Pirfenidone viatris Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX
Mechanismus účinku pirfenidonu dosud nebyl plně stanoven. Stávající údaje však nasvědčují tomu, že
pirfenidon uplatňuje jak antifibrotické, tak protizánětlivé vlastnosti v mnoha systémech in vitro a na
zvířecích modelech plicní fibrózy
Onemocnění IPF je chronická fibrózní a zánětlivá plicní choroba, která je ovlivněna syntézou
a uvolňováním prozánětlivých cytokinů včetně tumor nekrotizujícího faktoru alfa a interleukinu-1 beta buněk v reakci na různé stimuly.

Pirfenidon tlumí proliferaci fibroblastů, tvorbu proteinů spojených s fibrózou a cytokinů a zvýšenou
biosyntézu a akumulaci extracelulární matrix v reakci na cytokinové růstové faktory, jako je např.
transformující růstový faktor beta
Klinická účinnost

Klinická účinnost pirfenidonu byla studována ve čtyřech multicentrických, randomizovaných, dvojitě
zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 u pacientů s onemocněním IPF. Tři ze studií

Studie PIPF-004 a PIPF-006 porovnávaly léčbu pirfenidonem v dávce 2 403 mg/den s placebem. Tyto
studie měly, až na malé výjimky zahrnující skupinu se středním dávkováním PIPF-004, téměř shodné provedení. V obou studiích se přípravek podával třikrát denně po dobu
nejméně 72 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla v obou studiích změna procentuální
předpokládané usilovné vitální kapacity plic hodnotě.

Ve studii PIPF-004 se u pacientů užívajících pirfenidon pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ve srovnání s pacienty, kteří užívali
placebo procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ve 24. týdnu 48. týdnu pozorován pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ≥ 10 % udávající riziko mortality u onemocnění IPF
Tabulka 2 Vyhodnocení změny procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot
v 72. týdnu ve studii PIPF-004, podle kategorií

Pirfenidon 
Placebo
Pokles o ≥ 10 % nebo smrt nebo
transplantace plic
35 Pokles menší než 10 % 97 Bez poklesu
Ačkoliv podle předem specifikované analýzy ANCOVA nebyl mezi pacienty užívajícími pirfenidon
v porovnání s pacienty na placebu v 72. týdnu žádný rozdíl ve změně dosažené vzdálenosti
v šestiminutovém testu chůze pacientů užívajících pirfenidon pokles v dosažené vzdálenosti ≥ 50 m v porovnání se 47 % pacientů
užívajících placebo v PIPF-004.

Ve studii PIPF-006 léčba pirfenidonem pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot však významně zmenšila pokles procentuální předpokládané FVC oproti výchozí hodnotě ve 24. týdnu
FVC ≥ 10 % u 23 % pacientů užívajících pirfenidon a u 27 % pacientů užívajících placebo
Tabulka 3 Vyhodnocení změny procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot
v 72. týdnu ve studii PIPF-006, podle kategorií

Pirfenidon
403 mg/den
Placebo
Pokles o ≥ 10 % nebo smrt nebo
transplantace plic
39 Pokles menší než 10 % 88 Bez poklesu
Pokles dosažené vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze v 72. týdnu oproti výchozí hodnotě se ve
studii PIPF-006 v porovnání s placebem významně zmenšil toho v analýze ad hoc vykazovalo 33 % pacientů užívajících pirfenidon pokles v dosažené vzdálenosti
≥ 50 m v porovnání se 47 % pacientů užívajících placebo ve studii PIPF-006.

V souhrnné analýze přežití ve studiích PIPF-004 a PIPF-006 činila u skupiny užívající pirfenidon
v dávce 2 403 mg/den úmrtnost 7,8 %, v porovnání s 9,8% úmrtností u skupiny užívající placebo

Ve studii PIPF-016 bylo provedeno porovnání léčby pirfenidonem v dávce 2 403 mg/den oproti
placebu. Léčba byla podávána třikrát denně po dobu 52 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla
změna FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne 52. Celkem
u 555 pacientů byl medián výchozí FVC v procentech předpokládané hodnoty 68 % v procentech předpokládané hodnoty pod 50 % a 21 % pacientů mělo DLCO v procentech
předpokládané hodnoty pod 35 %.

Ve studii PIPF-016 byl pokles FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do
týdne 52 významně redukován u pacientů, kteří dostávali pirfenidon na placebu omezila pokles FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu o ≥ 10 % nebo úmrtí u 17 % pacientů
léčených pirfenidonem v porovnání s 32 % pacientů na placebu
Tabulka 4 Posouzení změny FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu
do týdne 52 ve studii PIPF-016 podle kategorií

Pirfenidon
403 mg/den
Placebo
Pokles o ≥ 10 % nebo smrt 46 Pokles menší než 10 % 169 Bez poklesu
Pokles dosažené vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze od výchozího stavu do týdne 52 byl
signifikantně omezen u pacientů na pirfenidonu v porovnání s pacienty na placebu ve studii PIPF-v šestiminutovém testu chůze v porovnání s 36 % pacientů na placebu.

V předem specifikované souhrnné analýze studií PIPF-016, PIPF-004 a PIPF-006 v měsíci 12 byla
mortalita ze všech příčin signifikantně nižší ve skupině léčené pirfenidonem v dávce 2 403 mg/den
znamená snížení rizika mortality ze všech příčin během prvních 12 měsíců o 48 % 0,31–0,87], p = 0,0107, log-rank test
Studie hmotnoststřední pokles vitální kapacity plic 0,09±0,02 1 oproti -0,16±0,02 1 v tomto pořadí, p = 0,042
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím pirfenidon u všech podskupin pediatrické populace ve
schválené indikaci IPF