Refidoro Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: přípravky upravující hladinu lipidů; inhibitory HMG CoA reduktázy v
kombinaci s ostatními přípravky upravujícími hladinu lipidů; rosuvastatin a ezetimib
ATC kód: C10BA
Mechanismus účinku:
Přípravek Refidoro obsahuje ezetimib a rosuvastatin, dvě látky snižující hladinu lipidů s mechanismy účinku,
které se vzájemně doplňují. Refidoro snižuje zvýšenou krevní hladinu celkového cholesterolu (total-C), LDL-
C, apolipoproteinu B (Apo B), triglyceridů (TG) a cholesterolu s jinou než vysokou hustotou (non-HDL-C) a
zvyšuje hladinu cholesterolu s vysokou hustotou (HDL-C) tak, že inhibuje absorpci cholesterolu i jeho syntézu.

Rosuvastatin

Mechanismus účinku
Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje rychlost
konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor biosyntézy cholesterolu.
Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán v regulaci hladiny cholesterolu.

Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a degradaci
LDL-C a inhibuje syntézu lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL) v játrech. Tím snižuje celkový počet
VLDL a LDL částic.

Farmakodynamické účinky
Rosuvastatin snižuje zvýšenou koncentraci LDL-C, celkového cholesterolu, triglyceridů a zvyšuje hladinu
HDL-C. Snižuje také hladiny ApoB, non-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje hladinu ApoA-I (viz tabulka
1). Rosuvastatin také snižuje poměr LDL-C/HDL-C, poměr celkového C/HDL-C a poměr non-HDL-C/HDL-
C a poměr ApoB/ApoA-I.

Tabulka 2: Odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií (typ IIa a IIb) závislá na dávce
(upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty)

Dávka N LDL-C Celkový-C HDL-C TG 一潮ⴀ䠀䑌ⴀ
䌀 
ApoB ApoAⴀ䤀 
倀氀慣敢漀 ᆪ ⴀ㜀 ⴀ㔀 ㌀ ⴀ㌀ ⴀ㜀 ⴀ㌀ 　 
㔠浧 ᄃ ⴀ㐵 ⴀ㌳ ᆪ ⴀ㌵ ⴀ㐴 ⴀ㌸ 㐀 
㄰ 浧 ᄃ ⴀ㔲 ⴀ㌶ ᄂ ⴀ㄰ ⴀ㐸 ⴀ㐲 㐀 
(日) 浧 ᄃ ⴀ㔵 ⴀ㐰 㠀 ⴀ(社) ⴀ㔱 ⴀ㐶 㔀 
㐰 浧 ᄄ ⴀ㘳 ⴀ㐶 ㄰ ⴀ(労) ⴀ㘰 ⴀ㔴 　 
 
Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od počátku léčby a 90 % maximální odpovědi je
dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi, která se pak dále udržuje, je obvykle dosaženo v průběhu týdnů.
Ezetimib

Mechanismus účinku
Ezetimib patří do nové skupiny hypolipidemických látek, které selektivně inhibují intestinální absorpci
cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je účinný po perorálním podání a jeho mechanismus
účinku se liší od mechanismu účinku jiných skupin látek snižujících hladiny cholesterolu (např. statiny,
sekvestranty žlučových kyselin [pryskyřice], deriváty kyseliny fibrové a rostlinné stanoly). Molekulárním
cílem ezetimibu je přenašeč sterolu, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), který odpovídá za intestinální
16
absorpci cholesterolu a fytosterolů.

Ezetimib se lokalizuje v kartáčovém lemu tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což vede ke snížení
přísunu cholesterolu ze střev do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech. Dohromady tyto rozdílné
mechanismy zajišťují vzájemně se doplňující snížení hladiny cholesterolu. Ve dvoutýdenní klinické studii u
18 pacientů s hypercholesterolemií inhiboval ezetimib intestinální absorpci cholesterolu ve srovnání s
placebem o 54 %.

Farmakodynamické účinky
Byla provedena řada preklinických studií s cílem zjistit selektivitu ezetimibu při inhibici absorpce cholesterolu.
Ezetimib inhiboval absorpci [14C]-cholesterolu bez účinku na absorpci triglyceridů, mastných kyselin,
žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných vitamínů A a D.

Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně s hladinou
celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C. Podávání ezetimibu zároveň se
statinem účinně snižuje riziko kardiovaskulárních příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a
akutním koronárním syndromem v anamnéze.

Kombinace rosuvastatinu s ezetimibem

Klinická účinnost
V 6týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii (ACTE study) byla hodnocena bezpečnost a
účinnost ezetimibu (10 mg), který byl přidán k ustálené rosuvastatinové léčbě ve srovnání se zvyšováním dávek
rosuvastatinu od 5 do 10 mg nebo od 10 do 20 mg (n=440). Shromážděná data ukázala, že ezetimib přidaný k
ustálené léčbě rosuvastatinem (5 mg a 10 mg) snížil LDL cholesterol o 21 %. Naproti tomu zdvojnásobení
dávky rosuvastatinu na 10 mg nebo 20 mg snížilo LDL cholesterol o 5,7 % (rozdíl mezi skupinami 15,2 %,
p<0,001).
Individuálně ezetimib plus rosuvastatin 5 mg snížil LDL cholesterol více než rosuvastatin 10 mg (12,3% rozdíl,
p<0,001) a ezetimib s rosuvastatinem 10 mg snížil LDL cholesterol více než samotný rosuvastatin v dávce mg (17,5% rozdíl, p<0,001).

Byla provedena 6týdenní, randomizovaná klinická studie (EXPLORER study) navržená ke zjištění účinnosti a
bezpečnosti samotného rosuvastatinu v dávce 40 mg nebo v kombinaci s ezetimibem v dávce 10 mg u pacientů
s vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění (n=469). Signifikantně více pacientů užívajících
rosuvastatin s ezetimibem dosáhlo cílových hodnot ATP III LDL cholesterolu (<100 mg/dl, 94,0 % vs 79,1 %,
p<0,001) než pacienti užívající samotný rosuvastatin. Rosuvastatin v dávce 40 mg byl účinný ve zlepšování
aterogenního lipidového profilu u této vysoce rizikové populace.

Randomizovaná, otevřená 12týdenní studie (GRAVITY study) sledovala snížení hladiny LDL cholesterolu ve
všech ramenech léčby (rosuvastatin 10 mg plus ezetimib 10 mg, rosuvastatin 20 mg/ezetimib 10 mg,
simvastatin 40/ezetimib 10 mg, simvastatin 80/ezetimib 10 mg) (n=833). Snížení výchozích hodnot u
kombinací s nízkými dávkami rosuvastatinu bylo 59,7 %, což signifikantně převyšovalo kombinace s nízkými
dávkami simvastatinu, které bylo 55,2 % (p<0,05). Léčba kombinacemi s vysokými dávkami rosuvastatinu
snížila LDL cholesterol o 63,% ve srovnání se snížením o 57,4 % u kombinací s vysokými dávkami simvastatinu (p<0,001).

Paediatric population
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem
Refidoro u všech podskupin pediatrické populace v léčbě zvýšené hladiny cholesterolu (viz bod 4.2 pro
informaci o použití v pediatrii).