snížení v průběhu
studie: z 30,8 % (1. až 12. týden) na <20,0 % (13. až 240. týden) a poté 0 % od 240. týdne do konce
studie.

V podskupině subjektů s trváním ITP více než 12 měsíců užívalo 29 subjektů (46,0 %) souběžnou
léčbu ITP včetně 21 subjektů (33,3 %), které užívaly záchrannou léčbu a 5 subjektů (7,9 %), které
užívaly souběžnou léčbu ITP při vstupu do studie. Prevalence subjektů se souběžnou léčbou ITP
prokázala trend směrem ke snížení v průběhu studie: z 31,7 % (1. až 12. týden) na <20,0 % (13. až
240. týden) a poté 0 % od 240. týdne do konce studie.

Prevalence subjektů užívání záchranné léčby prokázala trend směrem ke snížení v průběhu studie:
z 24,6 % (1. až 12. týden) na <13,0 % (13. až 216. týden) a poté 0 % od 216. týdne do konce studie.
Obdobné snížení prevalence subjektů užívání záchranné léčby v průběhu studie bylo pozorováno
v podskupině subjektů s trváním léčby ITP více než 12 měsíců: z 25,4 % (1. až 12. týden) na ≤13,1 %
(13. až 216. týden) a poté 0 % od 216. týdne do konce studie.

Studie S8 (20101221) byla dlouhodobá, otevřená, multicentrická studie fáze 3 s jedním ramenem
prováděná u 203 pediatrických pacientů s diagnostikovanou ITP po dobu nejméně 6 měsíců, kteří
podstoupili alespoň 1 předchozí léčbu ITP (kromě romiplostimu) nebo nebyli způsobilí pro jiné terapie
ITP. Romiplostim byl podáván každý týden subkutánní injekcí počínaje dávkou 1 μg/kg s týdenními
přírůstky až na maximální dávku 10 μg/kg, aby bylo dosaženo cílového počtu krevních destiček mezi
50 x 109/l a 200 x 109/l. Medián věku pacientů byl 10 let (rozmezí 1 až 17 let) a medián doby léčby byl
155,9 (rozmezí 8,0 až 163,0) týdnů.

Průměr (SD) a medián procenta času s odpovědí krevních destiček (počet krevních destiček
≥ 50 x 109/l) během prvních 6 měsíců od zahájení léčby romiplostimem bez použití záchranné léčby za
poslední 4 týdny byl 50,57 % (37,01) a 50,0 %, v uvedeném pořadí. Šedesát (29,6 %) subjektů celkově
dostalo záchranné léky. Povoleny byly záchranné léky (tj. kortikosteroidy, transfuze krevních destiček,
IVIG, azathioprin, anti-D imunoglobulin a danazol).

Studie S8 také hodnotila kostní dřeň z hlediska tvorby retikulinu a kolagenu, jakož i abnormalit u
pediatrických pacientů s ITP léčených romiplostimem. Pro hodnocení retikulinu a kolagenu byla
použita modifikovaná stupnice klasifikace Bauermeister, zatímco k prokázání abnormalit kostní dřeně
byla použita cytogenetika a fluorescenční in situ hybridizace (FISH). Na základě přiřazení kohorty
v době zařazení do studie byli pacienti hodnoceni na retikulin a kolagen v kostní dřeni v 1. roce
(kohorta 1) nebo 2. roce (kohorta 2) ve srovnání s výchozím stavem kostní dřeně na začátku studie.
Z celkového počtu 79 pacientů zařazených do 2 kohort mělo 27 ze 30 (90 %) pacientů v kohortě 1 a ze 49 (73,5 %) pacientů v kohortě 2 hodnotitelné biopsie kostní dřeně ve studii. Zvýšená tvorba
retikulinových vláken byla hlášena u 18,5 % (5 z 27) pacientů v kohortě 1 a 47,2 % (17 z 36) pacientů
v kohortě 2. U žádného pacienta v ani jedné kohortě se nevyvinula kolagenová fibróza nebo
abnormalita kostní dřeně, která nebyla v souladu se základní diagnózou ITP.