Revestive Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, různá léčiva, ATC kód: A16AX
Mechanismus účinku
Přirozeně se vyskytující lidský glukagonu podobný peptid-2 L buňkami, o kterém je známo, že zvyšuje střevní a portální průtok krve, inhibuje sekreci žaludečních
kyselin a snižuje střevní motilitu. Teduglutid je analog GLP-2. V několika neklinických studiích bylo
pozorováno, že teduglutid chrání integritu střevní mukózy tím, že podporuje obnovu a normální růst
střeva prostřednictvím zvýšení výšky klků a hloubky krypt.

Farmakodynamické účinky
Podobně jako GLP-2 se teduglutid skládá z řetězce 33 aminokyselin, ale aminokyselina alanin je
nahrazena glycinem na druhé pozici N-koncové části. Náhrada jedné aminokyseliny ve srovnání
s přirozeně se vyskytujícím GLP-2 vede k odolnosti vůči in vivo degradaci enzymem dipeptidyl
peptidázou-IV a hloubku krypt střevního epitelu.

Vzhledem k zjištěním vyplývajícím z preklinických studií mechanismu účinku s trofickými účinky na střevní mukózu se jeví jako možné riziko podpora vzniku
neoplazií v tenkém a/nebo tlustém střevě. Provedené klinické studie nemohou vyloučit ani potvrdit
toto zvýšené riziko. V průběhu klinických studií se objevilo několik případů benigních kolorektálních
polypů, nicméně jejich četnost se nezvýšila ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo.
Vedle nutnosti provést kolonoskopii a odstranění případných polypů v čase zahájení léčby bod 4.4charakteristice pacienta
Klinická účinnost

Pediatrická populace

Pediatrická populace ve věku od 4 měsíců do < 12 měsíců
Předkládané údaje o účinnosti jsou odvozeny z 1 kontrolované a 1 nekontrolované základní studie
v délce trvání 28 týdnů a ze 2 rozšířených studií v délce až 9 cyklů teduglutidem. Tyto studie zahrnovaly kojence ve věku od 4 měsíců do < 12 měsíců korigovaného
gestačního věku: 10 kojenců v kontrolované studii v nekontrolované studii kteří pokračovali v rozšířené studii dokončili studii 2 kojenci, kteří pokračovali ve druhé rozšířené studii studiích byli léčeni teduglutidem v dávce 0,05 mg/kg/den. Navzdory omezené velikosti vzorku
v základní a rozšířené studii bylo pozorováno klinicky významné číselné snížení potřeby parenterální
podpory.

Kontrolovaná základní studie

Úplné ukončení podávání parenterální výživy
U žádného subjektu nebylo dosaženo nutriční autonomie, tj. úplného ukončení podávání PS

Snížení objemu parenterální výživy
Na základě údajů z deníků pacientů v kontrolované základní studii zaznamenaly 3 zařazené do ramene TED a 1 PS na konci léčby chyběly-21,5±28,91 ml/kg/den počáteční hodnotě -9,5±7,50 ml/kg/den
Snížení kalorií z parenterální výživy
Na základě údajů z deníků pacientů byla v kontrolované základní studii průměrná změna v příjmu
kalorií PS na EOT oproti počáteční hodnotě -27,0±29,47 % u pacientů v rameni TED a -13,7±21,87 %
v rameni SOC.

Zkrácení doby infuze
Na základě údajů z deníků pacientů byla v kontrolované základní studii v rameni TED průměrná
změna doby infuze na EOT oproti počáteční hodnotě léčby -3,1±3,31 hodin/den a -1,9±2,01 dne/týden na EOT oproti počáteční hodnotě -0,3±0,63 hodin/den v počtu dnů za týden při PS oproti počáteční hodnotě.

Nekontrolovaná základní studie

Úplné ukončení podávání parenterální výživy
U žádného z kojenců nebylo dosaženo úplného ukončení podávání PS.

Snížení objemu parenterální výživy
Ze 2 kojenců, kteří byli zařazeni do studie a kteří ji dokončili, bylo zaznamenáno ≥ 20% snížení
objemu PS u 1 kojence během léčby teduglutidem. Průměrná změna v objemu PS na EOT oproti
počáteční hodnotě byla -26,2±13,61 ml/kg/den
Snížení kalorií z parenterální výživy
U kojenců byla průměrná změna v příjmu kalorií PS na EOT oproti počáteční hodnotě
-13,8±3,17 kcal/kg/den
Zkrácení doby infuze
U 2 kojenců během studie nedošlo při každodenním použití PS k žádné změně v počtu hodin za den.

Pediatrická populace ve věku od 1 roku do 17 let
Uvedené údaje o účinnosti jsou odvozeny ze dvou kontrolovaných studií u pediatrických pacientů v
délce trvání až 24 týdnů. Tyto studie zahrnovaly 101 pacientů v následujících věkových skupinách:
pacientů 1–2 roky, 56 pacientů 2 až < 6 let, 32 pacientů 6 až < 12 let, 7 pacientů 12 až < 17 let a
pacienta 17 až < 18 let. I přes omezenou velikost vzorku, která neumožnila významné statistické
srovnání, byla ve všech věkových skupinách klinicky významná numerická redukce požadavku na
parenterální podporu.

Teduglutid byl hodnocen v 12týdenní otevřené klinické studii, která zahrnovala 42 pediatrických
pacientů ve věku od 1 roku až do 14 let se SBS, kteří byli závislí na parenterální výživě. Cíle této
studie zahrnovaly vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti teduglutidu v porovnání se
standardní léčbou. Po dobu 12 týdnů byly hodnoceny tři zařazeno pět
Úplné ukončení podávání parenterální výživy
Třem pacientům výživa do 12. týdne. Po vymývacím období v délce 4 týdnů byla u dvou z těchto pacientů znovu
zahájena parenterální nutriční podpora.

Snížení objemu parenterální výživy
V populaci se záměrem léčby výživy ve 12. týdnu oproti počáteční hodnotě, zjištěná na základě údajů o lékařem předepsané výživě,
-2,57 s 0,43 o 7,38 % stále evidentní, avšak nižší než snížení pozorovaná ve 12. týdnu, kdy pacienti ještě užívali teduglutid
standardní léčbou.

Snížení kalorií parenterální výživy
V ITT populaci byla střední změna v příjmu kalorií v parenterální výživě ve 12. týdnu oproti počáteční
hodnotě, zjištěná na základě údajů o lékařem předepsané výživě, -35,11 % změna v kohortě se standardní léčbou byla 4,31 % výživě nadále klesal s procentuálními středními změnami oproti počátečním hodnotám
-39,15 %
Zvýšení objemu enterální výživy a kalorií enterální výživy
V ITT populaci byla střední změna v objemu enterální výživy ve 12. týdnu oproti počáteční hodnotě,
zjištěná na základě stanovených údajů, 25,82 % standardní léčbou. Odpovídající zvýšení kalorií enterální výživy bylo 58,80 % s 57,02 %
Zkrácení doby infuze
V ITT populaci bylo střední snížení v počtu dní za týden s parenterální výživou ve 12. týdnu oproti
počáteční hodnotě, zjištěné na základě údajů o lékařem předepsané výživě, -1,36 což odpovídá procentuálnímu snížení -24,49 % zjištěna žádná změna oproti počáteční hodnotě. Čtyři pacienti teduglutidu dosáhli nejméně třídenní snížení potřeby parenterální výživy.

Ve 12. týdnu vykázali pacienti střední procentuální snížení, zjištěné na základě údajů z deníků
pacientů, 35,55 % snížení udanému v hodinách za den použití parenterální výživy -4,18 v kohortě se standardní léčbou vykázali v tomto parametru ve stejném časovém bodě minimální
změnu.

Další randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie trvající 24 týdnů byla provedena
u 59 pediatrických pacientů ve věku od 1 roku až do 17 let, kteří byli závislí na parenterální výživě.
Cíle zahrnovaly vyhodnocení bezpečnosti/snášenlivosti, farmakokinetiky a účinnosti teduglutidu. Byly
hodnoceny dvě dávky teduglutidu: 0,025 mg/kg/den standardní léčbou bylo zařazeno 9 pacientů. Randomizace v těchto skupinách byla stratifikována dle
věku. Níže uvedené výsledky odpovídají ITT populaci při doporučené dávce 0,05 mg/kg/den.

Úplné ukončení podávání parenterální výživy
U tří parametru nutriční autonomie do 24. týdne.

Snížení objemu parenterální výživy
Na základě údajů z deníků pacientů dosáhlo ve skupině užívající 0,05 mg/kg/den primárního cílového
parametru ≥ 20% snížení množství parenterální výživy podávané i.v. infuzí na konci léčby
18 cílového parametru dosáhl 1 pacient
Střední změna v objemu parenterální výživy ve 24. týdnu oproti počáteční hodnotě, zjištěná na základě
údajů z deníků pacientů, byla -23,30 změna ve skupině se standardní léčbou byla -6,03 -10,21 % [± 13,59]
Zkrácení doby infuze
Byl zaznamenán pokles doby infuze ve skupině užívající 0,05 mg/kg/den -3,03 24. týdnu, což odpovídá procentuální změně -26,09 % změna oproti počáteční hodnotě -0,21
Střední snížení počtu dnů/týden potřeby parenterální výživy ve 24. týdnu oproti počáteční hodnotě,
zjištěné na základě údajů z deníků pacientů, bylo -1,34 procentuálnímu snížení o -21,33 % dnů na parenterální výživě podávané i.v. infuzí v týdnu.

Dospělí
Teduglutid byl hodnocen v 21denní otevřené, multicentrické studii, která sledovala rozpětí dávkování
u 17 pacientů s SBS rozdělených do pěti léčebných skupin s použitím dávky 0,03; 0,10 nebo
0,15 mg/kg teduglutidu jednou denně nebo dávky 0,05 nebo 0,075 mg/kg 2x denně. Výsledkem léčby
byla zvýšená absorpce gastrointestinálních tekutin v množství 750-1000 ml/den spojená se zlepšením
vstřebávání makronutrientů a elektrolytů, snížením množství tekutiny ve stomii či stolici, snížením
vylučování makronutrientů a zlepšením klíčových strukturálních a funkčních adaptací střevní mukózy.
Strukturální adaptace byly přechodného rázu a vrátily se na původní úroveň během tří týdnů po
ukončení léčby.

V pivotní dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III u pacientů s SBS, kteří byli závislí
na parenterální výživě, bylo 43 pacientů randomizováno k podávání dávky teduglutidu 0,05 mg/kg/den
a 43 pacientů k podávání placeba po dobu 24 týdnů.

Podíl pacientů, kterým byl podáván teduglutid a kteří dosáhli 20% až 100% snížení parenterální
výživy ve 20. a 24. týdnu, byl statisticky významně rozdílný proti placebo skupině 62,8 % versus 13 ze 43 pacientů, 30,2 %, p=0,002požadavku parenterální výživy o 4,4 l/týden léčbyve 24. týdnu. Dvacet jedna dostávajících placebo
Celkem devadesát sedm procent dokončili placebem kontrolovanou studii, si zvolilo možnost pokračovat v dlouhodobé prodloužené
studii, ve které byla všem pacientům podávána dávka 0,05 mg/kg přípravku Revestive denně po dobu
dalších 2 let. Celkově 88 pacientů vstoupilo do této prodloužené studie, z nichž 39 bylo v předchozí
studii podáváno placebo a 12 bylo zařazeno do předchozí studie, ale nebylo randomizováno.
65 z 88 pacientů tuto prodlouženou studii dokončilo. Ve všech skupinách vystavených teduglutidu se
vyskytly důkazy zvýšené odezvy na léčbu až po dobu 2,5 let ve smyslu snížení objemu parenterální
výživy, získání dodatečných dní bez parenterální výživy za týden a dosažení postupného ukončení
parenterální podpory.

Třicet studie, dokončilo celkem 30 měsíců léčby. Z toho 28 pacientů snížení parenterální podpory. Z respondentů v této pivotní studii, kteří dokončili prodlouženou studii,
21 z 22
Střední hodnota snížení parenterální výživy hodnotěteduglutidem po dobu 30 měsíců. Pacienti byli udržováni na teduglutidu dokonce i v případě, že
nevyžadovali nadále parenterální výživu. Těchto 10 pacientů vyžadovalo parenterální nutriční podporu
po dobu 1,2 až 15,5 let a před léčbou teduglutidem potřebovali od 3,5 l/týden do 13,4 l/týden
parenterální nutriční podpory. Na konci studie dosáhlo 21 30 pacientů, kteří dokončili studii, snížení parenterální podpory o 1, 2 nebo 3 dny za týden,
v uvedeném pořadí.

Z 39 pacientů užívajících placebo dokončilo 29 z nich 24 měsíců léčby teduglutidem. Střední hodnota
snížení parenterální výživy byla 3,11 l/týden 29 pacientů dosáhlo 20% nebo větší snížení parenterální výživy. Na konci studie dosáhlo 14 pořadí. U dvou
Z 12 pacientů, kteří nebyli randomizováni v pivotní studii, dokončilo 6 z nich 24 měsíců léčby
teduglutidem. Střední hodnota snížení parenterální výživy byla 4,0 l/týden počáteční hodnotě – počátek prodloužené studiedosáhli 20% nebo větší snížení parenterální podpory. Na konci studie dosáhli 3 a 2 U jednoho pacienta byla parenterální podpora během léčby teduglutidem postupně ukončena.

V další dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III u pacientů s SBS, kteří byli závislí na
parenterální výživě, byly pacientům podávány dávky teduglutidu 0,05 mg/kg/den 0,10 mg/kg/den
Primární analýza účinnosti ve výsledcích studie neukázala žádný statisticky významný rozdíl mezi
skupinou, které byl podáván teduglutid v dávce 0,10 mg/kg/den, a placebo skupinou, zatímco podíl
pacientů, kterým byla podávána doporučená dávka teduglutidu 0,05 mg/kg/den a kteří dosáhli alespoň
20% snížení parenterální výživy ve 20. a 24. týdnu, byl statisticky významný versus placebo skupině
výživy o 2,5 l/týden
Léčba teduglutidem podpořila rozšíření absorpčního epitelu významným zvýšením výšky klků
v tenkém střevě.

Follow-up studie SBS se zúčastnilo šedesát pět Pacienti léčení teduglutidem setrvali na původně stanovených dávkách i po dobu fáze prodloužení,
zatímco pacienti užívající původně placebo byli randomizováni k aktivní léčbě, buď k dávce 0,05,
nebo 0,10 mg/kg/den.

Z pacientů, kteří dosáhli alespoň 20% snížení parenterální výživy ve 20. a 24. týdnu v původní studii,
75 % udrželo tuto reakci na léčbu teduglutidem po dobu kontinuální léčby trvající až 1 rok.

Průměrná hodnota snížení týdenního objemu parenterální výživy byla 4,9 l/týden z původní hodnoty
Dvěma ve 24. týdnu. Další jeden pacient ukončil parenterální výživu ve follow-up studii.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Revestive u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě SBS o použití u dětí viz bod 4.2