Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rivaroxaban Teva 15 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje rivaroxabanum 15 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 125,4 mg laktózy (jako monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)
Oranžová, kulatá, potahovaná tableta o průměru přibližně 7mm , s vyraženým „T“ na jedné straně
tablety a „3R“ na druhé straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělí
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u dospělých pacientů s nevalvulární
fibrilací síní s jedním nebo více rizikovými faktory, jako je městnavé srdeční selhání, hypertenze, věk
75 let a vyšší, diabetes mellitus, prodělaná cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka.

Léčba hluboké žilní trombózy (HŽT) a plicní embolie (PE) a prevence recidivující hluboké žilní
trombózy a plicní embolie u dospělých (hemodynamicky nestabilní pacienti s PE viz bod 4.4).

Pediatrická populace
Léčba žilního tromboembolismu (VTE) a prevence recidivy VTE u dětí a dospívajících ve věku méně
než 18 let a s tělesnou hmotností od 30 kg do 50 kg po minimálně 5 dnech úvodní parenterální
antikoagulační léčby.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u dospělých
Doporučená dávka je 20 mg jednou denně, což je také doporučená maximální dávka.
Léčba přípravkem Rivaroxaban Teva má být dlouhodobá za předpokladu, že přínos prevence cévní
mozkové příhody a systémové embolizace převáží riziko krvácení (viz bod 4.4).

Pokud dojde k vynechání dávky, má pacient užít přípravek Rivaroxaban Teva co nejdříve a pokračovat
v užívání jednou denně následující den podle doporučení. Dávka nemá být tentýž den zdvojnásobena,
aby se nahradila vynechaná dávka.
Léčba hluboké žilní trombózy, léčba plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a
plicní embolie u dospělých

Doporučená dávka pro úvodní léčbu akutní hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie je 15 mg
dvakrát denně po dobu prvních tří týdnů a dále 20 mg jednou denně jako udržovací léčba a prevence
hluboké žilní trombózy a plicní embolie.

Krátkodobou léčbu (alespoň 3 měsíce) je třeba zvážit u pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo
plicní embolií provokovanou významnými přechodnými rizikovými faktory (např. nedávným velkým
chirurgickým zákrokem nebo úrazem). Delší léčba se má zvážit u pacientů s provokovanou hlubokou
žilní trombózou nebo plicní embolií nesouvisející s významnými přechodnými rizikovými faktory, s
neprovokovanou hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií nebo recidivující hlubokou žilní
trombózou nebo plicní embolií v anamnéze.

Je-li indikována prodloužená prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie (po
dokončení alespoň 6 měsíců léčby hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie), doporučená dávka je
10 mg jednou denně. U pacientů, u nichž je riziko recidivující hluboké žilní trombózy nebo plicní
embolie pokládáno za vysoké, například u pacientů s komplikovanými komorbiditami nebo u těch, u
nichž se rozvinula recidivující hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie v době prodloužené
prevence užíváním přípravku Rivaroxaban Teva 10 mg jednou denně, je třeba zvážit podávání
přípravku Rivaroxaban Teva 20 mg jednou denně.

Volbu délky léčby a dávky je třeba provést individuálně po pečlivém zvážení přínosu léčby a rizika
krvácení (viz bod 4.4).
Časové období Dávkování Celková denní dávka
Léčba a prevence
recidivující hluboké
žilní trombózy a plicní
embolie
Den 1-21 15 mg dvakrát denně 30 mg
Den 22 a dále 20 mg jednou denně 20 mg
Prevence recidivující
hluboké žilní
trombózy a plicní
embolie
Po dokončení alespoň
měsíců léčby
hluboké žilní
trombózy nebo plicní
embolie
10 mg jednou denně
nebo 20 mg jednou
denně
10 mg
nebo 20 mg

Pokud dojde k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je přípravek podáván v dávce 15 mg dvakrát
denně (1. – 21. den), má pacient užít přípravek Rivaroxaban Teva co nejdříve, aby se zajistilo
dávkování 30 mg přípravku Rivaroxaban Teva denně. V tomto případě mohou být užity dvě 15 mg
tablety najednou. Pacient má pokračovat s pravidelným užíváním dávky 15 mg dvakrát denně
následující den podle doporučení.

Pokud dojde k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je přípravek podáván v jedné denní dávce,
má pacient užít přípravek Rivaroxaban Teva co nejdříve a pokračovat s užíváním jednou denně
následující den podle doporučení. Dávka nemá být pro nahrazení vynechané dávky ve stejný den
zdvojnásobena.

Léčba žilního tromboembolismu a prevence recidivy žilního tromboembolismu u dětí a dospívajících

Léčba přípravkem Rivaroxaban Teva se má u dětí a dospívajících ve věku méně než 18 let zahájit až
po minimálně 5 dnech úvodní parenterální antikoagulační léčby (viz bod 5.1).

Dávka pro děti a dospívající se vypočítá na základě tělesné hmotnosti.
• Tělesná hmotnost od 30 do 50 kg:
doporučuje se dávka 15 mg rivaroxabanu jednou denně. Jedná se o maximální denní dávku.
• Tělesná hmotnost 50 kg nebo více:
doporučuje se dávka 20 mg rivaroxabanu jednou denně. Jedná se o maximální denní dávku.
• U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 30 kg jsou dostupné jiné lékové formy.

Tělesnou hmotnost dítěte je třeba sledovat a dávku pravidelně přehodnocovat, aby se udržela výše
terapeutické dávky. Úprava dávky má být provedena pouze na základě změn tělesné hmotnosti.

Léčba má u dětí a dospívajících trvat nejméně 3 měsíce. Pokud je to klinicky nezbytné, lze ji
prodloužit až na 12 měsíců. U dětí nejsou k dispozici žádné údaje, jež by hovořily ve prospěch snížení
dávky po šesti měsících léčby. Po 3 měsících je třeba na individuální bázi vyhodnotit poměr
přínos/riziko pokračování léčby a vzít přitom v úvahu riziko recidivující trombózy/riziko
potenciálního krvácení.

Pokud se dávka vynechá, je třeba vynechanou dávku užít co nejdříve po tomto zjištění, avšak pouze
v tentýž den. Není-li to možné, pacient má dávku vynechat a pokračovat následující plánovanou
dávkou. Pacient nemá užít dvě dávky, aby nahradil vynechanou dávku.

Převod z antagonistů vitaminu K (VKA) na přípravek Rivaroxaban Teva
- Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace:
antagonisty vitaminu K je třeba vysadit a léčbu přípravkem Rivaroxaban Teva zahájit při
hodnotě mezinárodního normalizačního poměru (INR) ≤ 3,0.
- Léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie a prevence recidivy u dospělých a léčba žilního
tromboembolismu a prevence recidivy u pediatrických pacientů:
antagonisty vitaminu K je třeba vysadit a léčbu přípravkem Rivaroxaban Teva zahájit při
hodnotě INR ≤ 2,5.
Při převodu pacientů z antagonistů vitaminu K na přípravek Rivaroxaban Teva, budou po užití
přípravku Rivaroxaban Teva hodnoty INR falešně zvýšeny. Test INR není pro měření antikoagulační
aktivity přípravku Rivaroxaban validní a proto nemá být používán (viz bod 4.5).

Převod z přípravku Rivaroxaban Teva na antagonisty vitaminu K (VKA)
Během přechodu z přípravku Rivaroxaban Teva na antagonisty vitaminu K existuje možnost
neadekvátní antikoagulace. Během jakéhokoli převodu na alternativní antikoagulancia má být
zajištěna kontinuální adekvátní antikoagulace. Je třeba uvést, že přípravek Rivaroxaban Teva může
přispět ke zvýšení INR. U pacientů, kteří jsou převáděni z přípravku Rivaroxaban Teva na antagonisty
vitaminu K mají být tito antagonisté podáváni současně, dokud není hodnota INR ≥ 2,0. Po dobu
prvních dvou dnů fáze převodu má být použito standardní úvodní dávkování antagonistů vitaminu K s
následným dávkováním těchto antagonistů na základě testování INR. Během doby, kdy pacienti
užívají jak přípravek Rivaroxaban Teva tak antagonisty vitaminu K, nemá být prováděno testování
INR dříve než 24 hodin po předchozí dávce, ale před další dávkou přípravku Rivaroxaban Teva.
Jakmile je přípravek Rivaroxaban Teva vysazen, může být testování INR spolehlivě provedeno
minimálně 24 hodin po poslední dávce (viz body 4.5 a 5.2).

Pediatričtí pacienti:
Je nutné, aby děti převáděné z přípravku Rivaroxaban Teva na VKA pokračovaly v užívání přípravku
Rivaroxaban Teva ještě 48 hodin po první dávce VKA. Po 2 dnech současného podávání je třeba

stanovit hodnotu INR před další plánovanou dávkou přípravku Rivaroxaban Teva. Doporučuje se, aby
současné podávání přípravku Rivaroxaban Teva a VKA pokračovalo do doby, než INR dosáhne
hodnoty ≥ 2,0. Jakmile bude přípravek Rivaroxaban Teva vysazen, lze INR spolehlivě vyhodnotit hodin po poslední dávce (viz výše a bod 4.5).

Převod z parenterálních antikoagulancií na přípravek Rivaroxaban Teva
U dospělých a pediatrických pacientů, kteří dostávají parenterální antikoagulancia, přerušte podávání
parenterálního antikoagulancia a začněte léčbu přípravkem Rivaroxaban Teva v rozmezí 0 až 2 hodiny
před tím, než má dojít k dalšímu plánovanému podání parenterálního přípravku (např.
nízkomolekulární hepariny) nebo v době vysazení kontinuálně podávaného parenterálního přípravku
(např. intravenózní nefrakciovaný heparin).

Převod z přípravku Rivaroxaban Teva na parenterální antikoagulancia
Vysaďte přípravek Rivaroxaban Teva a podejte první dávku parenterálního antikoagulancia v době,
kdy má být užita další dávka přípravku Rivaroxaban Teva.

Speciální populace

Porucha funkce ledvin
Dospělí:
Omezené klinické údaje u nemocných s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15 - ml/min) signalizují, že u této populace pacientů jsou plazmatické koncentrace rivaroxabanu významně
zvýšeny. Rivaroxaban Teva je proto u těchto pacientů nutno užívat s opatrností. Použití se
nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min (viz body 4.4 a 5.2).

U pacientů se středně těžkou (clearance kreatininu 30 - 49 ml/min) nebo těžkou (clearance kreatininu
15-29 ml/min) poruchou funkce ledvin platí následující doporučení pro dávkování:

- pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární
fibrilací síní je doporučené dávkování 15 mg jednou denně (viz bod 5.2).

- pro léčbu hluboké žilní trombózy, léčbu plicní embolie a prevenci recidivující hluboké žilní
trombózy a plicní embolie: pacienti mají být léčeni dávkou 15 mg dvakrát denně po dobu
prvních tří týdnů. Poté v době, kdy je doporučená dávka 20 mg jednou denně, je třeba zvážit
snížení dávky z 20 mg jednou denně na 15 mg jednou denně, pokud u pacienta riziko krvácení
převáží riziko vzniku recidivující HŽT a PE. Doporučení pro použití dávky 15 mg je založeno
na farmakokinetickém modelu a nebylo v těchto klinických podmínkách studováno (viz body
4.4, 5.1 a 5.2).
Je-li doporučená dávka 10 mg jednou denně, není třeba žádná úprava doporučené dávky.
Úprava dávky není nutná u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50 - ml/min) (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
- Děti a dospívající s mírnou poruchou funkce ledvin (stupeň glomerulární filtrace 50-ml/1,73 m2): úprava dávky není nutná na základě údajů a dospělých a omezených údajů u
pediatrické populace (viz bod 5.2).
- Děti a dospívající se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (stupeň glomerulární
filtrace < 50 ml/min/1,73 m2): podávání přípravku Rivaroxaban Teva se nedoporučuje, protože
k dispozici nejsoužádné klinické údaje (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater
Rivaroxaban Teva je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s
koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child

Pugh B a C (viz body 4.3 a 5.2). U dětí s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické
údaje.

Starší populace
Dávky bez úprav (viz bod 5.2).

Tělesná hmotnost
U dospělých dávky bez úprav (viz bod 5.2).
U pediatrických pacientů je dávka určena na základě tělesné hmotnosti.

Pohlaví
Dávky bez úprav (viz bod 5.2).
Pacienti podstupující kardioverzi
Léčba přípravkem Rivaroxaban Teva může být zahájena nebo v ní lze pokračovat u pacientů, jejichž
stav vyžaduje provedení kardioverze.
U pacientů podstupujících transezofageální echokardiografií (TEE) řízenou kardioverzi, kteří nebyli
předem léčeni antikoagulancii, má být léčba přípravkem Rivaroxaban Teva zahájena nejméně hodiny před kardioverzí, aby byla zajištěna odpovídající antikoagulace (viz body 5.1 a 5.2). Před
provedením kardioverze je třeba u všech pacientů usilovat o potvrzení, že pacient užíval rivaroxaban,
jak bylo předepsáno. Při rozhodování o zahájení léčby a o jejím trvání se musí vzít v úvahu pokyny
dané doporučením pro antikoagulační léčbu pacientů podstupujících kardioverzi.

Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI (perkutánní koronární intervenci) s
implantací stentu
U pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří potřebují perorální antikoagulaci a podstupují PCI s
implantací stentu, existují omezené zkušenosti s podáváním snížené dávky 15 mg přípravku
Rivaroxaban Teva jednou denně (nebo 10 mg přípravku Rivaroxaban Teva jednou denně u pacientů se
středně těžkou poruchou funkce ledvin [clearance kreatininu 30 - 49 ml/min]) současně s inhibitorem
P2Y12 po dobu nejvýše 12 měsíců (viz body 4.4 a 5.1).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u dětí ve věku od 0 do 18 let nebyla v indikaci prevence cévní
mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní stanovena. Žádné
jiné údaje nejsou k dispozici. Z toho důvodu se přípravek nedoporučuje k použití u dětí ve věku méně
než 18 let v jiné indikaci, než je léčba VTE a prevence recidivy VTE.

Způsob podání
Dospělí
Přípravek Rivaroxaban Teva je pro perorální podání.
Tablety se mají užívat s jídlem (viz bod 5.2).

Rozdrcení tablet
Pacientům, kteří nejsou schopni polykat celé tablety, může být tableta přípravku Rivaroxaban Teva
těsně před užitím rozdrcena a smíchána s vodou nebo s jablečným pyré a poté podána perorálně. Po
podání rozdrcené potahované tablety Rivaroxaban Teva 15 mg nebo 20 mg musí být dávka okamžitě
následována jídlem.
Rozdrcená tabletamůže být také podána gastrickou sondou (viz body 5.2 a 6.6).

Děti a dospívající s tělesnou hmotností 30 kg až 50 kg
Přípravek Rivaroxaban Teva je určen k perorálnímu podání.
Pacienty je třeba poučit, aby tabletu spolkli vcelku a zapili ji tekutinou; je také třeba užívat tablety
s jídlem (viz bod 5.2). Tablety se mají užívat v intervalu přibližně 24 hodin.


Pokud pacient dávku okamžitě vyplivne nebo do 30 minut po jejím podání zvrací, je třeba podat
novou dávku. Jestliže však pacient zvrací více než 30 minut po užití dávky, nová dávka se podávat
nemá a další dávku má pacient užít, jak bylo předepsáno.

Tablety se nesmí dělit s cílem podat pacientovi jen část dávky obsažené v tabletě.

Rozdrcení tablet
U pacientů, kteří nemohou spolknout celou tabletu, jsou dostupné jiné lékové formy. Jsou-li
předepsány dávky 15 mg nebo 20 mg rivaroxabanu a jiné lékové formy nejsou k dispozici, je možné
podat uvedené dávky rozdrcením 15mg nebo 20mg tablety a jejím smísením s vodou nebo jablečným
pyré, a to bezprostředně před použitím a perorálním podáním.
Rozdrcená tableta může být také podána nazogastrickou sondou nebo gastrickou vyživovací sondou
(viz body 5.2 a 6.6).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Aktivní klinicky významné krvácení.

Léze nebo stavy, které jsou považovány za významné riziko závažného krvácení. Mohou mezi ně
patřit současné nebo nedávno prodělané ulcerace gastrointestinálního traktu, přítomnost maligních
nádorů s vysokým rizikem krvácení, nedávno prodělané poranění mozku nebo míchy, operace mozku,
míchy nebo oka v nedávné době, intrakraniální krvácení v nedávné době, jícnové varixy nebo
podezření na ně, arteriovenózní malformace, cévní aneurysma nebo významné cévní abnormality v
míše nebo mozku.

Souběžná léčba jinými antikoagulačními přípravky, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH),
nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin, atd.), heparinovými deriváty (fondaparinux,
atd.), perorálními antikoagulancii (warfarin, dabigatran etexilát, apixaban, atd.), se nedoporučuje s
výjimkou specifické situace, kdy je pacient převáděn z antikoagulační léčby (viz bod 4.2), nebo když
je podáván UFH v dávkách nezbytných pro udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního
katetru (viz bod 4.5).

Jaterní onemocnění, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně
pacientů s cirhózou s klasifikací Child Pugh B a C (viz bod 5.2).

Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V průběhu léčby se doporučuje pacienta klinicky sledovat v souladu s praxí běžnou při podávání
antikoagulační léčby.

Riziko krvácení
Jako v případě jiných antikoagulancií, u pacientů užívajících přípravek Rivaroxaban Teva mají být
pečlivě sledovány známky krvácení. Doporučuje se opatrnost při použití přípravku v případě
zvýšeného rizika krvácení. Pokud se objeví závažné krvácení, podávání přípravku Rivaroxaban Teva
je třeba přerušit (viz bod 4.9).

V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem ve srovnání s léčbou VKA častěji
pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, gingivální, gastrointestinální a genitourinární krvácení
včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního krvácení) a anémie. Proto, kromě
adekvátního klinického sledování, pokud je shledáno vhodným, může být přínosem pro detekci

okultního krvácení a kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení laboratorní vyšetření
hemoglobinu/hematokritu.

U několika podskupin pacientů (podrobně uvedených dále) hrozí zvýšené riziko krvácení. Tyto
pacienty je třeba pečlivě sledovat, zda se po zahájení léčby neobjeví známky a příznaky krvácivých
komplikací a anémie (viz bod 4.8).
Při jakémkoli nevysvětlitelném poklesu hladin hemoglobinu nebo krevního tlaku je třeba hledat místo
krvácení.

Přestože léčba rivaroxabanem nevyžaduje rutinní monitorování expozice, hladiny rivaroxabanu
měřené kalibrovanou kvantitativní analýzou anti-faktoru Xa mohou být užitečné ve výjimečných
situacích, kdy znalost expozice rivaroxabanu může pomoci při klinických rozhodováních, např. při
předávkování nebo při urgentních chirurgických zákrocích (viz body 5.1 a 5.2).

Pediatrická populace
Existují omezené údaje o dětech a dospívajících s trombózou mozkových žil a splavů, které mají
infekci CNS (viz bod 5.1). Před léčbou a během léčby je třeba pečlivě vyhodnocovat riziko krvácení.

Porucha funkce ledvin
U dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) mohou být
plazmatické hladiny rivaroxabanu významně zvýšeny (v průměru 1,6násobně), což může vést ke
zvýšenému riziku krvácení. Rivaroxaban je u pacientů s clearance kreatininu 15 - 29 ml/min nutno
používat s opatrností. Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min (viz body
4.2 a 5.2).
Rivaroxaban musí být používán s opatrností u pacientů s poruchou funkce ledvin, kteří současně
užívají jiné léčivé přípravky, které zvyšují koncentraci rivaroxabanu v plazmě (viz bod 4.5).
Přípravek Rivaroxaban Teva se nedoporučuje u dětí a dospívajících se středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce ledvin (stupeň glomerulární filtrace < 50 ml/min/1,73 m2), protože nejsou k dispozici
žádné klinické údaje.

Interakce s jinými léčivými přípravky
Použití přípravku Rivaroxaban Teva se nedoporučuje u pacientů současně léčených systémovými
azolovými antimykotiky (jako jsou ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) nebo
inhibitory proteáz HIV (například ritonavir). Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory současně obou
systémů CYP3A4 a P-gp, a proto mohou zvyšovat plazmatické koncentrace rivaroxabanu v klinicky
významném rozsahu (v průměru 2,6násobek), což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. U dětí
podstupujících souběžnou systémovou léčbu silnými inhibitory jak CYP3A4, tak P-gp nejsou
k dispozici žádné klinické údaje (viz bod 4.5).

Postupujte opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni léčivými přípravky ovlivňujícími krevní
srážlivost, jako jsou například nesteroidní antirevmatika (NSAID), kyselina acetylsalicylová a
inhibitory agregace trombocytů nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) či
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI). U pacientů s rizikem vředové
gastrointestinální choroby lze zvážit vhodnou profylaktickou léčbu (viz bod 4.5).

Jiné rizikové faktory krvácení
Podobně jako v případě jiných antitrombotik, se použití rivaroxabanu nedoporučuje u pacientů se
zvýšeným rizikem krvácení, například:
• vrozené nebo získané krvácivé poruchy
• léčbou neupravená těžká arteriální hypertenze
• jiné gastrointestinální onemocnění bez aktivní ulcerace, které může potenciálně vést ke
krvácivým komplikacím (např. zánětlivé střevní onemocnění, esofagitida, gastritida a
gastroesofageální refluxní choroba)

• cévní retinopatie
• bronchiektázie nebo plicní krvácení v anamnéze.

Pacienti s chlopenními náhradami
Rivaroxaban se nemá používat k tromboprofylaxi u pacientů, kteří nedávno podstoupili
transkatétrovou náhradu aortální chlopně (TAVR). Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyly
hodnoceny u pacientů se srdečními chlopenními náhradami; proto neexistují žádné údaje podporující
tvrzení, že rivaroxaban poskytuje odpovídající antikoagulaci u této skupiny pacientů. Léčba
přípravkem Rivaroxaban Teva se u těchto pacientů nedoporučuje.

Pacienti s antifosfolipidovým syndromem
Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC) zahrnující rivaroxaban nejsou doporučena u
pacientů s trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště u
pacientů s trojí pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta
2-glykoproteinu I) by mohla být léčba DOAC spojena se zvýšeným výskytem recidivujících
trombotických příhod v porovnání s léčbou antagonisty vitaminu K.

Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu
Klinická data jsou k dispozici z intervenční studie s primárním cílem posoudit bezpečnost u pacientů s
nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu. Údaje o účinnosti u této skupiny
pacientů jsou omezené (viz body 4.2 a 5.1). U pacientů s cévní mozkovou příhodou/tranzitorní
ischemickou atakou (TIA) v anamnéze nejsou k dispozici žádné údaje.

Hemodynamicky nestabilní pacienti s plicní embolií nebo pacienti, kteří vyžadují trombolýzu nebo
plicní embolektomii
Přípravek Rivaroxaban Teva se nedoporučuje používat jako alternativní léčbu k nefrakcionovanému
heparinu u pacientů s plicní embolií, kteří jsou hemodynamicky nestabilní nebo kteří mohou
podstoupit trombolýzu nebo plicní embolektomii, protože bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyla
pro tyto klinické situace stanovena.

Spinální / epidurální anestezie nebo punkce
Pokud je provedena neuroaxiální anestezie (spinální či epidurální anestezie) nebo spinální resp.
epidurální punkce, hrozí u pacientů léčených antitrombotiky pro prevenci tromboembolických
komplikací riziko vývinu epidurálního či spinálního hematomu, který může vyústit v dlouhodobou
nebo trvalou paralýzu. Riziko těchto příhod může dále zvýšit epidurální katetr dlouhodobě zavedený
po operaci, nebo současné použití léčivých přípravků ovlivňujících krevní srážlivost. Riziko může také
zvýšit provedení traumatické nebo opakované epidurální či spinální punkce. Pacienty je třeba často
monitorovat, zda nejeví známky a příznaky neurologického poškození (například necitlivost nebo
slabost dolních končetin, dysfunkce střev nebo močového měchýře). Pokud se zjistí neurologické
potíže, je nutno urgentně stanovit diagnózu a zajistit léčbu. Před neuroaxiální intervencí lékař zváží
potenciální přínos a riziko u pacientů na antikoagulační terapii i u pacientů, kde hodlá antikoagulační
léčbu podat v rámci tromboprofylaxe. S použitím 15 mg rivaroxabanu v těchto situacích nejsou
klinické zkušenosti.
Ke snížení možného rizika krvácení během současného užívání rivaroxabanu při neuroaxiální (spinální
nebo epidurální) anestezii nebo spinální punkci se bere v úvahu farmakokinetický profil rivaroxabanu.
Zavedení nebo odstranění epidurálního katetru nebo lumbální punkci je nejlépe provést, když je
odhadovaný antikoagulační účinek rivaroxabanu nízký. Přesný čas, kdy je u každého pacienta
antikoagulační účinek dostatečně nízký, však není znám, a tuto skutečnost je třeba mít na paměti při
zvažování naléhavosti diagnostických postupů.
Odstranění epidurálního katetru má být na základě farmakokinetických vlastností provedeno nejméně
po době představující 2x poločas, to je nejméně 18 hodin u mladých dospělých pacientů a 26 hodin u
starších pacientů po posledním podání rivaroxabanu (viz bod 5.2). Další dávka rivaroxabanu se
nepodává dříve než 6 hodin po vyjmutí katetru.
Pokud dojde k traumatické punkci, podávání rivaroxabanu se odloží o 24 hodin.

Ve vztahu k době zavedení či vyjmutí neuroaxiálního katétru u dětí užívajících přípravek Rivaroxaban
Teva nejsou k dispozici žádné údaje. V takových případech je třeba rivaroxaban vysadit a zvážit
krátkodobě působící parenterální antikoagulancium.

Doporučení pro dávkování před a po invazivních procedurách a chirurgickém výkonu
Pokud je nutná invazivní procedura nebo chirurgický zákrok, má být Rivaroxaban Teva 15 mg
vysazen minimálně 24 hodin před zákrokem, pokud je to podle posouzení lékaře možné. Pokud není
možné výkon odložit, je třeba posoudit zvýšené riziko krvácení s ohledem na neodkladnost zákroku.
Léčba přípravkem Rivaroxaban Teva má být znovu zahájena po invazivní proceduře nebo
chirurgickém zákroku co nejdříve, pokud to situace umožní a pokud je podle úsudku ošetřujícího
lékaře dosaženo odpovídající hemostázy (viz bod 5.2).

Starší populace
Se zvyšujícím se věkem se může zvyšovat riziko krvácení (viz bod 5.2).

Kožní reakce
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny po uvedení přípravku na trh závažné kožní reakce,
včetně Stevens-Johnsonova syndromu/toxické epidermální nekrolýzy a DRESS syndromu (viz bod
4.8). Zdá se, že pacienti jsou nejvíce ohroženi výskytem těchto reakcí v rané fázi léčby: nástup reakce
se objevil ve většině případů během prvních týdnů léčby. Rivaroxaban musí být vysazen při prvním
výskytu závažné kožní vyrážky (např. při jejím šíření, intenzifikaci a/nebo tvorbě puchýřů), nebo při
jakékoli jiné známce hypersenzitivity spolu se slizničními lézemi.

Informace o pomocných látkách
Rivaroxaban Teva obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Rozsah interakcí u pediatrické populace není znám. Údaje o níže uvedených interakcích byly zjištěny
u dospělých; u pediatrické populace je třeba vzít v úvahu upozornění v bodě 4.4.

Inhibitory CYP3A4 a P-gp
Současné podávání rivaroxabanu s ketokonazolem (400 mg jednou denně) nebo ritonavirem (600 mg
dvakrát denně) vedlo k 2,6 resp. 2,5násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,7 resp.
1,6násobnému nárůstu jeho střední hodnoty Cmax, s významným zesílením farmakodynamických
účinků, což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. Proto se použití přípravku Rivaroxaban Teva
nedoporučuje u pacientů užívajících současně a systémově azolová antimykotika, jako je ketokonazol,
itrakonazol, vorikonazol a posakonazol, nebo inhibitory proteáz HIV. Tyto léčivé látky jsou silnými
inhibitory obou systémů CYP3A4 a současně P-gp (viz bod 4.4).

Léčivé látky silně inhibující pouze jednu z metabolických cest eliminace rivaroxabanu (buď CYP3A4,
nebo P-gp) podle všeho zvyšují plazmatické koncentrace rivaroxabanu méně. Například
klarithromycin (500 mg dvakrát denně), který je považován za silného inhibitora CYP3A4 a středně
silného inhibitora P-gp, způsobuje 1,5násobný nárůst středních hodnot AUC rivaroxabanu a
1,4násobný nárůst Cmax. Interakce s klarithromycinem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky
významná, ale může být potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů (Pacienti s poruchou
funkce ledvin: viz bod 4.4).

Erythromycin (500 mg třikrát denně), který středně silně inhibuje CYP3A4 a P-gp, způsobuje
1,3násobný nárůst středních hodnot AUC a Cmax rivaroxabanu. Interakce s erythromycinem

pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně významná u
vysoce rizikových pacientů.
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin vedlo podávání erythromycinu (500 mg třikrát denně) k
1,8násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6násobnému nárůstu Cmaxve srovnání s
pacienty s normální renální funkcí. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin vedl
erythromycin k 2,0násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6násobnému nárůstu v
Cmax ve srovnání s pacienty s normální renální funkcí. Účinek erythromycinu je aditivní k poruše
funkce ledvin (viz bod 4.4).

Flukonazol (400 mg jednou denně), který je považován za středně silný inhibitor CYP3A4, vedl k
1,4násobnému zvýšení průměrné AUC rivaroxabanu a k 1,3násobnému zvýšení průměrné Cmax.
Interakce s flukonazolem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být
potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů (Pacienti s poruchou funkce ledvin: viz bod 4.4).

Dronedaron nemá být podáván spolu s rivaroxabanem, vzhledem k omezeným klinickým údajům,
které jsou k dispozici.

Antikoagulační přípravky
Po kombinovaném podávání enoxaparinu (40 mg, jednorázová dávka) s rivaroxabanem (10 mg,
jednorázová dávka) byl zjištěn aditivní vliv na inhibici faktoru Xa, a to bez dalších účinků na výsledky
testů srážení krve (PT, aPTT). Enoxaparin neovlivňoval farmakokinetiku rivaroxabanu.
Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je třeba postupovat opatrně, pokud jsou pacienti současně
léčeni jinými antikoagulačními přípravky (viz body 4.3 a 4.4).

NSAID / inhibitory agregace trombocytů
Při současném podávání rivaroxabanu (15 mg) a 500 mg naproxenu nebylo zjištěno klinicky
relevantní prodloužení doby krvácení. Některé osoby však mohou mít silnější farmakodynamickou
odezvu.
Žádné klinicky významné farmakokinetické ani farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při
současném podání rivaroxabanu s 500 mg kyseliny acetylsalicylové.
Klopidogrel (úvodní dávka 300 mg, poté udržovací dávka 75 mg) nevykazoval farmakokinetické
interakce s rivaroxabanem (15 mg), ale u části populace pacientů došlo k relevantnímu nárůstu doby
krvácení, který nekoreloval s agregací trombocytů, ani hladinami P-selektinu nebo receptoru
GPIIb/IIIa.
Je třeba postupovat opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni NSAID (včetně kyseliny
acetylsalicylové) a inhibitory agregace trombocytů, protože tyto léčivé přípravky obvykle zvyšují
riziko krvácení (viz bod 4.4).

SSRI/SNRI
Stejně jako u jiných antikoagulačních přípravků je možné, že pacienti budou v případě současného
užívání s přípravky SSRI nebo SNRI v důsledku jejich hlášeného účinku na krevní destičky vystaveni
zvýšenému riziku krvácení. Při současném užívání v klinickém programu s rivaroxabanem byla u
všech léčebných skupin pozorována numericky vyšší četnost závažného i méně závažného klinicky
významného krvácení.

Warfarin
Konverze pacientů z antagonisty vitaminu K warfarinu (INR 2,0 až 3,0) na rivaroxaban (20 mg) nebo
z rivaroxabanu (20 mg) na warfarin (INR 2,0 až 3,0) vedla ke zvýšení protrombinového času/INR
(Neoplastin) více než aditivně (mohou být pozorovány jednotlivé hladiny INR až 12), zatímco účinky
na aPTT, inhibici aktivity faktoru Xa a potenciál endogenního trombinu byly aditivní.
Pokud je třeba testovat farmakodynamické účinky rivaroxabanu během fáze konverze, mohou být
použity testy aktivity anti-faktoru Xa, PiCT a Heptest, protože tyto testy nebyly ovlivněny warfarinem.
Čtvrtý den po poslední dávce warfarinu odráží všechny testy (včetně PT, aPTT, inhibice aktivity
faktoru Xa a ETP) pouze účinek rivaroxabanu.

Pokud je třeba testovat farmakodynamické účinky warfarinu během fáze převodu, může být použito
měření INR při Cmin rivaroxabanu (24 hodin po předchozím užití rivaroxabanu), protože tento test je v
tento okamžik minimálně ovlivněný rivaroxabanem.
Mezi warfarinem a rivaroxabanem nebyla pozorována žádná farmakokinetická interakce.

Induktory CYP3A4
Současné podávání rivaroxabanu se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem vedlo k přibližně 50%
poklesu střední hodnoty AUC rivaroxabanu, s odpovídajícím poklesem farmakodynamického účinku.
Současné použití rivaroxabanu s jinými silnými induktory CYP3A4 (například fenytoinem,
karbamazepinem, fenobarbitalem nebo třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum)) může také vést
ke snížení plazmatických koncentrací rivaroxabanu. Proto je třeba se vyhnout současnému podávání
silných induktorů CYP3A4, pokud není pacient pozorně sledován kvůli známkám a příznakům
trombózy.

Jiné současně podávané léky
Žádné klinicky významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při
současném podávání rivaroxabanu s midazolamem (substrát CYP3A4), digoxinem (substrát P-gp),
atorvastatinem (substrát CYP3A4 a P-gp) nebo omeprazolem (inhibitor protonové pumpy).
Rivaroxaban neinhibuje ani neindukuje významné izoformy CYP jako je CYP3A4.

Laboratorní parametry
Parametry srážení krve (například PT, aPTT, Heptest) jsou ovlivněny podle očekávání na základě
mechanismu působení rivaroxabanu (viz bod 5.1).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyly u těhotných žen stanoveny. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k možné reprodukční toxicitě, známému riziku krvácení
a důkazu, že rivaroxaban prochází placentou, je přípravek Rivaroxaban Teva kontraindikován v
těhotenství (viz bod 4.3).
Ženy ve fertilním věku musí během léčby rivaroxabanem zabránit otěhotnění.

Kojení
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyly u kojících žen stanoveny. Údaje z experimentů na
zvířatech signalizují, že je rivaroxaban vylučován do mléka. Podávání přípravku Rivaroxaban Teva je
během kojení kontraindikováno (viz bod 4.3). Je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo
ukončit/přerušit léčbu.

Fertilita
Nebyly provedeny žádné specifické studie užívání rivaroxabanu u lidí s cílem vyhodnotit účinky na
fertilitu. Ve studii samčí a samičí fertility na potkanech nebyly pozorovány žádné účinky (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Rivaroxaban Teva má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Byly hlášeny nežádoucí účinky
jako synkopa (frekvence výskytu: méně časté) a závrať (frekvence výskytu: časté) (viz bod 4.8).
Pacienti, kteří zaznamenali tyto nežádoucí účinky, nemají řídit vozidla a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostních informací
Bezpečnost rivaroxabanu byla hodnocena u dospělých ve třinácti studiích fáze III, kterých se účastnili
53 103 pacienti, kteří byli vystaveni rivaroxabanu, a ve dvou pediatrických studiích fáze II a jedné

pediatrické studii fáze III, kterých se účastnilo 412 pacientů. Údaje o studiích fáze III jsou uvedeny
v tabulce 1.

Tabulka 1: Počet hodnocených pacientů, celková denní dávka a maximální délka léčby ve
studiích fáze III u dospělých a pediatrických pacientů

Indikace Počet pacientů* Celková denní dávka Maximální délka
léčby
Prevence žilního
tromboembolismu
(VTE) u dospělých
pacientů
podstupujících
elektivní operativní
náhradu kyčelního
nebo kolenního kloubu
097 10 mg 39 dnů
Prevence VTE u
hospitalizovaných
nechirurgických
pacientů
997 10 mg 39 dnů
Léčba hluboké žilní
trombózy (HŽT) a
plicní embolie (PE) a
prevence jejich
recidivy
790 Den 1-21: 30 mg
Den 22 a dále: 20 mg
Po minimálně měsících: 10 mg nebo
20 mg
21 měsíců
Léčba VTE a prevence
recidivy VTE u
donošených
novorozenců a dětí ve
věku méně než 18 let
po zahájení standardní
antikoagulační léčby
329 Dávka upravená
vzhledem k tělesné
hmotnosti s cílem
dosáhnout podobné
expozice, jaká byla
pozorována u
dospělých s HŽT
léčených 20 mg
rivaroxabanu jednou
denně
12 měsíců
Prevence cévní
mozkové příhody a
systémové embolizace
u pacientů
s nevalvulární fibrilací
síní
750 20 mg 41 měsíců
Prevence
aterotrombotických
příhod u pacientů po
akutním koronárním
syndromu (AKS)
10 225 5 mg nebo 10 mg,
podávaných společně
s ASA nebo
s kombinací ASA plus
klopidogrel či
tiklopidin
31 měsíců
Prevence
aterotrombotických
příhod u pacientů
s ICHS/PAD
18 244 5 mg podávaných
společně s ASA nebo
10 mg v monoterapii
47 měsíců
*Pacienti, kteří dostali alespoň jednu dávku rivaroxabanu


Nejčastěji hlášenými nežádoucí účinky u pacientů, kteří dostávali rivaroxaban, bylo krvácení (tabulka
2) (viz bod 4.4 a níže uvedený „Popis vybraných nežádoucích účinků“). Nejčastěji hlášeným
krvácením byly epistaxe (4,5 %) a gastrointestinální krvácení (3,8 %).

Tabulka 2: Četnost příhod krvácení* a anémie u dospělých a pediatrických pacientů
vystavených rivaroxabanu v dokončených studiích fáze III

Indikace Jakékoli krvácení Anémie
Prevence VTE u dospělých
pacientů podstupujících
elektivní operativní náhradu
kyčelního nebo kolenního
kloubu
6,8 % pacientů 5,9 % pacientů
Prevence VTE u
hospitalizovaných
nechirurgických pacientů
12,6 % pacientů 2,1 % pacientů
Léčba hluboké žilní trombózy a
plicní embolie a prevence
jejich recidivy
23 % pacientů 1,6 % pacientů
Léčba VTE a prevence recidivy
VTE u donošených
novorozenců a dětí ve věku
méně než 18 let po zahájení
standardní antikoagulační léčby
39,5 % pacientů 4,6 % pacientů
Prevence cévní mozkové
příhody a systémové
embolizace u pacientů
s nevalvulární fibrilací síní
28 na 100 pacientoroků 2,5 na 100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických
příhod u pacientů po AKS
22 na 100 pacientoroků 1,4 na 100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických
příhod u pacientů s ICHS/PAD
6,7 na 100 pacientoroků 0,15 na 100 pacientoroků**
* Pro všechny studie s rivaroxabanem byly sbírány, hlášeny a posouzeny všechny příhody krvácení.
** Ve studii COMPASS byla nízká incidence anémie, protože byl použit selektivní přístup při sběru
nežádoucích příhod.

Seznam nežádoucích účinků uvedený v tabulce
Výskyt nežádoucích účinků hlášený u rivaroxabanu podávaného dospělým a pediatrickým pacientům
je shrnutý v tabulce 3 níže podle orgánové klasifikace (v MedDRA) a podle frekvence výskytu.

Četnosti jsou definovány takto:
velmi časté (≥ 1/10)
časté (≥ 1/100 až < 1/10)
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
velmi vzácné ( < 1/10 000)
není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Tabulka 3: Všechny nežádoucí účinky hlášené u dospělých pacientů ve studiích fáze III nebo při
postmarketingovém používání* a u pediatrických pacientů ve dvou studiích fáze II a jedné studii
fáze III

Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy krve a lymfatického systému

Anémie (včetně
příslušných
laboratorních
parametrů)
Trombocytóza
(včetně
zvýšeného počtu
trombocytů)A,
trombocytopenie

Poruchy imunitního systému
Alergická reakce,
alergická
dermatitida,
angioedém a
alergický edém
Anafylaktické
reakce včetně
anafylaktického
šoku

Poruchy nervového systému
Závratě, bolest hlavy Cerebrální a
intrakraniální
krvácení,
synkopa

Poruchy oka
Oční krvácení
(včetně krvácení do
spojivek)

Srdeční poruchy
Tachykardie
Cévní poruchy
Hypotenze, hematom
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe, hemoptýza
Gastrointestinální poruchy
Krvácení z dásní,
krvácení
z gastrointestinálního
traktu (včetně
rektálního krvácení),
gastrointestinální a
abdominální bolest,
dyspepsie, nauzea,
zácpaA, průjem,
zvraceníA
Sucho v ústech
Poruchy jater a žlučových cest
Zvýšení transamináz Porucha jater,
zvýšení hladiny
bilirubinu,
zvýšení alkalické
fosfatázy v krviA,
zvýšení GGTA
Žloutenka,
zvýšení hladiny
konjugovaného
bilirubinu (s
přidruženým
zvýšením ALT
nebo bez jejího
zvýšení),
cholestáza,
hepatitis (včetně
hepatocelulárního
poškození)

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Pruritus (včetně
méně častých
případů
Kopřivka Stevens-
Johnsonův
syndrom/toxická


generalizovaného
pruritu), vyrážka,
ekchymóza, kožní a
podkožní krvácení
epidermální
nekrolýza,
DRESS syndrom
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Bolest
v končetináchA
Hemartróza Krvácení do svalů Kompartment
syndrom
sekundárně po
krvácení
Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální
krvácení (včetně
hematurie a
menorhagieB),
porucha funkce
ledvin (včetně
zvýšení hladin
kreatininu a
močoviny v krvi)
Renální
selhání/akutní
renální selhání
vzniklé
sekundárně po
krvácení
natolik silném,
aby způsobilo
hypoperfúzi
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
HorečkaA, periferní
edém, pokles
celkové síly a
energie (včetně
únavy a tělesné
slabosti)
Pocit indispozice
(včetně
malátnosti)
Lokalizovaný
edémA

Vyšetření
Zvýšení hladiny
LDHA, lipázyA,
amylázyA

Poranění, otravy a procedurální komplikace
Pooperační krvácení
(včetně pooperační
anémie a krvácení
z rány), kontuze,
sekrece z ranA
Cévní
pseudoaneurysmaC

A pozorováno u prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů po elektivní náhradě
kyčelního nebo kolenního kloubu
B pozorováno u léčby hluboké žilní trombózy, plicní embolie a u prevence jejich recidivy jako velmi
časté u žen < 55 let
C pozorováno jako méně časté u prevence aterotrombotických příhod u pacientů po akutním
koronárním syndromu (po perkutánní koronární intervenci)
* Byl použit předem specifikovaný selektivní přístup pro sběr nežádoucích příhod. Jelikož incidence
nežádoucích účinků se nezvýšila a nebyly identifikovány žádné nové nežádoucí účinky, nebyla data ze
studie COMPASS zařazena pro výpočet frekvence v této tabulce.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Vzhledem k farmakologickému mechanismu působení může být užívání přípravku Rivaroxaban Teva
spojeno se zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu s
možným následkem posthemoragické anémie. Známky, příznaky a závažnost (včetně možného
fatálního zakončení) se mohou různit podle místa a stupně nebo rozsahu krvácení a/nebo anémie (viz
bod 4.9 „Léčba krvácení“). V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem ve
srovnání s léčbou VKA častěji pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, gingivální,
gastrointestinální a genitourinární krvácení včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího

menstruačního krvácení) a anémie. Proto, kromě adekvátního klinického sledování, pokud je shledáno
vhodným, může laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu být přínosem pro detekci okultního
krvácení a kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení. Riziko krvácení bude možná zvýšeno
u některých skupin pacientů, například osob s těžkou arteriální hypertenzí neupravenou léčbou, a/nebo
souběžnou léčbou ovlivňující krevní srážlivost (viz bod 4.4 „Riziko krvácení“). Menstruační krvácení
může být zesíleno a/nebo prodlouženo. Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako celková
slabost, bledost, závratě, bolesti hlavy nebo nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný šok. V
některých případech byly v důsledku anémie pozorovány příznaky srdeční ischémie, jako je například
bolest na hrudníku nebo angina pectoris.
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny známé sekundární komplikace závažného
krvácení, jako je například kompartment syndrom a renální selhání v důsledku hypoperfúze. Možnost
krvácení je proto třeba zvážit při posuzování stavu pacientů s jakoukoli antikoagulační léčbou.

Pediatrická populace
Hodnocení bezpečnosti u dětí a dospívajících vychází z údajů o bezpečnosti ze dvou otevřených,
aktivním přípravkem kontrolovaných studií fáze II a jednoho otevřeného, aktivním přípravkem
kontrolovaného hodnocení fáze III, jichž se účastnili pediatričtí pacienti ve věku od narození do méně
než 18 let. Zjištění týkající se bezpečnosti byla u rivaroxabanu a srovnávacího přípravku ve skupinách
s různým pediatrickým věkem zpravidla podobná. Celkově byl bezpečnostní profil u 412 dětí a
dospívajících léčených rivaroxabanem podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělé
populace a konzistentní napříč věkovými podskupinami, i když toto hodnocení bylo omezeno nízkým
počtem pacientů.
U pediatrických pacientů byly bolest hlavy (velmi častá, 16,7 %), horečka (velmi častá, 1,7 %),
epistaxe (velmi častá, 11,2 %), zvracení (velmi časté, 10,7 %), tachykardie (častá, 1,5 %), zvýšená
hladina bilirubinu (častá, 1,5 %) a zvýšená hladina konjugovaného bilirubinu (méně častá, 0,7 %)
hlášeny ve srovnání s dospělými častěji. Stejně jako u dospělé populace byla u 6,6 % (časté)
dospívajících ženského pohlaví po menarché pozorována menorhagie. Trombocytopenie, pozorovaná
u dospělé populace v postmarketingovém používání, byla v pediatrických klinických studiích častá
(4,6 %). Nežádoucí účinky léčiva byly u pediatrických pacientů převážně mírné až středně závažné.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky:
www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

U dospělých byly hlášeny vzácné případy předávkování dávkou až 1960 mg. V případě předávkování
má být pacient pečlivě sledován pro možnost krvácivých komplikací nebo jiných nežádoucích reakcí
(viz odstavec „Léčba krvácení“). U dětí jsou k dispozici jen omezené údaje. Z důvodu omezené
absorpce se u dospělých očekává efekt stropu účinku bez dalšího zvýšení průměrné plazmatické
hladiny v případě vyšší než terapeutické dávky 50 mg rivaroxabanu nebo dávek vyšších, u dětí však
nejsou ve vztahu k vyšším než terapeutickým dávkám k dispozici žádné údaje.
Pro dospělé je k dispozici specifická reverzní látka (andexanet alfa) antagonizující farmakodynamický
účinek rivaroxabanu, ta však nebyla ověřena u dětí (viz Souhrn údajů o přípravku pro andexanet alfa).
Lze zvážit podání aktivního uhlí ke snížení absorpce v případě předávkování rivaroxabanem.

Léčba krvácení
Pokud dojde ke krvácivým komplikacím u pacienta léčeného rivaroxabanem, musí se podání další
dávky rivaroxabanu odložit nebo se léčba musí ukončit, dle potřeby. Rivaroxaban má u dospělých
biologický poločas asi 5 až 13 hodin. Biologický poločas u dětí, odhadovaný pomocí modelu
populační analýzy farmakokinetiky (popPK), je kratší (viz bod 5.2). Léčba má být individuální podle

závažnosti a lokalizace krvácení. Podle potřeby je třeba použít vhodnou symptomatickou léčbu, jako je
mechanická komprese (např. u závažné epistaxe), chirurgická hemostáza se zajištěním kontroly
krvácení, náhradou tekutin a zajištěním hemodynamické podpory, krevní deriváty (erytrocyty nebo
čerstvá zmrazená plasma, v závislosti na související anémii nebo koagulopatii) nebo trombocyty.
Pokud krvácení nelze kontrolovat výše uvedenými opatřeními, lze zvážit podávání buď specifické
reverzní látky inhibitoru faktoru Xa (andexanet alfa), která antagonizuje farmakodynamický účinek
rivaroxabanu, nebo specifické prokoagulační reverzní látky, jako je koncentrát protrombinového
komplexu (PCC), aktivovaný koncentrát protrombinového komplexu (APCC) nebo rekombinantní
faktor VIIa (r-FVIIa). V současnosti jsou však k dispozici velmi omezené klinické zkušenosti s
použitím těchto léčivých přípravků u dospělých a dětí užívajících rivaroxaban. Doporučení je též
podloženo omezenými neklinickými údaji. Opakované podání rekombinantního faktoru VIIa je třeba
zvážit a titrovat v závislosti na zlepšování krvácení. V případě závažného krvácení je třeba konzultovat
odborníka na koagulaci, pokud je odborník v místě dostupný (viz bod 5.1).

Protamin sulfát a vitamin K podle všeho nebudou ovlivňovat antikoagulační aktivitu rivaroxabanu. U
dospělých užívajících rivaroxaban jsou omezené zkušenosti s použitím kyseliny tranexamové a
neexistují zkušenosti s použitím kyseliny aminokaproové a aprotininu. U dětí užívajících rivaroxaban
nejsou s použitím těchto látek žádné zkušenosti. Neexistují ani vědecké důvody přínosu ani zkušenosti
s použitím systémového hemostatika desmopresinu u osob užívajících rivaroxaban. Vzhledem k
vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AF
Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním
podání. Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády, a inhibuje vznik
trombinu i vytváření trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly
prokázány žádné účinky na trombocyty.

Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je
rivaroxabanem ovlivňován úměrně dávce, objevuje se vysoká korelace s plazmatickými
koncentracemi (hodnota R je 0,98), pokud je pro test použit Neoplastin. Jiné reagenty mohou přinést
jiné výsledky.

Hodnotu PT je nutno stanovit v sekundách, protože INR (mezinárodní normalizovaný poměr) je
kalibrován a validován pouze pro kumariny a nelze jej využívat pro jiné antikoagulanty.

U pacientů užívajících rivaroxaban v léčbě hluboké žilní trombózy a plicní embolie a k prevenci jejich
recidivy se v 5/95 percentilu hodnoty PT (Neoplastin) za 2 – 4 hodiny po užití tablety (tedy v době
maximálního účinku) pohybovaly v rozsahu 17 až 32 s pro dávku 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně a
od 15 do 30 s pro dávku 20 mg rivaroxabanu jednou denně. Nejnižší hodnoty se v 5/95 percentilu
pohybovaly od 14 do 24 s pro dávku 15 mg dvakrát denně (8 - 16 hodin po požití) a od 13 do 20 s pro
dávku 20 mg jednou denně (18 - 30 hodin po požití). U pacientů s nevalvulární fibrilací síní
užívajících rivaroxaban v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace se v percentilu hodnoty PT (Neoplastin) za 1 - 4 hodiny po užití tablety (tedy v době maximálního účinku)
pohybovaly v rozsahu 14 až 40 s pro dávku 20 mg rivaroxabanu jednou denně a od 10 do 50 s u
pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin léčených dávkou 15 mg jednou denně. Nejnižší
hodnoty (16 - 36 hodin po požití) se v 5/95 percentilu pohybovaly od 12 do 26 s pro dávku 20 mg

jednou denně a u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin léčených 15 mg jednou denně se
hodnoty pohybovaly od 12 do 26 s.

V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu u
zdravých dospělých osob (n=22) byl hodnocen účinek jednotlivé dávky (50 IU/kg) u dvou rozdílných
typů PCC, 3-faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4-faktorového PCC (II, VII, IX a X). 3-faktorový
PCC redukoval průměrnou hodnotu PT času (protrombinového času) při použití Neoplastinu přibližně
o 1,0 sekundy během 30 minut ve srovnání s přibližně 3,5 sekundami pozorovanými u 4-faktorového
PCC. Naproti tomu, 3-faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na reverzní změny generace
endogenního trombinu než 4-faktorový PCC (viz bod 4.9).

Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také prodlouženy
úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků
rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v běžné klinické praxi není třeba monitorovat parametry
koagulace. Pokud však je klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovaných
kvantitativních testů anti-faktoru Xa (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
Hodnoty PT (reagencium Neoplastin), aPTT a testu anti-faktoru Xa (s kalibrovaným kvantitativním
testem) vykazují u dětí úzkou korelaci s plazmatickou koncentrací. Korelace mezi anti-faktorem Xa a
plazmatickou koncentrací je lineární a hodnota sklonu se blíží 1. Ve vztahu k odpovídající plazmatické
koncentraci se mohou vyskytnout individuální nesrovnalosti s hodnotou anti-faktoru Xa vyšší nebo
nižší. Během klinické léčby rivaroxabanem není nutné pravidelně sledovat koagulační parametry. Je-li
to však klinicky indikováno, lze koncentraci rivaroxabanu měřit kalibrovaným kvantitativním testem
anti-faktoru Xa v μg/l (viz tabulka 13 v bodě 5.2, která uvádí rozmezí plazmatických koncentrací
rivaroxabanu pozorovaných u dětí). Je-li ke kvantifikaci plazmatické koncentrace rivaroxabanu u dětí
použit test anti-faktoru Xa, je nutné vycházet z dolního limitu kvantifikace. Prahová hodnota pro
příhody související s účinností nebo bezpečností nebyla stanovena.

Klinická účinnost a bezpečnost

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v prevenci cévní
mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní.
V pivotní dvojitě zaslepené studii ROCKET AF bylo 14 264 pacientů přiřazeno buď do léčby
rivaroxabanem 20 mg jednou denně (15 mg jednou denně u pacientů s clearance kreatininu 30 - ml/min) nebo léčby warfarinem titrovaným na cílovou hodnotu INR 2,5 (terapeutické rozmezí 2,0 až
3,0). Střední doba léčby byla 19 měsíců a celková doba léčby byla až 41 měsíců.
34,9 % pacientů bylo léčeno kyselinou acetylsalicylovou a 11,4 % bylo léčeno pomocí antiarytmik
třídy III, včetně amiodaronu.

V porovnání s warfarinem dosáhl rivaroxaban non-inferiority co do primárního kompozitního cílového
ukazatele cévní mozkové příhody a systémové embolizace nepostihující CNS. U populace “per
protocol“ (dle protokolu) v období sledování „on treatment“ (po dobu léčby), se cévní mozková
příhoda nebo systémová embolizace vyskytla u 188 pacientů na rivaroxabanu (1,71 % za rok) a u pacientů na warfarinu (2,16 % za rok) (HR 0,79; 95% CI, 0,66 – 0,96; P<0,001 pro non-inferioritu).
Mezi všemi randomizovanými pacienty analyzovanými podle ITT se primární cílový parametr vyskytl
u 269 pacientů na rivaroxabanu (2,12 % za rok) a u 306 pacientů na warfarinu (2,42 % za rok) (HR
0,88; 95% CI, 0,74 – 1,03; P<0,001 pro non-inferioritu; P=0,117 pro superioritu). Výsledky
sekundárních cílových ukazatelů v pořadí, jak byly testovány v ITT analýze, jsou ukázány v tabulce 4.
Mezi pacienty na léčbě warfarinem, byly hodnoty INR uvnitř terapeutického rozmezí (2,0 až 3,0) v
průměru 55 % doby (medián 58 %; rozsah mezi kvartily byl 43 až 71). Účinek rivaroxabanu se nelišil
napříč úrovněmi TTR v centru (čas v cílovém INR rozmezí 2,0 až 3,0) ve stejnoměrně velkých
kvartilech (P=0,74 pro interakci). V centrech v nejvyšším kvartilu byl poměr rizik (HR) rivaroxaban
versus warfarin 0,74 (95% CI, 0,49 -1,12).


Četnost incidence pro hlavní bezpečnostní ukazatel (závažné a klinicky významné méně závažné
krvácivé příhody) byla pro obě léčebné skupiny podobná (viz Tabulka 5).

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ROCKET AF
Populace studie ITT analýzy účinnosti u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
Dávkování Rivaroxaban 20 mg
jednou denně (15 mg
jednou denně u
pacientů se středně
těžkou poruchou
funkce ledvin)

Výskyt příhod (pacientoroků)
Warfarin titrovaný
na cílovou hladinu
INR 2,5 (terapeutické
rozmezí 2,0 až 3,0)



Výskyt příhod (pacientoroků)
Poměr rizik HR
(95% CI)
p-hodnota, test pro
superioritu
Cévní mozková
příhoda a systémová
embolizace
nepostihující CNS
(2,12)
(2,42)
0,88 (0,74 – 1,03)
0,Cévní mozková
příhoda, systémová
embolizace
nepostihující CNS a
vaskulární úmrtí
(4,51)
(4,81)
0,94 (0,84 – 1,05)
0,Cévní mozková
příhoda, systémová
embolizace
nepostihující CNS,
vaskulární úmrtí a
infarkt myokardu
(5,24)
(5,65)
0,93 (0,83 – 1,03)
0,Cévní mozková
příhoda
(1,99)
(2,22)
0,90 (0,76 – 1,07)
0,Systémová embolizace
nepostihující CNS
(0,16)
(0,21)
0,74 (0,42 – 1,32)
0,Infarkt myokardu (1,02)
(1,11)
0,91 (0,72 – 1,16)
0,

Tabulka 5: Bezpečnostní výsledky ze studie fáze III ROCKET AF
Populace studie Pacienti s nevalvulární fibrilací sínía)
Dávkování Rivaroxaban 20 mg
jednou denně (15 mg
jednou denně u
pacientů se středně
těžkou renální
insuficiencí)

Výskyt příhod (pacientoroků)
Warfarin titrovaný
na cílovou hladinu
INR 2,5 (terapeutické
rozmezí 2,0 až 3,0)



Výskyt příhod (pacientoroků)
Poměr rizik (95%
CI)
p-hodnota
Závažné a méně
závažné klinicky
významné příhody
krvácení
(14,91)
(14,52)
1,03 (0,96 – 1,11)
0,
Závažné příhody
krvácení
(3,60)
(3,45)
1,04 (0,90 – 1,20)
0,Úmrtí v důsledku
krvácení*
(0,24)
(0,48)
0,50 (0,31 – 0,79)
0,Krvácení do
kritického orgánu*
(0,82)
(1,18)
0,69 (0,53 – 0,91)
0,Intrakraniální
krvácení*
(0,49)
(0,74)
0,67 (0,47 – 0,93)
0,Pokles
hemoglobinu*
(2,77)
(2,26)
1,22 (1,03 – 1,44)
0,Transfúze 2 nebo
více jednotek
erytrocytů nebo
plné krve*
(1,65)
(1,32)
1,25 (1,01 – 1,55)
0,Méně závažné klinicky
významné krvácivé
příhody
(11,80)
(11,37)
1,04 (0,96 – 1,13)
0,Úmrtí z jakékoli
příčiny
208
(1,87)
(2,21)
0,85 (0,70 – 1,02)
0,a) “Safety“ populace, „on treatment“ (populace, ve které byla hodnocena bezpečnost, po dobu léčby)
* Nominálně významné

Kromě studie fáze III ROCKET AF byla provedena prospektivní, jednoramenná, poregistrační,
neintervenční, otevřená kohortová studie (XANTUS) s centrálním vyhodnocováním sledovaných
ukazatelů zahrnujících tromboembolické příhody a závažné krvácení u 6 785 pacientů s nevalvulární
fibrilací síní v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie nepostihující CNS v klinické
praxi. Průměrné CHADS2 a HAS-BLED skóre bylo v obou případech 2,0 ve studii XANTUS v
porovnání s průměrným CHADS2 a HAS-BLED skóre 3,5 a 2,8 ve studii ROCKET AF. Výskyt
závažného krvácení činil 2,1 na100 pacientoroků. Fatální krvácení bylo hlášeno v 0,2 případech na
100 pacientoroků a intrakraniální krvácení v 0,4 případech na 100 pacientoroků. Cévní mozková
příhoda nebo systémová embolie byla zaznamenána v 0,8 případech na 100 pacientoroků. Tato
pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.

Pacienti podstupující kardioverzi
Prospektivní, randomizovaná, otevřená, multicentrická, analytická studie se zaslepeným hodnocením
cílů (X-VERT) byla provedena u 1504 pacientů (bez předchozí léčby perorálními antikoagulancii nebo
předléčených) s nevalvulární fibrilací síní naplánovaných ke kardioverzi, srovnávající rivaroxaban s
adjustovanou dávkou VKA (randomizovaných v poměru 2:1) v prevenci kardiovaskulárních příhod.
Byly sledovány buď kardioverze s provedenou TEE (1-5 dní léčby) nebo konvenční kardioverze
(nejméně tři týdny léčby). Primární cíl účinnosti (všechny CMP, transitorní ischemická ataka,
systémová embolie mimo CNS, infarkt myokardu (IM) a úmrtí z kardiovaskulárních příčin) nastal u (0,5 %) pacientů léčených rivaroxabanem (n=978) a u 5 (1,0 %) pacientů léčených VKA (n=492; RR
0,5; CI 0,15-1,73; modifikovaná ITT populace). Hlavní bezpečnostní ukazatel (závažné krvácení) se
vyskytl u 6 (0,6 %) pacientů léčených rivaroxabanem (n= 988) a u 4 (0,8 %) pacientů léčených VKA
(n=499), (RR 0,76; 95% CI 0,21-2,67; safety populace). Tato analytická studie ukázala srovnatelnou
účinnost a bezpečnost mezi skupinami s rivaroxabanem a VKA v případě kardioverze.

Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu
Byla provedena randomizovaná, otevřená, multicentrická studie (PIONEER AF-PCI) u 2124 pacientů
s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI s implantací stentu pro primární aterosklerotické
onemocnění, s cílem porovnat bezpečnost dvou režimů s rivaroxabanem a jednoho režimu s VKA.
Pacienti byli randomizováni v poměru 1: 1: 1 pro celkovou 12měsíční léčbu. Pacienti s cévní
mozkovou příhodou nebo TIA v anamnéze byli vyloučeni.


Skupina 1 byla léčena rivaroxabanem 15 mg jednou denně (10 mg jednou denně u pacientů s clearance
kreatininu 30 - 49 ml/min) plus inhibitor P2Y12. Skupina 2 byla léčena rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát
denně plus DAPT (duální protidestičková léčba, tj. klopidogrel 75 mg [nebo alternativní inhibitor
P2Y12] plus nízká dávka kyseliny acetylsalicylové [ASA]) po dobu 1, 6 nebo 12 měsíců, po níž
následoval rivaroxaban 15 mg (nebo 10 mg u pacientů s clearance kreatininu 30 - 49 ml/min) jednou
denně plus nízká dávka ASA. Skupina 3 byla léčena adjustovanou dávkou VKA plus DAPT po dobu
1,6 nebo 12 měsíců, po níž následovala adjustovaná dávka VKA plus nízká dávka ASA.

Primární bezpečnostní parametr, klinicky významné krvácivé příhody, se vyskytly u 109 (15,7 %),
117 (16,6 %) a 167 (24,0 %) subjektů ve skupině 1, skupině 2 a skupině 3 (HR 0,59; 95% CI 0,0,76; p<0,001, a HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p<0,001). Sekundární parametr (kompozit
kardiovaskulárních příhod: CV úmrtí, IM nebo cévní mozkové příhody) se vyskytl u 41 (5,9 %), (5,1 %) a 36 (5,2 %) pacientů ve skupině 1, skupině 2 a skupině 3. Každý z režimů s rivaroxabanem
vykazoval významné snížení klinicky významných krvácivých příhod ve srovnání s režimem s VKA u
pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI s implantací stentu.

Hlavním cílem studie PIONEER AF-PCI bylo posoudit bezpečnost. Údaje o účinnosti (včetně
tromboembolických příhod) u této populace jsou omezené.

Léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní
embolie
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v úvodní a
pokračující léčbě akutní hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevenci jejich recidivy.
Více než 12 800 pacientů bylo hodnoceno ve čtyřech randomizovaných kontrolovaných studiích fáze
III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension a Einstein Choice) a poté byla provedena
predefinovaná poolovaná analýza studií Einstein DVT a Einstein PE. Celková kombinovaná délka
léčby ve všech studiích byla až 21 měsíců.

Ve studii Einstein DVT bylo hodnoceno 3 449 pacientů s akutní hlubokou žilní trombózou v léčbě
hluboké žilní trombózy a prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie (pacienti, kteří
měli symptomatickou plicní embolii, byli z této studie vyřazeni). Délka léčby byla 3, 6 nebo měsíců v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní 3-týdenní léčbě akutní hluboké žilní trombózy byl podáván rivaroxaban v dávce 15 mg
dvakrát denně. Poté následovalo podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

Ve studii Einstein PE bylo hodnoceno 4 832 pacientů s akutní plicní embolií v léčbě plicní embolie a v
prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců v
závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní léčbě akutní PE bylo podáváno 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně 3 týdny. Poté následovalo
podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

V obou studiích Einstein DVT a Einstein PE zahrnoval srovnávaný léčebný režim enoxaparin
podávaný minimálně 5 dnů v kombinaci s antagonisty vitaminu K do dosažení terapeutického rozmezí
PT/INR (≥ 2,0). Léčba pokračovala antagonistou vitaminu K, jehož dávka byla upravena pro udržení
hodnot PT/INR v terapeutickém rozmezí 2,0 až 3,0.

Ve studii Einstein Extension bylo hodnoceno 1 197 pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo plicní
embolií v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Trvání léčby bylo dalších nebo 12 měsíců u pacientů, kteří dokončili 6 až 12 měsíců léčby pro žilní tromboembolismus v
závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím. Rivaroxaban 20 mg jednou denně byl srovnáván s
placebem.

Studie Einstein DVT, PE a Extension využívaly stejné předem definované primární a sekundární
parametry účinnosti. Primární parametr účinnosti byl symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus definovaný jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či

nefatální plicní embolie. Sekundární parametr účinnosti byl definovaný jako kompozit recidivující
hluboké žilní trombózy, nefatální plicní embolie a mortality ze všech příčin.

Ve studii Einstein Choice bylo hodnoceno 3 396 pacientů s potvrzenou symptomatickou hlubokou
žilní trombózou a/nebo plicní embolií, kteří dokončili 6-12 měsíců antikoagulační léčby, v prevenci
fatální plicní embolie nebo nefatální symptomatické recidivující hluboké žilní trombózy nebo plicní
embolie. Pacienti s indikací pokračujícího podávání léčebných dávek antikoagulačních přípravků byli
ze studie vyřazeni. Trvání léčby bylo až 12 měsíců v závislosti na individuálním datu randomizace
(medián 351 dní). Rivaroxaban 20 mg jednou denně a 10 mg jednou denně byl srovnáván se 100 mg
kyseliny acetylsalicylové jednou denně.
Primárním parametrem účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus definovaný
jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či nefatální plicní embolie.

Ve studii Einstein DVT (viz tabulka 6) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti
enoxaparinu/antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p < 0,0001 (test non-
inferiority); poměr rizik: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (test superiority)). Předem definovaný čistý
klinický přínos (primární parametr účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl hlášen s poměrem
rizik 0,67 ((95% CI: 0,47– 0,95), s nominální hodnotou p = 0,027) ve prospěch rivaroxabanu. Hodnoty
INR byly uvnitř terapeutického rozmezí s průměrem 60,3 % pro průměrnou dobu léčby 189 dní a 55,%, 60,1 % a 62,8 % doby pro skupiny s plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině
enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou TTR v centru (doba v cílovém INR rozmezí 2,0 -
3,0) ve stejně velkých tertilech a incidencí recidivujícího žilního tromboembolismu (P=0,932 pro
interakci). V centrech v nejvyšším tertilu bylo HR rivaroxaban versus warfarin 0,69 (95% CI: 0,35 –
1,35).

Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné
krvácivé příhody) stejně jako sekundárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl
podobný v obou léčebných skupinách.

Tabulka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein DVT (hluboká žilní
trombóza)
Populace studie 3 449 pacientů se symptomatickou akutní hlubokou žilní
trombózou
Dávkování a délka léčby Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
n = 1 Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo 12 měsíců
n = 1 Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus*
(2,1 %)
(3,0 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie
(1,2 %)
(1,0 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
(0,8 %)
(1,6 %)
Symptomatická plicní embolie
a hluboká žilní trombóza
(0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže být
vyloučena
(0,2 %)
(0,3 %)
Závažné nebo klinicky
významné méně závažné
krvácení
(8,1 %)
(8,1 %)
Závažné krvácivé příhody (0,8 %)
(1,2 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně

b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p < 0,0001 (non-inferiorita k stanovenému poměru rizik 2,0); poměr rizik: 0,680 (0,443 - 1,042), p =
0,076 (superiorita)

Ve studii Einstein PE (viz tabulka 7) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti
enoxaparinu/antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p = 0,0026 (test non-
inferiority); poměr rizik: 1,123 (0,749 - 1,684)). Předem definovaný čistý klinický přínos (primární
parametr účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl hlášen s poměrem rizik 0,849 ((95% CI: 0,1,139), s nominální hodnotou p = 0,275). Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí s
průměrem 63 % pro průměrnou dobu léčby 215 dní a 57 %, 62 % a 65 % doby pro skupiny s
plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou
TTR v centru (doba v cílovém INR rozmezí 2,0 - 3,0) ve stejně velkých tertilech a incidencí
recidivujícího žilního tromboembolismu (P=0,082 pro interakci). V centrech v nejvyšším tertilu bylo
HR rivaroxaban versus warfarin 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).

Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné
krvácivé příhody) byl lehce nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (10,3 % (249/2412)) než ve
skupině léčené enoxaparinem/antagonisty vitaminu K (11,4 % (274/2405)). Výskyt sekundárního
bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (1,% (26/2412)) než ve skupině enoxaparin/antagonisté vitaminu K (2,2 % (52/2405)) s poměrem rizik
0,493 (95% CI: 0,308 – 0,789).

Tabulka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein PE
Populace studie 4 832 pacientů s akutní symptomatickou PE
Dávkování a doba léčby Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=2 Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=2 Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus*
(2,1 %)
(1,8 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie
(1,0 %)
(0,8 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
(0,7 %)
(0,7 %)
Symptomatická plicní
embolie a hluboká žilní
trombóza
(<0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže
být vyloučena
(0,5 %)
(0,3 %)
Závažné nebo klinicky
významné méně závažné
krvácení
(10,3 %)
(11,4 %)
Závažné krvácivé příhody (1,1 %)
(2,2 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p < 0,0026 (non-inferiorita k predefinovanému poměru rizik 2,0); poměr rizik: 1,123 (0,749 - 1,684)

Byla provedena predefinovaná poolovaná analýza výsledků studií Einstein DVT a PE (viz Tabulka 8).

Tabulka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z poolované analýzy studií fáze III Einstein DVT a
Einstein PE

Populace studie 8 281 pacientů s akutní symptomatickou HŽT nebo PE
Dávkování a doba léčby Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=4 Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=4 Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus*
(2,1 %)
(2,3 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie
(1,0 %)
(0,9 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
(0,8 %)
(1,1 %)
Symptomatická plicní
embolie a hluboká žilní
trombóza
(<0,1 %)
(<0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže
být vyloučena
(0,4 %)
(0,3 %)
Závažné nebo klinicky
významné méně závažné
krvácení
(9,4 %)
(10,0 %)
Závažné krvácivé příhody (1,0 %)
(1,7 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou
denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním
antagonistů vitaminu K
* p < 0.0001 (non-inferiorita k predefinovanému poměru rizik 1,75); poměr rizik: 0,886 (0,– 1,186)


Predefinovaný čistý klinický přínos (výsledek primární účinnosti plus závažné krvácivé příhody)
poolované analýzy byl hlášen s poměrem rizik 0,771 ((95% CI: 0,614 – 0,967), nominální hodnota p=
0,0244).

Ve studii Einstein Extension (viz tabulka 9) byl rivaroxaban lepší než placebo v primárních a
sekundárních parametrech účinnosti. U primárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé
příhody) byl nevýznamný numericky vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem v dávce 20 mg
jednou denně ve srovnání s placebem. Sekundární bezpečnostní ukazatel (závažné nebo klinicky
významné méně závažné krvácivé příhody) prokázal vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem
20 mg jednou denně ve srovnání s placebem.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Extension
Populace studie Pokračování léčby u 1 197 pacientů, u nichž byla podávána
léčba a prevence recidivujícího žilního tromboembolismu
Dávkování a doba léčby Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=Placebo
nebo 12 měsíců
n=Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus*
(1,3 %)
(7,1 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie
(0,3 %)
(2,2 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
(0,8 %)
(5,2 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže
být vyloučena
(0,2 %)
(0,2 %)

Závažné krvácivé příhody (0,7 %)
(0,0 %)
Klinicky významné méně
závažné krvácení
(5,4 %)
(1,2 %)
a) Rivaroxaban 20 mg jednou denně
* p < 0,0001 (superiorita), poměr rizik: 0,185 (0,087 - 0,393)

Ve studii Einstein Choice (viz tabulka 10) byl v primárním parametru účinnosti jak rivaroxaban mg, tak rivaroxaban 10 mg lepší než kyselina acetylsalicylová v dávce 100 mg. Hlavní bezpečnostní
parametr (závažné krvácivé příhody) byl podobný u pacientů léčených rivaroxabanem 20 mg a 10 mg
jednou denně ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou v dávce 100 mg.

Tabulka 10: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Choice
Populace studie Pokračování v prevenci recidivujícího žilního tromboembolismu u
396 pacientů
Dávkování Rivaroxaban 20 mg
jednou denně
n=1 Rivaroxaban 10 mg
jednou denně
n=1 ASA 100 mg jednou
denně
n=1 Medián doby léčby
[rozsah mezi kvartily]
349 [189-362] dní 353 [190-362] dní 350 [186-362] dní
Symptomatický
recidivující žilní
tromboembolismus
(1,5 %)*
(1,2 %)**
(4,4 %)
Symptomatická
recidivující plicní
embolie
(0,5 %)
(0,5 %)
(1,7 %)
Symptomatická
recidivující
hluboká žilní
trombóza
(0,8 %)
(0,7 %)
(2,7 %)
Fatální plicní
embolie/úmrtí, kde
plicní embolie
nemůže být
vyloučena
(0,2 %)
(0,0 %)
(0,2 %)
Symptomatický
recidivující žilní
tromboembolismus,
infarkt myokardu,
cévní mozková
příhoda nebo
systémová embolizace
nepostihující CNS
(1,7 %)
(1,6 %)
(5,0 %)
Závažné krvácivé
příhody
(0,5 %)
(0,4 %)
(0,3 %)
Klinicky významné
méně závažné
krvácení
(2,7 %)
(2,0 %)
(1,8 %)
Symptomatický
recidivující žilní
tromboembolismus
nebo závažné krvácení
(čistý klinický přínos)
(2,1 %)+
(1,5 %)++
(4,7 %)

* p<0,001 (superiorita), rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. ASA 100 mg jednou denně; HR=0,(0,20–0,59)
** p<0,001 (superiorita), rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. ASA 100 mg jednou denně; HR=0,(0,14–0,47)
+ Rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. ASA 100 mg jednou denně; HR=0,44 (0,27–0,71), p=0,0009 (nominální hodnota)
++ Rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. ASA 100 mg jednou denně; HR=0,32 (0,18–0,55), p<0,0001 (nominální hodnota)

Kromě studií fáze III programu EINSTEIN byla provedena prospektivní, neintervenční, otevřená
kohortová studie (XALIA) s centrálním vyhodnocováním sledovaných ukazatelů zahrnujících
recidivující žilní tromboembolismus, závažné krvácení a úmrtí. Bylo zařazeno 5 142 pacientů s akutní
hlubokou žilní trombózou za účelem posoudit dlouhodobou bezpečnost rivaroxabanu v porovnání se
standardní antikoagulační terapií v klinické praxi. Výskyt závažného krvácení, recidivujícího žilního
tromboembolismu a úmrtí ze všech příčin byly v rivaroxabanové větvi 0,7 %, 1,4 % a 0,5 %.
Ve vstupních charakteristikách pacientů byly rozdíly včetně věku, výskytu nádorových onemocnění a
ledvinové nedostatečnosti. Přestože byla pro úpravu získaných základních rozdílů použita předem
stanovená analýza stratifikovaná dle propensity skóre, mohli reziduální zavádějící faktory tyto
výsledky ovlivnit. Upravené poměry rizik srovnávající rivaroxaban a standardní léčbu pro závažné
krvácení, recidivující žilní tromboembolismus a mortalitu ze všech příčin byly 0,77 (95% CI: 0,40 -
1,50), 0,91 (95% CI: 0,54 - 1,54) a 0,51 (95% CI: 0,24 - 1,07).
Tato pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.

Pediatrická populace
Léčba žilního tromboembolismu a prevence recidivy žilního tromboembolismu u pediatrických
pacientů
V šesti otevřených, multicentrických pediatrických studiích bylo zkoumáno celkem 727 dětí
s potvrzeným akutním VTE; 528 z těchto dětí užívalo rivaroxaban. Podávání dávek upravených na
základě tělesné hmotnosti pacientům ve věku od narození do méně než 18 let vedlo k expozici
rivaroxabanu, jež byla podobná expozici pozorované u dospělých pacientů s HŽT léčených
rivaroxabanem v dávce 20 mg jednou denně, jak to potvrdila studie fáze III (viz bod 5.2).

Studie EINSTEIN Junior byla randomizovaná, aktivním přípravkem kontrolovaná, otevřená
multicentrická klinická studie fáze III s 500 pediatrickými pacienty (ve věku od narození do < 18 let)
s potvrzeným akutním VTE; 276 dětí bylo ve věku 12 až < 18 let, 101 dětí ve věku 6 až < 12 let, dětí ve věku 2 roky až < 6 let a 54 dětí ve věku < 2 roky.

Indexový VTE byl klasifikován jako VTE související s centrálním žilním katétrem (CVC-VTE;
90/335 pacientů ve skupině s rivaroxabanem, 37/165 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem),
trombóza mozkových žil a splavů (CVST; 74/335 pacientů ve skupině s rivaroxabanem, pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem) a všechny ostatní typy včetně HŽT a PE (non-CVC-
VTE; 171/335 pacientů ve skupině s rivaroxabanem, 84/165 pacientů ve skupině se srovnávacím
přípravkem). Nejčastější prezentací indexové trombózy byl u dětí ve věkové kategorii 12 až < 18 let
non-CVC-VTE (211 dětí, 76,4 %), ve věkové kategorii 6 až < 12 let (48 dětí, 47,5 %) a 2 roky až < let (35 dětí, 50,7 %) šlo o CVST a ve věkové kategorii < 2 roky pak CVC-VTE (37 dětí, 68,5 %). Ve
skupině s rivaroxabanem se CVST nevyskytla u žádného dítěte ve věku < 6 měsíců. 22 pacientů
s CVST mělo infekci CNS (13 pacientů ve skupině s rivaroxabanem a 9 pacientů ve skupině se
srovnávacím přípravkem).

U 438 dětí (87,6 %) byl VTE vyvolán přetrvávajícími, přechodnými nebo jak přetrvávajícími, tak
přechodnými rizikovými faktory.

Pacienti podstoupili úvodní léčbu terapeutickými dávkami nefrakcionovaného heparinu (UFH),
nízkomolekulárních heparinů (LMWH) nebo fondaparinuxu trvající minimálně 5 dní a byli
randomizováni v poměru 2:1 buď do skupiny s dávkami rivaroxabanu upravenými na základě tělesné

hmotnosti nebo do skupiny se srovnávacím přípravkem (hepariny, VKA). Hlavní léčebné období
studie trvalo 3 měsíce (1 měsíc u dětí s CVC-VTE ve věku < 2 roky). Na konci hlavního léčebného
období studie bylo zopakováno diagnostické zobrazovací vyšetření, provedené ve výchozím stavu,
pokud to bylo klinicky proveditelné. V tomto okamžiku bylo možné léčbu ve studii ukončit nebo v ní
podle uvážení zkoušejícího pokračovat po celkovou dobu až 12 měsíců (u dětí s CVC-VTE ve věku <
roky po dobu až 3 měsíců).

Primárním výsledkem účinnosti byl symptomatický recidivující VTE, primárním výsledkem
bezpečnosti pak kompozit závažného krvácení a klinicky významného méně závažného krvácení
(clinically relevant non-major bleeding, CRNMB). Všechny výsledky účinnosti a bezpečnosti
centrálně posoudila nezávislá komise zaslepená k přiřazení k léčbě. Výsledky účinnosti a bezpečnosti
zachycují tabulky 11 a 12 uvedené níže.

Recidivující VTE se ve skupině s rivaroxabanem vyskytl u 4 z 335 pacientů a ve skupině se
srovnávacím přípravkem u 5 ze 165 pacientů. Kompozit významného krvácení a klinicky významného
méně závažného krvácení byl hlášen u 10 z 329 (3 %) pacientů léčených rivaroxabanem a u 3 ze (1,9 %) pacientů léčených srovnávacím přípravkem. Čistý klinický přínos (symptomatický recidivující
VTE plus závažná krvácivá příhoda) byl ve skupině s rivaroxabanem hlášen u 4 z 335 pacientů a ve
skupině se srovnávacím přípravkem u 7 ze 165 pacientů. Po zopakování zobrazovacího vyšetření byla
zaznamenána normalizace trombotické nálože u 128 z 335 pacientů podstupujících léčbu
rivaroxabanem a u 43 ze 165 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem. Tato zjištění byla mezi
věkovými skupinami zpravidla podobná. Jakékoliv krvácení související s léčbou bylo hlášeno u (36,2 %) dětí s rivaroxabanem a u 45 (27,8 %) dětí ve skupině se srovnávacím přípravkem.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti na konci hlavního léčebného období

Příhoda Rivaroxaban
n=335*
Srovnávací přípravek
n=165*
Recidivující VTE (primární
výsledek účinnosti)
(1,2 %, 95% CI
0,4 %-3,0 %)
(3,0 %, 95% CI
1,2 %-6,6 %)
Kompozit: Symptomatický
recidivující VTE +
asymptomatické zhoršení při
opakování zobrazení
(1,5 %, 95% CI
0,6 %-3,4 %)
(3,6 %, 95% CI
1,6 %-7,6 %)
Kompozit: Symptomatický
recidivující VTE +
asymptomatické zhoršení +
žádná změna při opakování
zobrazení
(6,3 %, 95% CI
4,0 %-9,2 %)
(11,5 %, 95% CI
7,3 %-17,4 %)
Normalizace při opakování
zobrazení
(38,2 %, 95% CI
33,0 %-43,5 %)
(26,1 %, 95% CI
19,8 %-33,0 %)
Kompozit: Symptomatický
recidivující VTE + závažné
krvácení (čistý klinický přínos)
(1,2 %, 95% CI
0,4 %-0,7 %)
(4,2 %, 95% CI
2,0 %-8,4 %)
Fatální nebo nefatální plicní
embolie
(0,3 %, 95% CI
0,0 %-1,6 %)
(0,6 %, 95% CI
0,0 %-3,1 %)
*FAS = celý analyzovaný soubor (full analysis set), všechny randomizované děti

Tabulka 12: Výsledky bezpečnosti na konci hlavního léčebného období

Rivaroxaban Srovnávací přípravek

n=329* n=162*
Kompozit: Závažné krvácení +
klinicky významné méně
závažné krvácení (primární
výsledek hodnocení)
(3,0 %, 95% CI
1,6 %-5,5 %)
(1,9 %, 95% CI
0,5 %-5,3 %)
Závažné krvácení (0,0 %, 95% CI
0,0 %-1,1 %)
(1,2 %, 95% CI
0,2 %-4,3 %)
Jakékoliv krvácení související s
léčbou
119 (36,2 %) 45 (27,8 %)
*SAF = soubor k analýze bezpečnosti (safety analysis set), všechny randomizované děti, jimž byla
podána alespoň 1 dávka hodnoceného přípravku

Profil účinnosti a bezpečnosti rivaroxabanu byl do značné míry podobný u pediatrické populace s VTE
a dospělé populace s HŽT/PE, nicméně ve srovnání s dospělou HŽT/PE populací byl podíl subjektů
s výskytem jakéhokoliv krvácení vyšší v pediatrické VTE populaci.

Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným
rozhodnutím o sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů s
trombózou v anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko
tromboembolických příhod (pozitivních ve všech 3 antifosfolipidových testech: na lupus
antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I). Studie byla po
zařazení 120 pacientů předčasně ukončena z důvodu příliš vysokého výskytu příhod u pacientů
zařazených do ramene s rivaroxabanem. Průměrná délka sledování byla 569 dní. Randomizováno bylo
59 pacientů k užívání rivaroxabanu 20 mg (15 mg u pacientů s clearance kreatininu (CrCl) < ml/min) a 61 k užívání warfarinu (INR 2,0–3,0). K tromboembolickým příhodám došlo u 12 %
pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu (4 ischemické cévní mozkové příhody a 3 infarkty
myokardu). U pacientů randomizovaných k užívání warfarinu nebyly hlášeny žádné příhody. K
velkému krvácení došlo u 4 pacientů (7 %) ve skupině s rivaroxabanem a u 2 pacientů (3 %) ve
skupině s warfarinem.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním přípravkem obsahujícím rivaroxaban v prevenci tromboembolických příhod u všech
podskupin pediatrické populace (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Následující informace vycházejí z údajů zjištěných u dospělých.
Rivaroxaban je rychle absorbován; maximální koncentrace (Cmax) se objeví 2 - 4 hodiny po užití
tablety.

Bez ohledu na stav na lačno nebo po jídle je u dávky 2,5 mg a 10 mg rivaroxabanu ve formě tablety
perorální absorpce téměř kompletní a perorální biologická dostupnost vysoká (80 - 100 %). Užívání
při jídle neovlivňuje při 2,5 mg a 10 mg dávce AUC ani Cmax rivaroxabanu.
Pro 20 mg tabletu byla v důsledku sníženého rozsahu absorpce stanovena biologická dostupnost 66 %
při stavu nalačno. Když byly užívány 20 mg tablety rivaroxabanu společně s jídlem, došlo ke zvýšení
průměrné AUC o 39 % ve srovnání s užíváním tablety nalačno, což ukazuje na téměř kompletní
absorpci a vysokou biologickou dostupnost po perorálním podání. Rivaroxaban 15 mg a 20 mg se má
užívat s jídlem (viz bod 4.2).


Farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu jsou až do denní dávky 15 mg nalačno přibližně lineární. Po
jídle byla u rivaroxabanu 10 mg, 15 mg a 20 mg prokázána farmakokinetika závislá na dávce. Ve
vyšších dávkách je absorpce rivaroxabanu omezena disolucí, dochází ke snížení biologické
dostupností a stupeň absorpce se snižuje se zvyšující se dávkou.
Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je střední, s interindividuální variabilitou v rozmezí od 30 %
do 40 %.

Absorpce rivaroxabanu je závislá na místě jeho uvolnění v gastrointestinálním traktu. Bylo hlášeno
29% a 56% snížení AUC a Cmax ve srovnání s tabletou, pokud byl rivaroxaban v granulátu uvolněn v
proximální časti tenkého střeva. Expozice je dále snížena, když je rivaroxaban uvolněn v distální části
tenkého střeva nebo ve vzestupné části tračníku. Podání rivaroxabanu distálně od žaludku se má
zabránit, jelikož to může vést ke snížení absorpce a související expozice rivaroxabanu.

Biologická dostupnost (AUC a Cmax) 20 mg rivaroxabanu podaného per os ve formě rozdrcené tablety
vmíchané do jablečného pyré nebo suspendované ve vodě a podané žaludeční sondou s následnou
tekutou stravou byla v porovnání s podáním celé tablety srovnatelná. Vzhledem k předvídatelnému,
dávce úměrnému farmakokinetickému profilu rivaroxabanu jsou výsledky biologické dostupnosti z
této studie spíše aplikovatelné na nižší dávky rivaroxabanu.

Pediatrická populace
Dětem byly podávány tablety nebo perorální suspenze rivaroxabanu během podávání výživy či
konzumace jídla nebo krátce po nich a s typickou dávkou tekutin, aby se zajistilo podání odpovídající
dávky. Stejně jako u dospělých se i u dětí rivaroxaban po perorálním podání ve formě tablet nebo
granulí pro perorální suspenzi rychle absorboval. Mezi lékovou formou tablet a granulí pro perorální
suspenzi nebyl pozorován žádný rozdíl v rychlosti ani rozsahu absorpce. K dispozici nejsou žádné PK
údaje po intravenózním podání dětem, takže absolutní biologická dostupnost rivaroxabanu u dětí není
známa. U zvyšujících se dávek (v mg/kg tělesné hmotnosti) byl zjištěn pokles relativní biologické
dostupnosti, což naznačuje absorpční limit u vyšších dávek, a to i při užití s jídlem.
Tablety rivaroxabanu 15 mg se mají užívat s podáváním výživy nebo s jídlem (viz bod 4.2).

Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny u dospělých je vysoká, přibližně 92 % - 95 %, přičemž hlavní část se
váže na sérový albumin. Distribuční objem je střední, Vss činí přibližně 50 litrů.

Pediatrická populace
K dispozici nejsou žádné pro děti specifické údaje o vazbě rivaroxabanu na plazmatické proteiny a
žádné PK údaje po intravenózním podání rivaroxabanu dětem. Hodnota Vss odhadovaná na základě
populačního modelu PK u dětí (věkové rozmezí 0 až < 18 let) po perorálním podání rivaroxabanu
závisí na tělesné hmotnosti a lze ji popsat pomocí alometrické funkce; průměrná hodnota činí 113 l u
subjektu s tělesnou hmotností 82,8 kg.

Biotransformace a eliminace
U dospělých se z podané dávky rivaroxabanu se přibližně 2/3 metabolicky degradují, z čehož je
polovina vylučována ledvinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky je vylučována
ledvinami přímo jako nezměněná léčivá látka, hlavně prostřednictvím aktivní ledvinové sekrece.
Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím systémů CYP3A4 a CYP2J2 i mechanismy na CYP
nezávislými. Hlavními cestami transformace je oxidativní degradace morfolinonové části a hydrolýza
amidových vazeb. Na základě in vitro experimentů je zřejmé, že rivaroxaban slouží jako substrát
transportních proteinů – P-gp (P-glykoprotein) a BCRP (breast cancer resistance protein).
Nezměněný rivaroxaban je nejvýznamnější formou přípravku v lidské plazmě; v krevním oběhu
nejsou žádné významné nebo aktivní metabolity. Rivaroxaban lze vzhledem ke systémové clearance
asi 10 l/h klasifikovat jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je
eliminační poločas asi 4,5 hodiny. Po perorálním podání je eliminace limitována stupněm absorpce. K
eliminaci rivaroxabanu z plazmy dochází s terminálním poločasem 5 až 9 hodin u mladších osob a s
terminálním poločasem 11 – 13 hodin u starších osob.


Pediatrická populace
K dispozici nejsou žádné údaje o metabolismu specifické pro děti a žádné PK údaje po intravenózním
podání rivaroxabanu dětem. Hodnota clearance odhadovaná na základě populačního PK modelu u dětí
(věkové rozmezí 0 až < 18 let) po perorálním podání rivaroxabanu závisí na tělesné hmotnosti a lze ji
popsat pomocí alometrické funkce; průměrná hodnota činí 8 l/h u subjektu s tělesnou hmotností 82,kg. Hodnoty geometrického průměru poločasu eliminace (t1/2) odhadované na základě populačního PK
modelu se s klesajícím věkem snižují; pohybovaly se od 4,2 h u dospívajících přes přibližně 3 h u dětí
ve věku 2 roky – 12 let až k 1,9 h u dětí ve věku 0,5-<2 roky a 1,6 h u dětí ve věku méně než 0,5 roku.

Zvláštní skupiny

Pohlaví
Mezi dospělými muži a ženami nebyl žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice a
farmakodynamice přípravku. Explorační analýza neodhalila žádné relevantní rozdíly v expozici
riivaroxabanu u dětí mužského a ženského pohlaví.

Starší populace
Starší pacienti vykazovali vyšší plazmatické koncentrace než mladší, s průměrnou hodnotou AUC
přibližně 1,5x vyšší, hlavně vzhledem ke snížené (zdánlivé) celkové a ledvinové clearance. Žádná
úprava dávky není nutná.

Různé váhové kategorie
Extrémy v tělesné hmotnosti (< 50 kg nebo > 120 kg) u dospělých měly pouze malý vliv na
plazmatické koncentrace rivaroxabanu (méně než 25 %). Žádná úprava není dávky nutná. U dětí se
dávky rivaroxabanu stanovují na základě tělesné hmotnosti. Explorační analýza neodhalila relevantní
vliv podváhy či obezity na expozici rivaroxabanu u dětí.

Rozdíly mezi etniky
Žádné klinicky relevantní rozdíly mezi etniky nebyly ve farmakokinetice a farmakodynamice
rivaroxabanu zjištěny u dospělých pacientů z řad bělochů, Afroameričanů, Hispánců, Japonců ani
Číňanů. Explorační analýza neodhalila žádné relevantní rozdíly mezi etniky v expozici rivaroxabanu u
japonských, čínských nebo asijských dětí mimo území Japonska a Číny ve srovnání s příslušnou
celkovou pediatrickou populací.

Porucha funkce jater
Dospělí pacienti s cirhózou s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) vykazovali pouze menší
změny ve farmakokinetice rivaroxabanu (v průměru 1,2x nárůst AUC rivaroxabanu) a výsledky byly
téměř srovnatelné s kontrolní skupinou zdravých dobrovolníků. U pacientů trpících cirhózou se
středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) průměrná AUC rivaroxabanu významně stoupla
– 2,3x v porovnání se zdravými dobrovolníky. AUC nevázané látky stoupla 2,6x. Tito pacienti měli
současně sníženou renální eliminaci rivaroxabanu, podobně jako pacienti se středně těžkou poruchou
funkce ledvin. O účinku u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje.
Inhibice aktivity faktoru Xa byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater zvýšena ve
srovnání se zdravými dobrovolníky 2,6x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 2,1x. Pacienti se
středně těžkou poruchou funkce jater byli na rivaroxaban citlivější a vztah mezi koncentrací a PT měl
tak strmější průběh.
Rivaroxaban je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a
klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child Pugh B a C
(viz bod 4.3).
U dětí s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Porucha funkce ledvin
U dospělých byl zjištěn nárůst expozice rivaroxabanu související s poklesem funkce ledvin, která byla
posuzována prostřednictvím hodnot clearance kreatininu. U osob s lehkou (clearance kreatininu 50 –

80 ml/min), střední (clearance kreatininu 30 – 49 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu 15 - ml/min) poruchou funkce ledvin byly plazmatické koncentrace rivaroxabanu (AUC) zvýšeny 1,4, 1,resp. 1,6x. Odpovídající zesílení farmakodynamických účinků bylo výraznější. U osob s lehkou,
střední a těžkou poruchou funkce ledvin byla celková inhibice faktoru Xa ve srovnání se zdravými
dobrovolníky zvýšena 1,5, 1,9 resp. 2,0x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 1,3, 2,2 a 2,4x. O
použití u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min nejsou žádné údaje.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění
dialýzou.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min. U pacientů s clearance
kreatininu 15 – 29 ml/min je nutno rivaroxaban používat s opatrností (viz bod 4.4). U dětí ve věku rok nebo starších se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (stupeň glomerulární filtrace
< 50 ml/min/1,73 m2) nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Farmakokinetické údaje u pacientů
U pacientů užívajících rivaroxaban 20 mg jednou denně k léčbě akutní hluboké žilní trombózy (HŽT)
byl geometrický průměr koncentrace (90% interval předpovědi) 2 – 4 hodiny a přibližně 24 hodin po
podání dávky (zhruba představující maximální a minimální koncentrace během dávkovacího intervalu)
215 (22-535) a 32 (6-239) mikrogramů/l.

U pediatrických pacientů s akutním VTE vedlo podávání dávek rivaroxabanu upravených na základě
tělesné hmotnosti k podobné expozici, jaká byla zjištěna u dospělých pacientů s HŽT, kteří užívali
dávku 20 mg jednou denně. Geometrický průměr koncentrací (90% interval) v době intervalu
odebírání vzorků představoval zhruba hodnoty maximální a minimální koncentrace během
dávkovacího intervalu. Tyto hodnoty jsou shrnuty v tabulce 13.

Tabulka 13: Souhrnné statistické údaje (geometrický průměr (90% interval)) plazmatické
koncentrace rivaroxabanu v ustáleném stavu (μg/l) podle dávkovacího režimu a věku

Časové
intervaly

jednou
denně
n 12-<18 let n 6-<12 let
po 2,5-4 h 171 241,(105-484)
24 229,(91,5-777)

po 20-24 h 151 20,(5,69-66,5)
24 15,(3,42-45,5)

dvakrát
denně
n 6-<12 let n 2 roky-< 6 let n 0,5 roku-< roky

po 2,5-4 h 36 145,(46,0-343)
38 171,(70,7-438)
n.c.
po 10-16 h 33 26,(7,99-94,9)
37 22,(0,25-127)
(n.c.-n.c.)

třikrát
denně
n 2 roky-< let
n Narození-< roky
n 0,5 roku-n Narození-
<0,5 roku
po 0,5-3 h 5 164,(108-283)
25 111,(22,9-320)
13 114,(22,9-346)
12 108,(19,2-320)
po 7-8 h 3 33,(18,7-99,7)
23 18,(101-36,5)
12 21,(10,5-65,6)
11 16,(1,03-33,6)
n.c. = nevypočteno (not calculated)
Hodnoty pod dolním limitem kvantifikace (lower limit of quantification, LLOQ) byly pro účely
výpočtu statistických údajů nahrazeny1/2 LLOQ (LLOQ = 0,5 μg/l).


Farmakokinetické / farmakodynamické vztahy

Po podání různě velkých dávek (5 - 30 mg dvakrát denně) byl hodnocen farmakokinetický a
farmakodynamický (PK/PD) vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a několika
konečnými cílovými ukazateli PD (inhibice faktoru Xa, PT, aPTT, Heptest). Vztah mezi plazmatickou
koncentrací rivaroxabanu a aktivitou faktoru Xa byl nejlépe popsán pomocí modelu Emax. U PT byly
údaje lépe vyjádřeny pomocí lineárního ohraničeného modelu. Hodnoty PT se významně lišily v
závislosti na použitých reagenciích. Při použití Neoplastinu byl výchozí PT asi 13 sekund a odchylka
hodnot přibližně 3 až 4 s/(100 mikrogramů/l). Výsledky analýz PK/PD ve studiích fáze II a III byly v
souladu s údaji získanými u zdravých jedinců.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny u dětí a dospívajících do 18 let v indikaci prevence cévní
mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
jednorázovém podání, fototoxicity, genotoxicity, kancerogenního potenciálu a juvenilní toxicity
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Účinky pozorované ve studii toxicity při opakovaném podání byly způsobeny hlavně zesílenou
farmakologickou aktivitou rivaroxabanu. Při klinicky relevantních úrovních expozice byly u potkanů
pozorovány zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.
U potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců nebo samic. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu související s farmakologickým mechanismem působení rivaroxabanu
(např. hemoragickými komplikacemi). V klinicky relevantních plazmatických koncentracích byla
pozorována embryonální a fetální toxicita (post-implantační ztráta, opožděná nebo progredující
osifikace, hepatální mnohočetné světle zbarvené skvrny) a zvýšený výskyt běžných malformací a také
placentárních změn. V prenatálních a postnatálních experimentech u potkanů byla zjištěna snížená
životaschopnost potomků, a to v dávkách toxických pro matky.

Rivaroxaban byl hodnocen u juvenilních potkanů v léčbě trvající až 3 měsíce, zahájené 4. den po
narození. Během tohoto hodnocení byl nezávisle na dávce pozorován nárůst výskytu periinsulárních
krvácení. U specifických cílových orgánů nebyly zjištěny žádné důkazy toxicity.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Natrium-lauryl-sulfát
Monohydrát laktózy
Hypromelóza
Sodná sůl kroskarmelózy
Magnesium-stearát

Potah tablety:
15 mg:
Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E1203)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol
Mastek (E553b)
Žlutý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)



6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

15 mg:
PVC/PVdC – Al blistry v baleních obsahující perforované jednodávkové blistry v krabičkách
obsahujících 10x1, 14x1, 28x1, 30x1, 42x1, 90x1, 98x1, 100x1 a 112x1 tabletu.

HDPE lahvičky s dětským bezpečnostním PP uzávěrem obsahující 100 a 200 (2x100) tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

Rozdrcení tablet
Tablety rivaroxabanu lze rozdrtit a suspendovat v 50 ml vody a podávat nazogastrickou sondou nebo
gastrickou vyživovací sondou poté, kdy bylo potvrzeno správné umístění sondy v žaludku. Sondu je
pak třeba vypláchnout vodou. Jelikož absorpce rivaroxabanu závisí na místě uvolňování léčivé látky,
je třeba předejít podání rivaroxabanu distálně od žaludku, protože to může způsobit sníženou absorpci
a tedy sníženou expozici léčivé látky. Po podání rozdrcené 15mg nebo 20mg tablety rivaroxabanu je
nutné po dávce okamžitě aplikovat enterální výživu.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Radlická 3185/1c, 150 00 Praha 5, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Rivaroxaban Teva 15 mg potahované tablety: 16/108/19-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

4. 5.