Rivaroxaban xantis Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AF
Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním
podání. Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády a inhibuje vznik
16/26
trombinu i vytváření trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly
prokázány žádné účinky na trombocyty.

Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je rivaroxabanem
ovlivňován úměrně dávce, a pokud je pro test použit Neoplastin, objevuje se vysoká korelace s
plazmatickými koncentracemi (hodnota R je 0,98). Jiné reagenty mohou přinést jiné výsledky. Hodnotu
PT je nutno odečíst v sekundách, protože INR (mezinárodní normalizovaný poměr) je kalibrován a
validován pouze pro kumariny a nelze jej využívat pro jiné antikoagulanty. U pacientů absolvujících
velkou ortopedickou operaci se v 5/95 percentilu hodnoty PT (Neoplastin) za 2 – 4 hodiny po užití
tablety (tedy v době maximálního účinku) pohybovaly v rozsahu 13 až 25 s (výchozí hodnoty před
operací byly 12 až 15 s).

V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu u
zdravých dospělých osob (n=22) byl hodnocen účinek jednotlivé dávky (50 IU/kg) u dvou rozdílných
typů PCC, 3-faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4-faktorového PCC (II, VII, IX a X). 3-faktorový
PCC redukoval průměrnou hodnotu PT času (protrombinového času) při použití Neoplastinu přibližně
o 1,0 sekundy během 30 minut ve srovnání s přibližně 3,5 sekundami pozorovanými u 4-faktorového
PCC. Naproti tomu, 3-faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na zvrácení změny tvorby
endogenního trombinu než 4-faktorový PCC (viz bod 4.9).

Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také prodlouženy
úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků
rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v klinické praxi není třeba monitorovat parametry
koagulace.

Pokud však je klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovaných
kvantitativních testů anti-faktoru Xa (viz bod 5.2).

Klinická účinnost a bezpečnost

Prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů podstupujících elektivní náhradu kyčelního
nebo kolenního kloubu
Klinický program rivaroxabanu měl prokázat účinnost rivaroxabanu při prevenci VTE, tedy proximální
a distální hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) u pacientů absolvujících rozsáhlé
ortopedické operace dolních končetin. Přes 9 500 pacientů (7 050 absolvujících totální náhradu
kyčelního kloubu a 2 531 implantaci totální endoprotézy kolenního kloubu) bylo sledováno v
kontrolovaných randomizovaných dvojitě slepých studiích fáze III – programu RECORD.
Rivaroxaban 10 mg jednou denně podávaný ne dříve než 6 hodin po operaci byl porovnáván s
enoxaparinem (40 mg jednou denně podávaný od 12 hodin před operací).
Ve všech třech studiích fáze III (viz tabulka 4) rivaroxaban významně snížil výskyt všech VTE
(jakákoli venograficky zjištěná nebo symptomatická DVT, nefatální PE a smrt) a závažných typů VTE
(proximální DVT, nefatální PE a smrt vinou VTE) tedy předem stanovených primárních a hlavních
sekundárních cílů účinnosti. Kromě toho byl ve všech třech studiích výskyt symptomatické VTE
(symptomatická DVT, nefatální PE, úmrtí vinou VTE) u rivaroxabanem léčených pacientů oproti
enoxaparinu nižší.
Hlavní bezpečnostní cíl, závažné krvácení, vykazoval srovnatelnou četnost u pacientů léčených
rivaroxabanem (10 mg) i enoxaparinem (40 mg).


Tabulka 4: Účinnost a bezpečnost – výsledky z klinických studií fáze III
RECORD 1 RECORD 2 RECORD 17/26
Studovaná
populace
541 pacientů
absolvujících totální
náhradu kyčelního kloubu

509 pacientů
absolvujících totální
náhradu kyčelního
kloubu

531 pacientů absolvujících
implantaci totální
endoprotézy kolenního
kloubu

Dávkování
přípravků a
délka
podávání po
operaci
Rivaroxaban Enoxaparin p
10 mg jednou 40 mg jednou
denně denně
35 ± 4 dny 35 ± 4 dny
Rivaroxaban Enoxaparin p
10 mg jednou 40 mg jednou
denně denně
35 ± 4 dny 12 ± 2 dny
Rivaroxaban Enoxaparin p
10 mg jednou 40 mg jednou
denně denně
12 ± 2 dny 12 ± 2 dny
Všechny
VTE
18 (1,1 %) 58 (3,7 %) <0,001 17 (2,0 %) 81 (9,3 %) <0,001 79 (9,6 %) 166 (18,9 %) <0,Závažné
VTE
(0,2 %) 33 (2,0 %) <0,001 6 (0,6 %) 49 (5,1 %) <0,001 9 (1,0 %) 24 (2,6 %) 0,Symptomatic
ké VTE
6 (0,4 %) 11 (0,7 %) 3 (0,4 %) 15 (1,7 %) 8 (1,0 %) 24 (2,7 %)
Závažná
krvácení
6 (0,3 %) 2 (0,1 %) 1 (0,1 %) 1 (0,1 %) 7 (0,6 %) 6 (0,5 %)

Analýza spoolovaných výsledků z uvedených studií fáze III potvrdila údaje získané v jednotlivých
studiích ohledně snížení celkových VTE, závažných VTE a symptomatických VTE při užívání
rivaroxabanu 10 mg jednou denně, a to v porovnání s dávkami 40 mg enoxaparinu jednou denně.

Kromě fáze III RECORD programu byla provedena poregistrační neintervenční otevřená kohortová
studie (XAMOS) u 17 413 pacientů, kteří podstoupili rozsáhlou ortopedickou operaci kyčle nebo
kolena, k porovnání rivaroxabanu a ostatní farmakologické tromboprofylaxe (standardní péče) v reálné
klinické praxi. Symptomatická hluboká žilní trombóza se vyskytla u 57 (0,6 %) pacientů ve skupině
dostávající rivaroxaban (n=8 778) a u 88 (1,0 %) pacientů dostávajících standardní léčbu (n=8 635; HR
0,63; 95% CI 0,43-0,91); bezpečnostní populace). Závažné krvácení se vyskytlo u 35 (0,4 %) pacientů
ze skupiny dostávající rivaroxaban a u 29 (0,3 %) pacientů dostávajících standardní léčbu (HR 1,10;
95% CI 0,67-1,80). Výsledky byly tedy v souladu s výsledky z pivotních randomizovaných studií.

Léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní
embolie
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v úvodní a
pokračující léčbě akutní hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevenci jejich recidivy.

Více než 12 800 pacientů bylo hodnoceno ve čtyřech randomizovaných kontrolovaných studiích fáze
III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension a Einstein Choice) a poté byla provedena
predefinovaná poolovaná analýza studií Einstein DVT a Einstein PE. Celková kombinovaná délka
léčby ve všech studiích byla až 21 měsíců.

Ve studii Einstein DVT bylo hodnoceno 3 449 pacientů s akutní hlubokou žilní trombózou v léčbě
hluboké žilní trombózy a prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie (pacienti, kteří
měli symptomatickou plicní embolii, byli z této studie vyřazeni). Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců
v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím. V úvodní 3-týdenní léčbě akutní hluboké žilní
trombózy byl podáván rivaroxaban v dávce 15 mg dvakrát denně. Poté následovalo podávání dávky mg rivaroxabanu jednou denně.

Ve studii Einstein PE bylo hodnoceno 4 832 pacientů s akutní plicní embolií v léčbě plicní embolie a v
prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců v
závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní léčbě akutní PE bylo podáváno 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně 3 týdny. Poté následovalo
podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.
18/26

V obou studiích Einstein DVT a Einstein PE zahrnoval srovnávaný léčebný režim enoxaparin
podávaný minimálně 5 dnů v kombinaci s antagonisty vitaminu K do dosažení terapeutického rozmezí
PT/INR (≥ 2,0). Léčba pokračovala antagonistou vitaminu K, jehož dávka byla upravena pro udržení
hodnot PT/INR v terapeutickém rozmezí 2,0 až 3,0.

Ve studii Einstein Extension bylo hodnoceno 1 197 pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo plicní
embolií v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Trvání léčby bylo dalších nebo 12 měsíců u pacientů, kteří dokončili 6 až 12 měsíců léčby pro žilní tromboembolismus v
závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím. Rivaroxaban 20 mg jednou denně byl srovnáván s
placebem.

Studie Einstein DVT, PE a Extension využívaly stejné předem definované primární a sekundární
parametry účinnosti. Primární parametr účinnosti byl symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus definovaný jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či
nefatální plicní embolie. Sekundární parametr účinnosti byl definovaný jako kompozit recidivující
hluboké žilní trombózy, nefatální plicní embolie a mortality ze všech příčin.

Ve studii Einstein Choice bylo hodnoceno 3 396 pacientů s potvrzenou symptomatickou hlubokou žilní
trombózou a/nebo plicní embolií, kteří dokončili 6-12 měsíců antikoagulační léčby, v prevenci fatální
plicní embolie nebo nefatální symptomatické recidivující hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie.
Pacienti s indikací pokračujícího podávání léčebných dávek antikoagulačních přípravků byli ze studie
vyřazeni. Trvání léčby bylo až 12 měsíců v závislosti na individuálním datu randomizace (medián dní). Rivaroxaban 20 mg jednou denně a 10 mg jednou denně byl srovnáván se 100 mg kyseliny
acetylsalicylové jednou denně.
Primárním parametrem účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus definovaný
jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či nefatální plicní embolie.

Ve studii Einstein DVT (viz tabulka 5) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti
enoxaparinu/antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p < 0,0001 (test non-
inferiority); poměr rizik (HR): 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (test superiority)). Předem definovaný
čistý klinický přínos (primární parametr účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl hlášen s
poměrem rizik 0,67 ((95% CI: 0,47– 0,95), s nominální hodnotou p = 0,027) ve prospěch rivaroxabanu.
Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí s průměrem 60,3 % pro průměrnou dobu léčby dní a 55,4 %, 60,1 % a 62,8 % doby pro skupiny s plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině
enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou TTR v centru (doba v cílovém INR rozmezí 2,0 –
3,0) ve stejně velkých tertilech a incidencí recidivujícího žilního tromboembolismu (p=0,932 pro
interakci). V centrech v nejvyšším tertilu bylo HR rivaroxaban versus warfarin 0,69 (95% CI: 0,35 –
1,35).

Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé
příhody) stejně jako sekundárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl podobný v
obou léčebných skupinách.

Tabulka 5: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein DVT (hluboká žilní
trombóza)
Studovaná populace 3 449 pacientů se symptomatickou akutní
hlubokou žilní trombózou

Dávkování a délka léčby Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
N=1 Enoxaparin/VKA b) 3,
nebo 12 měsíců
N=1 19/26
Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
36 (2,1%) 51 (3,0%)
Symptomatická recidivující plicní embolie 20 (1,2%) 18 (1,0%)
Symptomatická recidivující hluboká žilní trombóza 14 (0,8%) 28 (1,6%)
Symptomatická plicní embolie a hluboká žilní
trombóza
(0,1%) Fatální plicní embolie/úmrtí, kde plicní embolie
nemůže být vyloučena
(0,2%) 6 (0,3%)
Závažné nebo klinicky významné méně závažné
krvácení
139 (8,1%) 138 (8,1%)
Závažné krvácivé příhody 14 (0,8%) 20 (1,2%)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p < 0,0001 (non-inferiorita k stanovenému poměru rizik 2,0); poměr rizik: 0,680 (0,443 - 1,042), p
= 0,076 (superiorita)

Ve studii Einstein PE (viz tabulka 6) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti
enoxaparinu/antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p = 0,0026 (test non-
inferiority); poměr rizik: 1,123 (0,749 - 1,684)). Předem definovaný čistý klinický přínos (primární
parametr účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl hlášen s poměrem rizik 0,849 ((95% CI: 0,1,139), s nominální hodnotou p = 0,275). Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí s
průměrem 63 % pro průměrnou dobu léčby 215 dní a 57 %, 62 % a 65 % doby pro skupiny s
plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou
TTR v centru (doba v cílovém INR rozmezí 2,0 - 3,0) ve stejně velkých tertilech a incidencí
recidivujícího žilního tromboembolismu (p=0,082 pro interakci). V centrech v nejvyšším tertilu bylo
HR rivaroxaban versus warfarin 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).

Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé
příhody) byl lehce nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (10,3 % (249/2412)) než ve skupině léčené
enoxaparinem/antagonisty vitaminu K (11,4 % (274/2405)). Výskyt sekundárního bezpečnostního
ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (1,1 % (26/2412)) než
ve skupině enoxaparin/antagonisté vitaminu K (2,2 % (52/2405)) s poměrem rizik 0,493 (95% CI:
0,308 – 0,789).

Tabulka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein PE
Studovaná populace 4 832 pacientů s akutní symptomatickou PE
Dávkování a délka léčby Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
N=2 Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo 12 měsíců
N=2 Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
50 (2,1%) 44 (1,8%)
Symptomatická recidivující plicní embolie 23 (1,0%) 20 (0,8%)
Symptomatická recidivující hluboká žilní trombóza 18 (0,7%) 17 (0,7%)
Symptomatická plicní embolie a hluboká žilní
trombóza
2 (<0,1%)
Fatální plicní embolie/úmrtí, kde plicní embolie
nemůže být vyloučena
11 (0,5%) 7 (0,3%)
Závažné nebo klinicky významné méně závažné
krvácení
249 (10,3%) 274 (11,4%)
Závažné krvácivé příhody 26 (1,1%) 52 (2,2%)

20/26
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
*p < 0,0026 (non-inferiorita k predefinovanému poměru rizik 2,0); poměr rizik: 1,123 (0,749 –
1,684)

Byla provedena predefinovaná poolovaná analýza výsledků studií Einstein DVT a PE (viz tabulka 7).


Tabulka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z poolované analýzy studií fáze III Einstein DVT a Einstein
PE
Studovaná populace 8 281 pacientů s akutní symptomatickou
HŽT nebo PE
Dávkování a doba léčby Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
N=4 Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo 12 měsíců
N=4 Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
86 (2,1%) 95 (2,3%)
Symptomatická recidivující plicní embolie 43 (1,0%) 38 (0,9%)
Symptomatická recidivující hluboká žilní
trombóza
32 (0,8%) 45 (1,1%)
Symptomatická plicní embolie a hluboká žilní
trombóza
(<0,1%) 2 (<0,1%)
Fatální plicní embolie/úmrtí, kde plicní embolie
nemůže být vyloučena
15 (0,4%) 13 (0,3%)
Závažné nebo klinicky významné méně závažné
krvácení
388 (9,4%) 412 (10,0%)
Závažné krvácivé příhody 40 (1,0%) 72 (1,7%)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou
denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
 p <0,0001 (non-inferiorita k predefinovanému poměru rizik 1,75); poměr rizik: 0,886 (0,1,186)

Predefinovaný čistý klinický přínos (výsledek primární účinnosti plus závažné krvácivé příhody)
poolované analýzy byl hlášen s poměrem rizik 0,771 ((95% CI: 0,614 – 0,967), nominální hodnota p =
0,0244).

Ve studii Einstein Extension (viz tabulka 8) byl rivaroxaban lepší než placebo v primárních a
sekundárních parametrech účinnosti. U primárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé
příhody) byl nevýznamný numericky vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem v dávce 20 mg
jednou denně ve srovnání s placebem. Sekundární bezpečnostní ukazatel (závažné nebo klinicky
významné méně závažné krvácivé příhody) prokázal vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem
20 mg jednou denně ve srovnání s placebem.

Tabulka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Extension
Studovaná populace Pokračování léčby u 1 197 pacientů, u nichž
byla podávána léčba a prevence recidivujícího
žilního tromboembolismu
Dávkování a doba léčby Rivaroxaban a)
nebo 12 měsíců N=Placebo
neb 12 měsíců N=21/26
Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
(1,3%) 42 (7,1%)
Symptomatická recidivující plicní embolie 2 (0,3%) 13 (2,2%)
Symptomatická recidivující hluboká žilní
trombóza
(0,8%) 31 (5,2%)
Fatální plicní embolie/úmrtí, kde plicní
embolie nemůže být vyloučena
(0,2%) 1 (0,2%)
Závažné krvácivé příhody 4 (0,7%) 0 (0,0%)
Klinicky významné méně závažné krvácení 32 (5,4%) 7 (1,2%)

a) Rivaroxaban 20 mg jednou denně
 p < 0,0001 (superiorita), poměr rizik: 0,185 (0,087 – 0,393)

Ve studii Einstein Choice (viz tabulka 9) byl v primárním parametru účinnosti jak rivaroxaban 20mg,
tak rivaroxaban 10 mg lepší než kyselina acetylsalicylová v dávce 100 mg. Hlavní bezpečnostní
parametr (závažné krvácivé příhody) byl podobný u pacientů léčených rivaroxabanem 20 mg a 10 mg
jednou denně ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou v dávce 100 mg.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Choice
Studovaná populace Pokračování v prevenci recidivujícího žilního
tromboembolismu u 3 396 pacientů
Dávkování Rivaroxaban 20 mg
jednou denně
N= 1 Rivaroxaban 10 mg
jednou denně
N= 1 ASA 100 mg
jednou denně
N= 1 Medián doby léčby [rozsah
mezi kvartily]
349 [189-362] dní 353 [190-362] dní 350 [186-362] dní
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus
17 (1,5%)* 13 (1,2%)** 50 (4,4%)
Symptomatická recidivující
plicní embolie
(0,5%) 6 (0,5%) 19 (1,7%)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
(0,8%) 8 (0,7%) 30 (2,7%)
Fatální plicní embolie/ úmrtí,
kde plicní embolie nemůže
být vyloučena
(0,2%) 0 2 (0,2%)
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus,
infarkt myokardu, cévní
mozková příhoda nebo
systémová embolizace
nepostihující CNS
19 (1,7%) 18 (1,6%) 56 (5,0%)
Závažné krvácivé příhody 6 (0,5%) 5 (0,4%) 3 (0,3%)
Klinicky významné méně
závažné krvácení
30 (2,7) 22 (2,0) 20 (1,8)
Symptomatický recidivující
žilní tromboembolismus nebo
závažné krvácení (čistý
klinický přínos)
23 (2,1%)+ 17 (1,5%)++ 53 (4,7%)

* p < 0,001 (superiorita), Rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg
jednou denně; HR=0,34 (0,20–0,59)
22/26
** p < 0,001 (superiorita), Rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg
jednou denně; HR=0,26 (0,14–0,47)
+ Rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně; HR=0,44 (0,27–0,71), p = 0,0009 (nominální hodnota)
++ Rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně; HR=0,(0,18–0,55), p < 0,0001 (nominální hodnota)


Kromě studií fáze III programu EINSTEIN byla provedena prospektivní, neintervenční, otevřená
kohortová studie (XALIA) s centrálním vyhodnocováním sledovaných ukazatelů zahrnujících
recidivující žilní tromboembolismus, závažné krvácení a úmrtí. Bylo zařazeno 5 142 pacientů s akutní
hlubokou žilní trombózou za účelem posoudit dlouhodobou bezpečnost rivaroxabanu v porovnání se
standardní antikoagulační terapií v klinické praxi.
Výskyt závažného krvácení, recidivujícího žilního tromboembolismu a úmrtí ze všech příčin byly v
rivaroxabanové větvi 0,7 %, 1,4 % a 0,5 Ve vstupních charakteristikách pacientů byly rozdíly včetně
věku, výskytu nádorových onemocnění a ledvinové nedostatečnosti. Přestože byla pro úpravu
získaných základních rozdílů použita předem stanovená analýza stratifikovaná dle propensity skóre,
mohli reziduální zavádějící faktory tyto výsledky ovlivnit. Upravené poměry rizik srovnávající
rivaroxaban a standardní léčbu pro závažné krvácení, recidivující žilní tromboembolismus a mortalitu
ze všech příčin byly 0,77 (95% CI: 0,40 - 1,50), 0,91 (95% CI: 0,54 - 1,54) a 0,51 (95% CI: 0,24 -
1,07).
Tato pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.

Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným
rozhodnutím o sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů s
trombózou v anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko
tromboembolických příhod (pozitivních ve všech 3 antifosfolipidových testech: na lupus antikoagulans,
antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I). Studie byla po zařazení pacientů předčasně ukončena z důvodu příliš vysokého výskytu příhod u pacientů zařazených do
ramene s rivaroxabanem. Průměrná délka sledování byla 569 dní. Randomizováno bylo 59 pacientů k
užívání rivaroxabanu 20 mg (15 mg u pacientů s clearance kreatininu (CrCl) < 50 ml/min) a 61 k
užívání warfarinu (INR 2,0–3,0). K tromboembolickým příhodám došlo u 12 % pacientů
randomizovaných k užívání rivaroxabanu (4 ischemické cévní mozkové příhody a 3 infarkty
myokardu). U pacientů randomizovaných k užívání warfarinu nebyly hlášeny žádné příhody. K
velkému krvácení došlo u 4 pacientů (7 %) ve skupině s rivaroxabanem a u 2 pacientů (3 %) ve skupině
s warfarinem.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
referenčním léčivým přípravkem obsahujícím rivaroxaban u všech podskupin pediatrické populace v
léčbě tromboembolických příhod (informace o použití u dětí viz bod 4.2).