Paclitaxel ebewe Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika (taxany).
ATC kód: L01CD
Paklitaxel je antimikrotubulové agens, které podporuje tvorbu mikrotubulů z tubulinových dimerů a stabilizuje
mikrotubuly tím, že brání depolymerizaci. Díky této stabilizaci se potlačuje normální dynamická reorganizace
mikrotubulové sítě, což je nezbytné pro vitální buněčné funkce v interfázi a v mitóze. Kromě toho paklitaxel
indukuje vznik abnormálního uspořádání a shluků mikrotubulů během celého buněčného cyklu a
mnohonásobné hvězdicovité seskupení mikrotubulů během mitózy.

Karcinom ovaria:
Bezpečnost a účinnost paklitaxelu byly hodnoceny ve dvou velkých randomizovaných kontrolovaných
studiích (srovnání s léčbou cyklofosfamidem 750 mg/m2 + cisplatinou 75 mg/m2) při primární léčbě karcinomu
vaječníků. V meziskupinové studii (BMS CA 139-209) bylo více než 650 pacientkám s primárním
karcinomem vaječníků ve stadiu IIb-c, III nebo IV podáno maximálně 9 léčebných cyklů paklitaxelu (mg/m2 během 3-hodinového intervalu) s následným podáním cisplatiny (75 mg/m2), nebo dostaly kontrolní
léčivo. V jiné velké studii (GOG 111/BMS CA139-022) bylo použito maximálně 6 léčebných cyklů
paklitaxelu (135 mg/ m2 během 24-hodinové infuze) v kombinaci s cisplatinou (75 mg/ m2), nebo kontrolní
léčba; studie se zúčastnilo více než 400 pacientek s primárním karcinomem vaječníků ve stadiu III nebo IV a
reziduálním nádorem > 1 cm po provedení laparotomie, nebo se vzdálenými metastázami. Výsledky dvojího
různého dávkování nebyly sice srovnávány přímo, ale v obou studiích měly pacientky léčené paklitaxelem a
cisplatinou významně vyšší stupeň odezvy, pozdější začátek dalšího vývoje nemoci a delší dobu přežití než
pacientky se standardní léčbou. U pacientek s karcinomem vaječníků, jimž byla podána 3-hodinová infuze
paklitaxelu/cisplatiny, se neurotoxicita a artralgie/myalgie vyskytla častěji, ale myelosuprese méně často než
u pacientek léčených cyklofosfamidem/cisplatinou. Úroveň závažné toxicity byla u obou skupin srovnatelná.

Karcinom prsu:
V adjuvantní léčbě karcinomu prsu postihujícího i lymfatické uzliny bylo léčeno 3121 pacientek s adjuvantní
terapií léčeno paklitaxelem, anebo chemoterapeutiky zpočátku léčeny nebyly; dále pak následovaly čtyři
léčebné cykly s doxorubicinem a cyklofosfamidem (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Průměrná doba
dalšího sledování byla 69 měsíců. Celkově měly pacientky léčené paklitaxelem v porovnání s pacientkami
léčenými pouze AC signifikantně o 18 % sníženo riziko relapsu onemocnění (p=0,0014) a signifikantně o % bylo také sníženo riziko úmrtí (p=0,0044). Retrospektivní analýzy ukazují přínos léčby ve všech
podskupinách pacientek. U pacientek s nádory s negativním nálezem hormonálních receptorů nebo s nádory
neznámé etiologie bylo riziko relapsu onemocnění sníženo o 28 % (95% IS: 0,59-0,86) (95% IS = interval
spolehlivosti). V podskupině pacientek s nádory s pozitivním nálezem hormonálních receptorů bylo riziko
relapsu onemocnění sníženo o 9 % (95% IS: 0,78-1,07). Studie se však nezabývala sledováním prodloužené
AC terapie po 4 cyklech léčby. Proto, vzhledem k plánu této studie, nelze vyloučit, že pozorovaný účinek
může být částečně způsoben rozdílnou délkou chemoterapie mezi dvěma rameny studie (AC 4 cykly; AC +
paklitaxel 8 cyklů). Adjuvantní terapie paklitaxelem proto má být považována za alternativu k prodloužené
terapii AC.
V druhé velké klinické studii s obdobným plánem, sledující adjuvantní léčbu karcinomu prsu zasahujícího i
lymfatické uzliny bylo randomizováno 3060 pacientek, které buď byly, nebo nebyly léčeny ve 4 cyklech vyšší
dávkou 225 mg/m2 paklitaxelu a následně pak 4 cykly AC (NSABP B-28, BMS CA 139-270). Po sledování
průměrně po dobu 64 měsíců se u pacientek léčených paklitaxelem signifikantně projevilo snížení rizika
relapsu onemocnění o 17 % v porovnání se skupinou léčenou pouze AC (p=0,0006); léčba paklitaxelem byla
také spojena se snížením rizika úmrtí o 7 % (95% IS: 0,78-1,12). Všechny analýzy podskupin ukázaly přínos
ve skupině léčené paklitaxelem. V této studii vykázaly pacientky s hormonálně pozitivními nádory snížení
opětovného výskytu onemocnění o 23 % (95% IS: 0,6-0,92); ve skupině pacientek s hormonálně negativními
nádory bylo snížení relapsu onemocnění o 10 % (95% IS: 0,7-1,11).

Při primární léčbě metastatického karcinomu prsu byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu zhodnocena ve dvou
pilotních randomizovaných kontrolovaných otevřených studiích ve fázi III.
První studie (BMS CA 139-278) srovnává kombinovanou léčbu bolusem doxorubicinu (50 mg/m2)
s následným podáním paklitaxelu (tříhodinová infuze 220 mg/m2) (AT) po 24 hodinách se standardní léčbou
FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2), přičemž v obou případech byla
léčba aplikována v osmi 3týdenních cyklech. Do této studie bylo zahrnuto 267 pacientek s metastazujícím
karcinomem prsu, které buď nebyly předléčeny chemoterapií nebo dostávaly jen chemoterapii bez
antracyklinů v adjuvantní léčbě. Výsledky ukázaly signifikantní rozdíl v čase do progrese u pacientek léčených
AT v porovnání s pacientkami léčenými FAC (8,2 proti 6,2 měsíců; p=0,029). Střední doba přežití byla také
lepší u skupiny léčené kombinací paklitaxel/doxorubicin proti FAC (23,0 proti 18,3 měsíců; p=0,004). 44 %
pacientek ze skupiny AC a 48 % pacientek ze skupiny FAC bylo následně léčeno chemoterapií, která
zahrnovala taxany v 7 %, resp. 50 % případů. Celková míra příznivé odpovědi na léčbu byla také lepší v AT
skupině v porovnání s FAC (68 % proti 55 %). Plná odezva na léčbu byla pozorována u 19 % pacientek ze
skupiny léčené kombinací paklitaxel/doxorubicin v porovnání s 8 % u pacientů ze skupiny FAC. Všechny
výsledky účinnosti léčby byly následně potvrzeny zaslepenou nezávislou kontrolou.

V druhé významné studii byla účinnost a bezpečnost kombinace paklitaxelu a Herceptinu (trastuzumab)
hodnocena plánovanou podskupinovou analýzou (pacientky s metastazujícím karcinomem prsu, které v
předchozí léčbě užívaly jako adjuvans antracykliny) v rámci studie HO648g. Účinnost Herceptinu v kombinaci
s paklitaxelem u pacientek, které nedostaly předchozí adjuvantní léčbu antracykliny, nebyla prokázána.
Kombinace trastuzumabu (úvodní dávka 4 mg/kg, poté týdně 2 mg/kg) a paklitaxelu (175 mg/m2) v 3hodinové
infuzi podané každé tři týdny se srovnávala s paklitaxelem podávaným v monoterapii (175 mg/m2) 3hodinovou
infuzí každé tři týdny 188 pacientkám s metastazujícím karcinomem prsu, které vylučovaly nadměrné
množství HER2 (2+ nebo 3+, měřeno imunohistochemicky) a které byly předtím léčeny antracykliny.
Paklitaxel se podával každé tři týdny v nejméně šesti léčebných cyklech, trastuzumab se aplikoval jednou
týdně až do progrese nemoci. Studie prokázala významné výhody kombinace paklitaxelu/trastuzumabu, pokud
jde o interval do progrese (6,9 oproti 3,0 měsícům), stupeň odezvy (41 % oproti 17 %) a trvání odezvy (10,oproti 4,5 měsícům) ve srovnání se samotným paklitaxelem. Nejvýznamnější toxický účinek při kombinaci
paklitaxelu/trastuzumabu byla srdeční dysfunkce (viz bod 4.8).

Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic:
Při léčbě pokročilého NSCLC byla kombinace 175 mg/m2 paklitaxelu a 80 mg/m2 cisplatiny zkoumána ve
dvou studiích fáze III (367 pacientů léčených paklitaxelem). Obě studie byly randomizované. V jedné ze studií
dostávala kontrolní skupina cisplatinu (100 mg/m2) a v druhé 100 mg/m2 teniposidu s následným podáním mg/m2 cisplatiny (367 pacientů v kontrolní skupině). Obě studie měly podobné výsledky. Mezi léčbou
paklitaxelem a kontrolní léčbou nebyly žádné významné rozdíly v mortalitě, primárních výsledcích (střední
doba přežití ve skupinách na paklitaxelu byla 8,1 a 9,5 měsíce, zatímco v kontrolních skupinách byla 8,6 a 9,měsíce). Mezi oběma léčbami nebyly zjištěny ani významné rozdíly doby do progrese nemoci. Významné
výhody byly zjištěny v klinické odezvě. Studie kvality života svědčí pro to, že výhodou léčebných kúr s
paklitaxelem je menší ztráta chuti k jídlu, ale zároveň ukazují, že nevýhodou je vyšší výskyt periferní
neuropatie (p<0,008).

Kaposiho sarkom sdružený s AIDS:
Při léčbě KS spojeného s AIDS byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu vyšetřována v nekomparativní studii
pacientů s pokročilým KS léčených předtím systémovou chemoterapií. Primárním výstupem studie byla
nejlepší odezva nádoru. Z celkového počtu 107 pacientů se jich 63 považovalo za rezistentní proti
liposomálním antracyklinům. Tato podskupina se v účinnosti považovala za základní skupinu pacientů.
Celková míra úspěchu (úplná/částečná odezva) u pacientů rezistentních proti liposomálním antracyklinům
byla po 15 cyklech 57 % (95% IS 44-70 %). U více než 50 % pacientů byla tato odezva zřejmá po prvních cyklech. Stupeň odezvy u pacientů rezistentních proti liposomálním antracyklinům byl srovnatelný s pacienty,
kteří nikdy neužívali inhibitor proteázy (55,6 %) a pacienty, kteří dostali jeden nejméně 2 měsíce před léčbou
paklitaxelem (60,9 %). Střední doba do progrese byla u základní skupiny pacientů rovná 468 dnům (95% IS
257 nehodnotitelných). Střední dobu přežití nebylo možné vypočítat, ale u základní skupiny pacientů byla v % méně než 617 dnů.