Ontozry Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX25.

Mechanismus účinku

Cenobamát je malá molekula s dvojím mechanismem účinku. Jedná se o pozitivní alosterický modulátor
subtypů iontového kanálu kyseliny γ-aminomáselné benzodiazepinu. Bylo také prokázáno, že cenobamát snižuje opakované výboje neuronů vyšší inaktivací
sodíkových kanálů a inhibicí perzistentní složky sodíkového proudu. Přesný mechanismus účinku,
kterým cenobamát uplatňuje terapeutický účinek u pacientů s fokálními záchvaty, není znám.

Farmakodynamické účinky

Srdeční elektrofyziologie
V placebem kontrolované studii intervalu QT u zdravých dobrovolníků bylo při podávání cenobamátu
pozorováno zkrácení intervalu QTcF závisející na dávce. Průměrná hodnota ΔΔQTcF
je -10,8 [CI: -13,4, -8,2] ms pro dávku 200 mg jednou denně a -18,4 [CI: -21,5, -15,2] ms pro
dávku 500 mg jednou denně intervalu QTc pod 340 ms
Klinická účinnost a bezpečnost

Účinek cenobamátu jako přídatné léčby u fokálních záchvatů byl zkoumán v multicentrické,
randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u dospělých pacientů s fokální
epilepsií, kteří nedosáhli adekvátní kontroly onemocnění navzdory předchozí léčbě antiepileptiky.
Pacienti byli léčeni jedním až třemi souběžně podávanými antiepileptiky ve stabilním režimu
v průběhu dvojitě zaslepené hodnocené léčby. Denní dávka cenobamátu se pohybovala v rozmezí
od 100 do 400 mg/den.
Studie měla 8týdenní prospektivní výchozí období, během něhož se měly u pacientů objevit
alespoň 3 nebo 4 parciální záchvaty za 28 dní bez bezzáchvatového období delšího než 3 až 4 týdny,
následované 18týdenním obdobím léčby zahrnujícím 12 týdnů podávání fixní dávky. Nejčastěji
užívanými antiepileptiky v době zařazení do studie byly levetiracetam, lamotrigin, karbamazepin
a lakosamid. Všichni pacienti, kteří byli zařazeni do studie, měli nadále záchvaty, i když většina z nich
byla v minulosti léčena dvěma nebo více antiepileptiky. Více než 80 % pacientů užívalo v době
zařazení do studie dva a více souběžně užívaných antiepileptik. Výsledky účinnosti jsou shrnuty
v tabulce 3.

Studie kromě standardní péče srovnávala dávky cenobamátu 100 mg/den, 200 mg/den a 400 mg/den
s placebem. Subjekty pokračovaly ve stabilní léčbě jedním až třemi základními antiepileptiky.
Pacienti zahajovali léčbu denní dávkou 50 mg a následně docházelo ke zvyšování o 50 mg/den každý
týden až do dosažení dávky 200 mg/den, a poté se dávky zvyšovaly o 100 mg/den každý týden
u subjektů randomizovaných do skupiny s dávkou 400 mg/den.

Tabulka 3 ukazuje podíl pacientů, kteří vykazovali 50% a vyšší pokles frekvence záchvatů oproti
výchozímu stavu.

Tabulka 3: Podíl pacientů vykazujících 50% a vyšší odpověď ve studii CStudie Standardní péče a placebo Standardní péče a cenobamát 100 mg/den 200 mg/den 400 mg/den
Studie C n = 102 n = 102 n = 98 n = 50% míra
odpovědi26 Rozdíl mezi
cenobamátem
a SODFHEHP
 %
S = 0,03630,6% 
38,7% 
V průběhu 12 týdnů dvojitě zaslepené léčby s fixní dávkou.

Obrázek 1 ukazuje procento pacientů podle kategorií odpovědi záchvatů během udržovací fáze se
zvyšující se přísností kritérií pro odpověď.

Obrázek 1: Kumulativní distribuce procentuálního snížení počtu záchvatů oproti výchozímu
stavu podle léčebné skupiny ve 12týdenním období s fixní dávkou ve studii


Ve studii došlo u 4 ze 102 98 skupině s cenobamátem v dávce 400 mg/den a 1 ze 102 dosažení stavu bez záchvatů Podobné odpovědi byly pozorovány u všech subpopulací s četností záchvatů vyšší nebo nižší než
medián a s dobou trvání onemocnění delší nebo kratší než medián.

Dlouhodobá otevřená studie
Většina subjektů se rozhodla vstoupit do otevřeného prodloužení ze studie 1 procent subjektů zůstalo ve studii po dobu nejméně 12 měsíců a 58 % po dobu nejméně 60 měsíců. Byly
shromážděny další údaje o četnosti záchvatů, které byly v souladu s výsledky dvojitě zaslepené části
studie.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Ontozry u jedné nebo více podskupin pediatrické populace k léčbě epilepsie o použití u dětí viz bod 4.2