Platel Interakce

Léčivé přípravky spojené s rizikem krvácení: Z důvodu možného aditivního účinku je u těchto léčivých
přípravků zvýšené riziko krvácení. Současné podávání léčivých přípravků spojených s rizikem krvácení
vyžaduje opatrnost (viz bod 4.4).
Perorální antikoagulancia: současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se
nedoporučuje, neboť může mít za následek zvýšenou intenzitu krvácení (viz bod 4.4). Ačkoliv podávání
klopidogrelu v dávce 75 mg/den pacientům dlouhodobě léčeným warfarinem nezměnilo
farmakokinetiku S-warfarinu ani INR (International Normalised Ratio), současné podávání
klopidogrelu a warfarinu zvyšuje riziko krvácení z důvodu jejich nezávislých účinků na hemostázu.
Inhibitory glykoproteinových receptorů IIb/IIIa: klopidogrel má být užíván s opatrností u pacientů, kteří
současně užívají inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa (viz bod 4.4).
Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovlivnila klopidogrelem zprostředkovanou inhibici ADP-
indukované agregace trombocytů, ale klopidogrel zesílil účinek ASA na agregaci trombocytů
indukovanou kolagenem. Nicméně současné podání 500 mg ASA 2x denně po dobu jednoho dne dále
významně neprodloužilo prodlouženou dobu krvácivosti navozenou klopidogrelem. Je možná
farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou, vedoucí ke zvýšenému
riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4). Nicméně
klopidogrel byl podáván společně s ASA po dobu jednoho roku (viz bod 5.1).
Heparin: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si současné podání klopidogrelu
nevyžádalo úpravu dávky heparinu ani nijak neovlivnilo účinek heparinu na koagulaci. Současné
podávání heparinu nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukovanou klopidogrelem. Je
možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a heparinem, vedoucí ke zvýšenému riziku
krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4).
Trombolytika: Bezpečnost současného podávání klopidogrelu, fibrin specifických nebo fibrin
nespecifických trombolytických látek a heparinů byla posuzována u pacientů s akutním infarktem
myokardu. Incidence klinicky významného krvácení byla podobná jako při podávání trombolytických
látek a heparinu současně s ASA (viz bod 4.8).
Nesteroidní antiflogistika (NSAID): V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících zvýšilo
současné podávání klopidogrelu a naproxenu ztráty krve okultním krvácením do gastrointestinálního
traktu. Vzhledem k nedostatku studií týkajících se interakcí s jinými NSAID není v současnosti jasné,
dochází-li ke zvýšení rizika gastrointestinálního krvácení u všech léků této skupiny. Proto je nutno
k podávání kombinace NSAID včetně COX-2 inhibitorů a klopidogrelu přistupovat opatrně (viz bod
4.4).

SSRI: SSRI ovlivňují aktivaci destiček a zvyšují riziko krvácení. Současné podávání SSRI
s klopidogrelem má proto být prováděno s opatrností.
Jiná souběžná léčba:
Induktory CYP2CVzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je
možné očekávat, že podávání léčivých přípravků indukujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést ke
zvýšení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu
Rifampicin silně indukuje CYP2C19, což má za následek zvýšení hladiny aktivního metabolitu
klopidogrelu a inhibici trombocytů a může tak zejména potencovat riziko krvácení. Z preventivních
důvodů je třeba se vyhnout souběžnému používání silných induktorů CYP2C19 (viz bod 4.4).
Inhibitory CYP2CVzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je
možné očekávat, že podávání léčivých přípravků inhibujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést ke
snížení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejasný.
Z preventivních důvodů je zapotřebí vyvarovat se současného podávání silných nebo středně silných
inhibitorů CYP2C19 (viz body 4.4 a 5.2).
Mezi léčivé přípravky, které jsou silnými nebo středně silnými inhibitory CYP2C19, patří např.
omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin,
karbamazepin a efavirenz.
Inhibitory protonové pumpy (PPI)
Omeprazol 80 mg podávaný jednou denně buď ve stejnou dobu jako klopidogrel, nebo v odstupu
12 hodin mezi podáními těchto dvou léčivých přípravků, snížil expozici aktivnímu metabolitu o 45 %
(úvodní dávka) a o 40 % (udržovací dávka). Pokles byl spojen s 39% (úvodní dávka) a 21% (udržovací
dávka) snížením inhibice agregace destiček. Očekává se, že podobné interakce vzniknou i při podávání
esomeprazolu s klopidogrelem.
Jak v observačních, tak v klinických studiích byly hlášeny rozporné údaje týkající se klinických
důsledků této farmakokineticko (PK)/farmakodynamické (PD) interakce z hlediska vážných
kardiovaskulárních příhod. Z preventivních důvodů je třeba vyvarovat se současného podávání
omeprazolu nebo esomeprazolu (viz bod 4.4).
Méně výrazné snížení expozice metabolitu bylo pozorováno při podávání pantoprazolu nebo
lansoprazolu.
Při současném podávání pantoprazolu v dávce 80 mg jednou denně byly plazmatické koncentrace
aktivního metabolitu sníženy o 20 % (úvodní dávka) a o 14 % (udržovací dávka). To bylo spojeno se
snížením střední hodnoty inhibice agregace destiček o 15 %, resp. o 11 %. Tyto výsledky značí, že
klopidogrel může být s pantoprazolem podáván.
Není prokázáno, že by ostatní léčivé přípravky snižující žaludeční kyselost, jako např. blokátory Hnebo antacida, interferovaly s antiagregační aktivitou klopidogrelu.
Potencovaná antiretrovirová terapie (ART)
Pacienti s HIV, léčení pomocí potencovaných antiretrovirových terapií (ART), mají vyšší riziko cévních
příhod. U HIV pozitivních pacientů léčených ritonavirem nebo kobicistatem – potencovanými ART byla
zjištěna významně snížená inhibice trombocytů. Ačkoliv není klinický význam těchto nálezů průkazný,
existují spontánní hlášení u HIV pozitivních pacientů léčených ritonavirem-potencovanou ART, u nichž
došlo k reokluzi po rekanalizaci nebo prodělali trombotické příhody během zavádění léčby
klopidogrelem. Při současném užívání klopidogrelu a ritonaviru může být průměrná inhibice
trombocytů snížena. Současnému užívání klopidogrelu spolu s ART potencovanými terapiemi je proto
třeba zabránit.

Další léčivé přípravky: Byla provedena řada klinických studií současného podávání klopidogrelu
s jinými léčivými přípravky za účelem zjištění potenciálních farmakodynamických
a farmakokinetických interakcí. Žádné klinicky významné farmakodynamické interakce nebyly
pozorovány při současném podávání klopidogrelu s atenololem ani nifedipinem nebo atenololem
a nifedipinem současně. Dále bylo zjištěno, že farmakodynamická aktivita klopidogrelu nebyla
významně ovlivněna současným podáváním fenobarbitalu nebo estrogenu.
Farmakokinetika digoxinu nebo theofylinu se při současném podávání s klopidogrelem neměnila.
Antacida neovlivňují rozsah absorpce klopidogrelu.
Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamid, které jsou metabolizovány CYP2C9, lze
bezpečně podávat současně s klopidogrelem.
Léčivé přípravky, které jsou substráty CYP2C8: bylo prokázáno, že klopidogrel zvyšuje expozici
repaglinidu u zdravých dobrovolníků. In vitro studie prokázala, že zvýšená expozice repaglinidu je
způsobena inhibicí CYP2C8 glukuronidovým metabolitem klopidogrelu. Vzhledem k riziku zvýšení
plazmatických koncentrací má být klopidogrel s léčivy, která jsou primárně metabolizována CYP2C(např. repaglinid, paklitaxel), současně podáván se zvýšenou opatrností (viz bod 4.4).
Kromě specifických lékových interakcí popsaných výše nebyly provedeny jiné studie interakcí
klopidogrelu a léčivých přípravků běžně podávaných pacientům s aterotrombotickými onemocněními.
Nicméně pacientům účastnícím se klinických studií s klopidogrelem bylo současně podáváno množství
léčivých přípravků včetně diuretik, beta-blokátorů, IACE, blokátorů vápníkových kanálů,
hypolipidemik, koronárních vazodilatačních látek, antidiabetik (včetně inzulínu), antiepileptik
a inhibitorů GPIIb/IIIa bez výskytu klinicky významných nežádoucích interakcí.
Kombinovaná léčba s opioidovými agonisty, stejně jako s ostatními perorálními P2Y12 inhibitory,
potenciálně zpomaluje a snižuje absorpci klopidogrelu, a to pravděpodobně z důvodu zpomaleného
vyprazdňování žaludku. Klinický význam není znám. U pacientů s akutním koronárním syndromem,
kteří vyžadují současné podávání morfinu nebo jiných opioidních agonistů, je třeba zvážit použití
parenterálního antikoagulancia.
Rosuvastatin
Bylo prokázáno, že klopidogrel podaný v dávce 300 mg zvyšuje u pacientů expozici rosuvastatinu 2krát
(AUC) a 1,3krát (Cmax) a klopidogrel podaný opakovaně v dávce 75 mg zvyšuje u pacientů expozici
rosuvastatinu 1,4krát (AUC) bez vlivu na Cmax.