Prenessa Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, samotné, ATC kód: C09AA04.

Mechanismus účinku
Perindopril je inhibitorem enzymu, který konvertuje angiotensin I na angiotensin II (angiotensin
konvertující enzym - ACE). Konvertující enzym, kináza, je exopeptidáza, která umožňuje konverzi
angiotensinu I na vazokonstrikční angiotensin II a zároveň způsobuje rozklad vazodilatační látky
bradykininu na neúčinný heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení angiotensinu II v plazmě, což
vede ke zvýšení aktivity reninu v plazmě (inhibicí negativní zpětné vazby uvolnění reninu) a snížení
sekrece aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, inhibice ACE zároveň vede ke zvýšení
aktivity cirkulujícího a lokálního systému kalikrein-kinin (a tím k aktivaci prostaglandinového
systému). Je možné, že tento mechanismus přispívá k účinku inhibitorů ACE na snížení krevního
tlaku a že je částečně zodpovědný za jejich nežádoucí účinky (např. kašel).
Perindopril působí prostřednictvím svého účinného metabolitu perindoprilátu; další metabolity nemají
in vitro žádnou ACE-inhibiční aktivitu.

Farmakodynamické účinky

Hypertenze
Perindopril je účinný u všech stupňů hypertenze (lehké, středně těžké, těžké). Způsobuje snížení
systolického a diastolického tlaku jak vleže, tak vstoje. Perindopril snižuje periferní cévní odpor, což
vede ke snížení krevního tlaku. Následkem toho se zvyšuje periferní průtok krve bez účinku na srdeční
frekvenci.
Pravidlem je zvýšení průtoku krve ledvinami, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GRF) obvykle
zůstává nezměněna.
Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo za 4 - 6 hodin po podání jedné dávky a přetrvává
nejméně 24 hodin: účinek v čase minimální účinnosti představuje přibližně 87-100 % účinku v čase
maximální účinnosti.
Ke snížení krevního tlaku dochází rychle. U pacientů odpovídajících na perindopril je normalizace
krevního tlaku dosaženo během měsíce. Antihypertenzivní účinnost přetrvává bez výskytu
tachyfylaxe.
Ukončení léčby nevede k „rebound“ zvýšení krevního tlaku.
Perindopril redukuje hypertrofii levé komory.
U člověka byly prokázány vazodilatační vlastnosti perindoprilu. Zlepšuje elasticitu velkých arterií


a snižuje poměr media/lumen malých arterií.
V kombinaci s thiazidovými diuretiky má aditivní účinek. Kombinace ACE inhibitoru a thiazidového
diuretika také snižuje riziko hypokalemie jako výsledek diuretické léčby.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční
Studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem
kontrolovaná klinická studie v délce trvání 4 roky.
Bylo randomizováno dvanáct tisíc dvě stě osmnáct (12 218) pacientů starších 18 let na léčbu
perindoprilem 8 mg (n = 6 110) nebo placebem (n = 6 108).
Populace pacientů zařazených do studie měla prokázanou ischemickou chorobu srdeční bez výskytu
klinických příznaků srdečního selhání. Celkově 90 % pacientů mělo předchozí infarkt myokardu
a/nebo předchozí koronární revaskularizaci. Většina pacientů užívala studovanou léčbu navíc
ke standardní terapii včetně antiagregancií, hypolipidemik a betablokátorů.
Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný cíl zahrnující kardiovaskulární mortalitu, nefatální
infarkt myokardu a/nebo srdeční zástavu s úspěšnou resuscitací. Léčba perindoprilem v dávce 8 mg
jednou denně vedla k signifikantnímu absolutnímu snížení v primárním cíli o 1,9 % (snížení
relativního rizika o 20 %, 95%CI [9,4; 28,6] - p<0,001). U pacientů s anamnézou infarktu myokardu
a/nebo revaskularizace bylo pozorováno absolutní snížení o 2,2 %, což odpovídá RRR o 22,4 %
(95%CI [12,0; 31,6] - p<0,001) v primárním cíli ve srovnání s placebem.

Pediatrické použití
Bezpečnost a účinnost perindoprilu u dětí a dospívajících do 18 let věku nebyla stanovena.
V otevřené, nekomparativní klinické studii u 62 dětí s hypertenzí od 2 do 15 let věku s glomerulární
filtrací > 30 ml/min/1,73 m2 byl pacientům podáván perindopril v průměrné dávce 0,07 mg/kg. Dávka
byla individuálně upravena dle profilu jednotlivých pacientů a odpovědi krevního tlaku až do
maximální dávky 0,135 mg/kg/den.
Tříměsíční období studie dokončilo 59 pacientů a 36 pacientů dokončilo prodloužení studie, tj. byli
sledováni nejméně 24 měsíců (průměrná délka studie: 44 měsíců).
Systolický a diastolický krevní tlak zůstal stabilní od zařazení do posledního hodnocení u pacientů,
kteří byli již dříve léčeni jinými antihypertenzivy, a snížil se u dříve neléčených pacientů.
Více než 75 % dětí mělo při posledním hodnocení systolický a diastolický krevní tlak pod úrovní 95.
percentilu.
Bezpečnost odpovídala známému bezpečnostnímu profilu perindoprilu.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) - data z klinických studií:
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat souběžně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní


mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.