Prialt Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analgetika, jiná analgetika a antipyretika, ATC kód: N02BG
Mechanismus účinku
Zikonotid je syntetickým analogem ω-konopeptidu MVIIA, který se nachází v jedu mořských plžů
Conus magus. Je to blokátor N-typu kalciového kanálu neurotransmiterů ve specifických neuronálních populacích odpovídajících za spinální zpracování
bolesti. Při vazbě na tyto neuronální NCC zikonotid inhibuje kalciový proud citlivý na napětí vedoucí
do primárních nociceptivních aferentních zakončení v superficiální vrstvě dorsálního míšního rohu.
Tak se v dalším kroku inhibuje uvolňování neurotransmiterů signalizace bolesti.

Farmakodynamické účinky
Ačkoliv byly pozorovány statisticky signifikantní vztahy a přiměřená korelace mezi expozicí Cmaxodhalen žádný dobře definovaný vztah mezi dávkou, koncentrací a odezvou. Mnoho pacientů s
odezvou dosáhlo téměř maximální analgezie během několika hodin podávání vhodné dávky. Avšak
maximální účinky se mohou u některých pacientů opozdit. Vzhledem ke vzniku analgezie a
nežádoucích účinků při podobných dávkách je doporučený minimální interval mezi zvýšeními dávky
24 hodin, optimální doporučený interval je z bezpečnostních důvodů 48 hodin či více. Je-li to
nezbytné, lze pro zvládnutí nežádoucích účinků dávku snížit o jakékoliv množství infuze
Ukazuje se, že nežádoucí účinky nervového systému, zejména závratě, nauzea a abnormální způsob
chůze korelují s expozicí CSF, ačkoliv definitivní vztah nebyl stanoven.

K nízké expozici plazmy dochází během IT infuze vzhledem k nízkým doporučeným rychlostem IT
infuze a relativně rychlé clearanci plazmy systémové expozice měly být minimální.

Medián dávky potřebné k odezvě je přibližně 6,0 μg/den, přičemž přibližně 75 % pacientů s odezvou
vyžadovalo dávku ≤ 9,6 μg/den v placebem kontrolovaných klinických studiích. Hlášení z klinické
praxe však naznačují, že pacientům s odezvou může stačit menší dávka, přibližně 3,0–4,5 μg/den nebo
i méně, čímž lze omezit výskyt závažných nežádoucích účinků.

K minimalizaci výskytu závažných nežádoucích účinků se doporučuje zahájit léčbu nízkou dávkou a
dávku titrovat pomalu, a vždy s ohledem na úzké terapeutické okno. Doporučuje se maximální dávka
21,6 μg/den.

Ovšem v klinických studiích bylo zjištěno, že pacienti, kteří tolerují dávky 21,6 μg/den po pomalé
titraci během 3 až 4 týdnů všeobecně tolerují vyšší dávky až do 48,0 μg/denně.

Neexistuje důkaz o vzniku farmakologické tolerance na zikonotid u pacientů. Nicméně s ohledem na
omezené údaje nelze vyloučit rozvoj tolerance. Jestliže požadovaná dávka zikonotidu kontinuálně
roste a nedochází k zjevnému přínosu či zvýšení nežádoucího účinku, je nutné prošetřit průchodnost
intratekálního katetru.

V omezeném počtu studií dostupných v literatuře se zkoumaly alternativní dávkovací režimy včetně
zahájení léčby nižšími dávkami zikonotidu a podávání bolusů.

Studie zabývající se podáváním bolusů naznačují, že podávání bolusů může být užitečné při
identifikaci pacientů, kteří mohou mít prospěch z dlouhodobého používání zikonotidu. Při podávání
bolusu se však může objevit více nežádoucích účinků než při podávání nepřetržité infuze.

Tyto studie naznačují, že alternativní způsoby podávání zikonotidu mohou být možné, vzhledem
k omezeným počtům pacientů jsou však tyto výsledky neprůkazné a v současné době nejsou
dostatečné důkazy, na jejichž základě by bylo možné učinit konečná doporučení pro takové
alternativní dávkovací režimy.

Klinická účinnost a bezpečnost
Byly provedeny tři placebem kontrolované klinické studie intratekálně podávaného zikonotidu.

Dvě krátkodobé studie, a to studie 95-001 366 pacientů prokázaly účinnost intratekálně podávaného zikonotidu v případě silné chronické bolesti
s využitím procentuální změny na Vizuální analogové stupnici intenzity bolesti primárního ukazatele účinnosti. Tyto studie byly krátkodobé v trvání 5 a 6 dnů a používaly rychlejší
eskalaci dávky a vyšší dávky, než je doporučeno v bodě 4.2.

Výsledky účinnosti ze studie 95-001
Výchozí zařazení v léčběParametrPrůměrné skóre VASPI ve
výchozím stavu v74,1 Průměrné skóre VASPI na
konci výchozí titrace v mm
35,7 % zlepšení skóre VASPI na
konci výchozí titrace 51,4 Frekvence titraceUpravenábméně 
Upravenábdosažení max. dávky
nebo analgezie

'iYND3U
$P
U
Medián
Rozmezí 
 
0,0,0,074 srovnání s výchozím stavem; 2měli nezměněný typ opiátu od předinfuzního podávání, pokud užívali opiáty.
BÚpravy protokolu ke zlepšení tolerance byly nezbytné po zjištění vysokého počtu neurologických
nežádoucích účinků a vysoké míry ukončení léčby. Nežádoucí účinky byly reverzibilní a jejich
incidence klesala se snižováním výchozí dávky a s klesající frekvencí titrace.
Délka studie: Pět dní
SD-směrodatná odchylka.

Výsledky účinnosti ze studie 96-002
Výchozí zařazení v léčběParametrPrůměrné skóre VASPI ve
výchozím stavu v80,1 Průměrné skóre VASPI na
konci výchozí titrace v mm
54,4 % zlepšení skóre VASPI na
konci výchozí titrace 31,2 Frekvence titracedosažení analgezie,
maximální dávky nebo
vzniku nežádoucích
účinků

'REDJK
0阀24 0,24–48 0,48–72 1,72–96 3,96–120 5,120阀144 7,RevidovanácRevidovanábdosažení maximální
dávky nebo analgezie

5HYLGRYDQiF GREDD0阀24 0,24–48 0,48–72 0,72–96 0,96–120 1,120阀144 2,Dávka na konci titrace Průměr
Medián
Rozmezí 
 
1,0,0,019 srovnání s výchozím stavem; 2měli nezměněný typ opiátu od předinfuzního podávání, pokud užívali opiáty.
b 164 pacientů poskytlo hodnocení VASPI pro zikonotid na konci titrace.
c Úpravy protokolu ke zlepšení tolerance byly nezbytné vzhledem ke vzniku nežádoucích účinků při
vysokých dávkách.
Délka studie: Šest dní, plus dalších pět dní ambulantní udržovací léčby u pacientů s odezvou na
zikonotid
SD-směrodatná odchylka.

Etiologie bolesti ve studiích 95-001 zahrnovala bolest kostí polovina z těchto případů uváděla poranění míchy s paralýzou radikulopatii zádech Účinnost intratekálně podávaného zikonotidu byla zjevná u všech skupin.

Studie 301 intratekálně podávaného zikonotidu a byla do ní zařazena nejodolnější populace pacientů sledovaných
ve třech studiích. Všichni pacienti ve studii 301 neúspěšně podstoupili IT terapii kombinací analgetik a
jejich lékaři se domnívali, že 97 % pacientů bylo rezistentních vůči současným způsobům léčby.
Většina trpěla bolestí páteře parametrem byla procentuální změna skóre VASPI. Účinnost intratekálně podávaného zikonotidu byla
nižší než u předchozích dvou krátkodobých studií. Nižší byla i frekvence a závažnost nežádoucích
účinků, zejména v důsledku nižší výchozí dávky 2,4 μg/den minimálně 24 hodinách, a přírůstky dávky byly omezeny na 1,2–2,4 μg/den.

Výsledky účinnosti ze studie 301
Výchozí zařazení v léčběParametrPrůměrné skóre VASPI ve
výchozím stavu v80,7 Průměrné skóre VASPI na
konci výchozí titrace v mm
67,9 % zlepšení skóre VASPI skóre
na konci výchozí titrace 14,7 Frekvence titraceTitrační dávkaDávka na konci titrace Průměr
Medián
Rozmezí 
 
0,0,0,0阀0,porovnání s výchozím stavem.
Délka studie: 21 dní
SD-směrodatná odchylka.

Zkušenosti po uvedení na trh

Od schválení registrace byly o dlouhodobé léčbě bolesti pomocí monoterapie zikonotidem
publikovány údaje z praxe od <100 pacientů. U pacientů s odezvou na výchozí dávku pacientůdávkami a delšími titračními intervaly k úlevě od bolesti s lepším bezpečnostním profilem než při
vysoké výchozí dávce a rychlé titraci.

Kombinační studie s IT morfinem

Klinické studie 201 a 202 ukazují, že kombinace IT zikonotidu a IT morfinu mohou trvale efektivně
omezovat bolest a snižovat systémové používání opioidů u pacientů, jejichž bolest není odpovídajícím
způsobem kontrolována pomocí maximální tolerované dávky IT zikonotidu průměr 25,7 μg/den – studie 201ke stabilním dávkám IT morfinu stejně jako při zahájení monoterapie IT zikonotidem může dojít
k projevům psychotických nežádoucích účinků kvůli zvýšeným nežádoucím účinkům