Repatha Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce

Po jednorázové podkožní dávce 140 mg nebo 420 mg evolokumabu podaného zdravým dospělým
osobám byly střední vrcholové koncentrace dosaženy za 3 až 4 dny. Jednorázové podání podkožní
dávky 140 mg mělo za následek průměr 96,5 Cmax 46,0 byly bioekvivalentní s jednou podkožní dávkou 420 mg. Absolutní biologická dostupnost po
podkožním podání byla z farmakokinetických modelů stanovena na 72 %.

Po jednorázové intravenózní dávce 420 mg evolokumabu byl průměrný v ustáleném stavu odhadován na 3,3 distribuci.

Biotransformace

Evolokumab je složený výhradně z aminokyselin a sacharidů jako přirozený imunoglobulin a není
pravděpodobné, že by se vylučoval pomocí jaterních metabolických mechanismů. Předpokládá se, že
metabolismus a vylučování probíhá metabolickými drahami pro odstraňování imunoglobulinů, které
vedou k jejich degradaci na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny.

Eliminace

Odhaduje se, že efektivní poločas evolokumabu je 11 až 17 dní.

U pacientů s primární hypercholesterolemií nebo smíšenou dyslipidemií léčených vysokou dávkou
statinu byla systémová expozice evolokumabu mírně nižší než u subjektů užívajících nízkou až střední
dávkou statinu přibližně o 20 % je zčásti zprostředkováno statiny způsobeným zvýšením koncentrace PCSK9, jenž
nemá záporný vliv na farmakodynamický účinek evolokumabu na lipidy. Populační farmakokinetická
analýza neprokázala zjevné rozdíly v sérových koncentracích evolokumabu u pacientů
s hypercholesterolemií kteří souběžně užívali statiny.

Linearita/nelinearita

Po jednorázové intravenózní dávce 420 mg byla průměrná 12 bylo při dávkovacích režimech 140 mg a více pozorováno zvýšení expozice úměrné dávce. U
nejnižších sérových koncentrací trojnásobná akumulace po dávkách 140 mg 1x za 2 týdny nebo po dávkách 420 mg podávaných 1x
měsíčně podávání.

Během období 124 týdnů nebyly pozorovány změny sérových koncentrací závislé na čase.

Porucha funkce ledvin

Úprava dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná. Data z klinických studií
s evolokumabem nezjistila rozdíl ve farmakokinetice evolokumabu u pacientů s mírnou až středně
těžkou poruchou funkce ledvin v porovnání s pacienty bez této poruchy.

V klinickém hodnocení s 18 pacienty s normální funkcí ledvin filtrace [eGFR] ≥ 90 ml/min/1,73 m2, n = 629 ml/min/1,73 m2, n = 6hemodialýzu subkutánní dávce 140 mg, snížena o 30 % u pacientů se závažným poškozením ledvin a o 45 %
u pacientů s ESRD, kteří podstupují hemodialýzu. Expozice hodnocená podle AUClast byla snížena
přibližně o 24 % u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a přibližně o 45% u pacientů s ESRD,
kteří podstupují hemodialýzu. Přesný mechanismus rozdílů ve farmakokinetice není znám; rozdíly
v tělesné hmotnosti však tyto rozdíly nemohly vysvětlit. Při interpretaci výsledků by měly být zváženy
některé faktory, včetně malé velikosti vzorku a velké variability mezi subjekty. Farmakodynamika a
bezpečnost evolokumabu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a ESRD byly podobné jako
u pacientů s normální funkcí ledvin a nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve snižování
LDL-C. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo ESRD, kteří podstupují hemodialýzu, není
proto úprava dávky nutná.

Porucha funkce jater

Úprava dávky u pacientů s mírnou poruchou funkce jater Jednorázové podání podkožní dávky 140 mg evolokumabu bylo studováno u 8 pacientů s mírnou
poruchou funkce jater, 8 pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater a u 8 zdravých subjektů.
Byla zjištěna přibližně o 40–50 % nižší expozice evolokumabu v porovnání se zdravými subjekty.
Bylo ale zjištěno, že výchozí hladiny PCSK9 a stupeň a časový průběh neutralizace PCSK9 jsou u
pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater podobné jako u zdravých dobrovolníků.
To mělo za následek obdobný časový průběh a rozsah absolutního snížení LDL-C. Evolokumab nebyl
studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
Tělesná hmotnost

Tělesná hmotnost byla v populační farmakokinetické analýze významnou proměnnou ovlivňující
minimální koncentrace evolokumabu, nicméně neměla žádný vliv na snižování LDL-C. Minimální
koncentrace ve 12. týdnu po opakovaném podkožním podání 140 mg každé 2 týdny byly u pacientů
s hmotností 69 kg o 147 % vyšší a u pacientů s hmotností 93 kg o 70 % nižší ve srovnání s typickým
pacientem o hmotnosti 81 kg. Menší dopad na tělesnou hmotnost byl pozorován u opakovaného
subkutánního podávání evolokumabu v dávce 420 mg měsíčně.

Jiné speciální populace

Populační farmakokinetické analýzy naznačují, že není nutná úprava dávky s ohledem na věk, rasu
nebo pohlaví. Farmakokinetika evolokumabu byla ovlivněna tělesnou hmotností, aniž by měla nějaký
významný vliv na snižování LDL-C. Není proto nutná žádná úprava dávky na základě tělesné
hmotnosti.

Farmakokinetika přípravku Repatha byla hodnocena u 103 pediatrických pacientů ve věku ≥ 10 až
< 18 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií přípravku Repatha v dávce 420 mg 1x měsíčně byla průměrná v týdnu 12 22,4 Farmakokinetika přípravku Repatha byla hodnocena u 12 pediatrických pacientů ve věku ≥ 10 až
< 18 let s homozygotní familiární hypercholesterolemií přípravku Repatha v dávce 420 mg 1x měsíčně byla průměrná v týdnu 12 20,3