Retsevmo Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika a imunomodulační léčiva, jiná cytostatika, inhibitory
proteinkináz, ATC kód: L01EX
Mechanismus účinku

Selperkatinib je inhibitor tyrozinkinázy receptoru RET inhiboval nemutovaný hodnotami IC50 v rozmezí od 0,92 nM do 67,8 nM. V dalších enzymatických analýzách selperkatinib
ve vyšších koncentracích, kterých ještě bylo možné klinicky dosáhnout, inhiboval také FGFR1, 2 a 3.
Ve vazebné analýze při koncentraci selperkatinibu 1 μM byla pozorována významná antagonistická
vazebná aktivita plazmatická koncentrace při účinné dávce selperkatinibu.
Některé bodové mutace RET nebo chromozomální přeskupení zahrnující fúze RET s různými partnery
bez posunu čtecího rámce chimerických RET fúzních proteinů, které mohou působit jako onkogenní drivery podporující
proliferaci buněk nádorových linií. V in vitro a in vivo nádorových modelech prokázal selperkatinib
protinádorovou aktivitu v buňkách nesoucích konstitutivně aktivovaný RET protein vznikající při
fúzích genů a mutacích, mezi něž patří CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M a RET M918T.
Selperkatinib navíc prokázal protinádorovou aktivitu u myší, jimž byl intrakraniálně implantován
nádor od pacienta pozitivní na RET fúzi.

Farmakodynamické vlastnosti

Srdeční elektrofyziologie
V důkladné studii QT intervalu s pozitivní kontrolou 32 zdravých subjektů nebyla pozorována žádná
velká změna které lze pozorovat při terapeutickém režimu dávkování. Analýza expozice-odpověď naznačila, že
vyšší než terapeutické koncentrace mohou způsobit prodloužení QTc> 20 ms.
U pacientů užívajících selperkatinib bylo hlášeno prodloužení QT intervalu. U pacientů tedy může být
nutné přerušit podávání přípravku nebo upravit dávku
Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost přípravku Retsevmo byla hodnocena u dospělých pacientů s pokročilým NSCLC s
pozitivitou RET fúze a karcinomem štítné žlázy s pozitivitou RET fúze a u dospělých a dospívajících
pacientů s MTC s mutací RET, kteří byli zařazeni do multicentrické, jednoramenné nezaslepené
klinické studie fáze 1/2: studie LIBRETTO-001. Tato studie měla dvě části: fázi 1 fázi 2 fázi 2. Primárním cílem fáze 2 bylo vyhodnotit protinádorovou aktivitu selperkatinibu stanovením
ORR, která bude hodnocena nezávislým kontrolním výborem. Do studie byli zařazeni pacienti, s
neměřitelným i měřitelným onemocněním dle kritérií RECIST 1.1, u nichž byla prokázána alterace
genu RET v nádoru a u nichž došlo k selhání nebo k intoleranci standardní léčby. Do studie mohli být
zařazeni pacienti se stabilními metastázami v CNS, zatímco pacienti se symptomatickým primárním
nádorem CNS, metastázami, leptomeningeální karcinomatózou nebo kompresí míchy byli z účasti ve
studii vyloučeni. Dále byli vyloučeni pacienti, u nichž byla jiná známá primární driver alterace než
RET, měli klinicky významné aktivní kardiovaskulární onemocnění nebo měli v anamnéze infarkt
myokardu nebo QTcF interval> 470 ms.

Pacienti ve fázi 2 studie užívali přípravek Retsevmo v dávce 160 mg perorálně dvakrát denně až do
nepřijatelné toxicity nebo progrese onemocnění. Alterace genu RET byla prospektivně stanovena v
místních laboratořích pomocí technologie sekvenování nové generace NGShybridizace progrese
Léčebně naivní NSCLC s pozitivitou RET fúze
Ze 356 pacientů s NSCLC s pozitivitou RET fúze zařazených do studie LIBRETTO-001 bylo dosud neléčených. Medián věku byl 63 let ženy, 69,6 % pacientů byli běloši, 18,8 % byli Asiaté, 5,8 % byli černoši a 69,6 % nikdy nekouřilo.
Většina pacientů zkoušejícího ve výchozím stavu metastázy do CNS. Výkonnostní stav dle ECOG byl hlášen jako 0-poté NCOA4 fúze jsou shrnuty v tabulce 4.

Tabulka 4 Objektivní odpověď a trvání léčebné odpovědi

Pacienti s hodnotitelnou účinností
hodnocení IRC
n Objektivní odpověď ─KompletníČástečná odpověď n Trvání léčebné odpovědi Medián, 95% CIPodíl ≥≥NE = nelze odhadnout
*Medián trvání následného sledování byl 20,27 měsíců Datum ukončení sběru dat pro analýzu: 15. červen
Již léčený NSCLC s pozitivitou RET fúze
Celkem 247 pacientů podstoupilo předchozí chemoterapii na bázi platiny. Medián věku byl 61 let
Asiaté, 4,9 % byli černoši a 66,8 % nikdy nekouřilo. Většina pacientů metastazující onemocnění a 31,2 % mělo dle hodnocení zkoušejícího ve výchozím stavu metastázy do
CNS. Výkonnostní stav dle ECOG byl hlášen jako 0-1 partnerem byl KIF5B předchozích systémových terapií byl 2 více předchozích režimů systémové léčby; předchozí léčba zahrnovala anti PD1/PD L1 léčbu Výsledky účinnosti u pacientů s již léčeným NSCLC s pozitivitou RET fúze jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5 Objektivní odpověď a trvání léčebné odpovědi

Pacienti shodnocení IRC 
n Objektivní odpověď

Kompletní odpověď n Částečná odpověď n Trvání léčebné odpovědi

Medián, 95% CI 28,58 Podíl ≥ 6 měsíců ≥ 12 měsíců NE = nelze odhadnout
*Medián trvání následného sledování byl 21,19 měsíců Datum ukončení sběru dat pro analýzu: 15. červen
Odpověď v CNS u NSCLC s pozitivitou RET fúze
ORR u CNS hodnocená IRC byla 84,6 % onemocněním. CR byla pozorována u 7 DOR byl 9,36 měsíce
Karcinom štítné žlázy s pozitivitou RET fúze – již léčení pacienti
Z pacientů s karcinomem štítné žlázy s pozitivitou RET fúze, kteří již byli léčení jinou systémovou
léčbou než radioaktivním jódem a byli zařazeni do studie LIBRETTO-001, bylo možné sledovat po
dobu alespoň šesti měsíců a považovat za vhodné z hlediska hodnocení účinnosti 22 pacientů.
Primární hodnocení účinnosti bylo založeno na prvních 19 z 22 postupně zařazených pacientů. V
rámci populace pro primární analýzu byl medián věku 54 let pacientů byli muži. Celkem 73,7 % pacientů byli běloši, 10,5 % Asiaté, 5,3 % černoši a 5,3 % byli
hispánského/latinskoamerického původu. Pacienti měli výkonnostní stav dle ECOG 0–1 nebo 2 systémových terapií, které pacienti obdrželi, byl 4 zahrnovala radioaktivní jód pacientů. Populace 19 pacientů zahrnovala různé histologické typy onemocnění: papilární špatně diferencovaný Nejčastějším fúzním partnerem byl CCDC6 Výsledky účinnosti u pacientů s již léčeným karcinomem štítné žlázy s pozitivitou RET fúze jsou
shrnuty v tabulce 6.

Tabulka 6 Objektivní odpověď a trvání léčebné odpovědi


Populace proanalýzu
hodnocená IRC
Pacienti súčinností
hodnocení IRC 
n 19 Objektivní odpověď % Úplná odpověď n Částečná odpověď n Trvání léčebné odpovědi Medián NE = nelze odhadnout
*Medián trvání následného sledování byl 20,27 měsíců 19 pacientů a 20,27 měsíců hodnotit účinnost.

Medulární karcinom štítné žlázy s mutací RET neléčený vandetanibem a kabozantinibem
Z 319 pacientů s MTC s mutací RET zařazených do studie LIBRETTO-001, bylo 142 neléčených
kabozantinibem a vandetanibem. Z tohoto počtu nebylo 115 dosud léčeno vůbec a 27 dříve dostávalo
jinou systémovou léčbu. Střední věk pacientů neléčených kabozantinibem a vandetanibem byl 57 let
86,6 % pacientů byli běloši, 5,6 % byli Asiaté, 1,4 % byli černoši. 4,9 % byli
hispánského/latinskoamerického původu. Většina pacientů metastazující onemocnění. Výkonnostní stav dle ECOG byl hlášen jako 0–1 Nejčastější mutací byla M918T Výsledky účinnosti u pacientů s MTC s mutací RET neléčených kabozantinibem a vandetanibem jsou
shrnuty v tabulce 7.

Table 7 Objektivní odpověď a trvání léčebné odpovědi

Pacienti shodnocení IRC 
n Objektivní odpověď % Úplná odpověď n Částečná odpověď n Trvání léčebné odpovědi Medián, 95% CI NE Podíl12 měsíců 24 měsíců NE = nelze odhadnout
*Medián trvání následného sledování byl 20,3 měsíce Datum ukončení sběru dat pro analýzu: 15. červen
Dříve léčený medulární karcinom štítné žlázy s mutací RET
Z pacientů s MTC s mutací RET, kteří byli zařazeni do studie LIBRETTO-001, bylo 151 dříve léčeno
kabozantinibem a/nebo vandetanibem a bylo považováno za vhodné z hlediska hodnocení účinnosti.
Medián věku byl 58 let pacientů byli muži. Celkem 90,1 % pacientů byli běloši, 1,3 % Asiaté a 1,3 % byli černoši. 6,6 % byli
hispánského/latinskoamerického původu. Pacienti měli výkonnostní stav dle ECOG 0-1 obdrželo předchozí systémovou léčbu, medián počtu předchozích režimů systémové léčby byl 2 a
27,8 % Výsledky účinnosti u pacientů s již léčeným MTC s mutací RET jsou shrnuty v tabulce 8.

Tabulka 8 Objektivní odpověď a trvání léčebné odpovědi


Pacienti s hodnotitelnou účinností
hodnocení IRC
n Objektivní odpověď ─Úplná odpověď n Částečná odpověď n Trvání léčebné odpovědi Medián Podíl 1224NE = nelze odhadnout
*Medián trvání následného sledování byl 22,93 měsíce sběru dat pro analýzu: 15. červen
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií se
selperkatinibem u pacientů ve věku 6 měsíců a mladších u solidních nádorů viz bod 4.2
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií se
selperkatinibem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u recidivujících/refrakterních
solidních nádorů zahrnujících solidní nádory s pozitivitou RET fúze, medulární karcinom štítné žlázy s
mutací RET a ostatní nádory s RET alterací/aktivací
Podmíněné schválení

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmíněného schválení. Znamená to, že jsou
očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za
rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle
potřeby aktualizován