Rixathon Vedlejší a nežádoucí účinky

Zkušenosti u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární leukemie pacientů

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečností profil rituximabu je u nehodgkinských lymfomů a CLL založen na údajích
pacientů z klinických studií a postmarketingového pozorování. Tito pacienti byli léčeni buď
rituximabem v monoterapii kombinaci s chemoterapií.

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky u pacientů, kteří dostávali rituximab, byly reakce
související s podáním infuze, které se u většiny pacientů objevily v průběhu první infuze. Incidence
příznaků souvisejících podáním infuze se významně snižuje u následujících infuzí a po osmi dávkách
rituximabu je nižší než 1 %.

K infekčním příhodám průběhu klinických studií u pacientů s nehodgkinskými lymfomy a u 30-50 % pacientů v klinických
studiích u pacientů s CLL.

Nejčastěji hlášenými nebo pozorovanými závažnými nežádoucími účinky byly:
• Reakce související s podáním infuze rozpadu tumoru• Infekce, viz bod 4.4.
• Kardiovaskulární události, viz bod 4.4.

Dalšími závažnými hlášenými nežádoucími účinky byly reaktivace hepatitidy B a PML
Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

Četnosti nežádoucích účinků léčivého přípravku samotného rituximabu nebo v kombinaci s chemoterapií, jsou shrnuty v tabulce 3. Četnost je
definována jako velmi častá vzácná určit
Nežádoucí účinky, které byly zjištěny pouze v postmarketingových pozorováních a u nichž nelze určit
četnost, jsou uvedeny jako „není známo“.

Tabulka 3 Nežádoucí reakce na léky zaznamenané v klinických studiích nebo v
postmarketingovém pozorování u pacientů s nehodgkinským lymfomem
a chronickou lymfocytární leukemií léčených rituximabem
monoterapií/udržovací léčbou nebo v kombinaci s chemoterapií

Třídy
orgánových
systémů
databáze
MedDRA
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Infekce a
infestace
bakteriální
infekce, virové
infekce,
+bronchitida
sepse,
⬀瀀+febrilní infekce,
+herpes zoster,
+infekce
dechových cest,
plísňové infekce,
infekce
neznámého
původu, +akutní
bronchitida,
+sinusitida,
hepatitida % závažné virové
Pneumocystis
jirovecii
PMLPoruchy krve a
lymfatického
systému
neutropenie,
leukopenie,
+febrilní
neutropenie,
+trombocyto-
penie
anémie,
⬀pancytopenie,
+granulocyto-
penie
poruchy
srážlivosti,
přechodná
aplastická anémie,
hemolytická
anémie,
lymfadenopatie
pHFKRGQê
Y]HVWXS
hladin
sérových
IgMpozdní
neutropen
iePoruchy
imunitního
systému
reakce spojené
s infuzí4,
angioedém
hypersenzitivitanádoru,
syndrom z
uvolnění
cytokinů4,
sérová
nemoc
akutní
reverzi-
bilní
trombo-
cytopenie
souvise-
jící
s podání
m infuzeTřídy
orgánových
systémů
databáze
MedDRA
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy
metabolismu a
výživy
hyperglykémie,
pokles
hmotnosti,
periferní edém,
otok obličeje,
vzestup LDH,
hypokalcémie

Psychiatrické
poruchy
dHSUHVHPoruchy
nervového
systému
parestézie,
hypestézie,
agitovanost,
nespavost,
vasodilatace,
závrať, úzkost
porucKDchuti
periferní
neuropatie,
paresa
lícního
nervukraniální
neuro-
patie, jiné
smyslové
poruchyPoruchy oka poruchy slzení,
konjunktivitida
závažná

Poruchy ucha a
labyrintu
tinnitus, bolest
uší
Srdeční poruchy +infarkt
myokardu4 a 6,
arytmie,
+fibrilace síní,
tachykardie,
+srdeční porucha
+levostranné
srdeční selhání,
+supraventrikulárn
í tachykardie,
+komorová
tachykardie,
+angina pectoris,
+ischemie
myokardu,
bradykardie
ziYDåQp
kardiální
poruchy4 a srdeční
Cévní poruchy hypertenze,
hypotenze,
hypotenze
vkožníleuko-
cytoklastická
vaskulitida

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
broncho-
spasmus4,
dechové
choroby, bolest
na hrudi,
dušnost,
zhoršení kašle,
rýma
aVWPDEURQFKLROLWLGD
SOLFQtK\SR[LH
intersticiální
plicní
onemocněnírespirační
瀀汩楮Gastrointesti-
nální poruchy
nauzea zvracení,
průjem, bolesti
břicha, dysfágie,
stomatitida,
zácpa,
dyspepsie,
nechutenství,
podráždění
hltanu
zGXHQtintestinální
perforace
Třídy
orgánových
systémů
databáze
MedDRA
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
svědění,
vyrážka,
+alopecie
kopřivka,
pocení, noční
poty, +kožní
onemocnění
závažné
bulózní
kožní
reakce,
Stevensův-
Johnsonův
syndrom,
toxická
epidermální
nekrolýza
syndromPoruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
hypertonie,
myalgie,
artralgie, bolesti
zad, bolest krku,
bolest

Poruchy ledvin
a močových cest
renální
selhání
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
horečka,
zimnice,
slabost, bolest
hlavy
bolest nádoru,
zrudnutí, únava,
příznaky
nachlazení,
+únava,
+třesavka,
+multiorgánové
selháníbolest v místě
Vyšetření pokles hladin
IgG
Pro každý příznak byla četnost stanovenoznačených „+“, u kterých byla četnost stanovena pouze na základě závažných reakcí toxicity NCIzahrnuje reaktivaci a primární infekce; frekvence je založena na R-FC režimu u relabující/refrakterní CLL
viz též níže uvedený odstavec infekce
viz též níže uvedený odstavec hematologické nežádoucí reakce
viz též níže uvedený odstavec účinky spojené s podáním infuze. Vzácně byly hlášeny fatální případy
příznaky kraniální neuropatie. Objevily se v různou dobu nejvýše za několik měsíců po ukončení léčby rituximabem
pozorováno zejména u pacientů s předchozím kardiálním onemocněním a/nebo kardiotoxickou chemoterapií a byly
většinou spjaty s účinky spojenými s podáním infuze
YþHWQ
Následující pojmy byly uváděny jako nežádoucí příhody v průběhu klinických studií, jejich četnost
však byla ve skupinách pacientů s rituximabem podobná nebo nižší než v kontrolních skupinách:
hematotoxicita, neutropenické infekce, infekce močových cest, poruchy čití, horečka.

U více než 50 % pacientů v klinických studiích byly hlášeny příznaky, které byly suspektní jako
účinky spojené s podáním infuze a byly zejména pozorovány v průběhu první infuze, většinou v první
nebo v prvých dvou hodinách. Tyto příznaky byly většinou horečka, zimnice a ztuhlost. Mezi další
příznaky patří zrudnutí, angioedém, bronchospasmus, zvracení, nauzea, kopřivka/vyrážka, únava,
bolest hlavy, podráždění hltanu, rýma, svědění, bolest, tachykardie, hypertenze, hypotenze, dušnost,
dyspepsie, slabost a známky syndromu rozpadu nádoru. Závažné účinky spojené s podáním infuze

Další reakce, které byly v několika případech hlášeny, byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní
edém a akutní reverzibilní trombocytopenie. S nižší nebo neznámou četností byly hlášeny exacerbace
již existujících kardiálních onemocnění, jako jsou angina pectoris nebo městnavé srdeční selhání, nebo
závažné kardiální poruchy selhání, příznak rozpadu tumoru, příznak uvolnění cytokinů, renální selhání a respirační selhání.
Incidence účinků spojených s podáním infuze se významně snížila u následujících infuzí a je < 1 %
pacientů při osmém cyklu léčby obsahující rituximab.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce
I když rituximab způsobuje depleci B-lymfocytů u 70 % až 80 % pacientů, snížení sérových
koncentrací imunoglobulinů se vyskytuje jen u malého počtu pacientů.

V randomizovaných studiích byly v ramenech obsahujících rituximab s vyšší četností hlášeny
lokalizované infekce kandidou a herpes zoster. Závažné infekce byly hlášeny u asi 4 % pacientů
léčených rituximabem v monoterapii. V průběhu udržovací léčby rituximabem až po dobu dvou let
byly pozorovány vyšší četnosti infekcí celkové, včetně infekcí stupně 3 a 4 ve srovnání s obdobím
observace. Po dobu dvouletého léčebného období nebyla hlášena žádná kumulativní toxicita z hlediska
infekce. Dále byly hlášeny při léčbě rituximabem jiné závažné virové infekce buď nové, reaktivované
nebo exacerbované, z nichž některé byly fatální. Většina pacientů dostávala rituximab v kombinaci s
chemoterapií nebo jako součást transplantace hematopoetických kmenových buněk. Příklady těchto
závažných virových infekcí jsou infekce způsobené herpetickými viry varicella zoster a herpes simplex virembyly rovněž zaznamenány případy fatální PML, které se objevily po progresi onemocnění a jeho
opakované léčbě. Byly hlášeny případy reaktivace hepatitidy B, z nichž většina byla u pacientů, kteří
dostávali rituximab v kombinaci s cytotoxickou chemoterapií. U pacientů s relabující/refrakterní CLL
byla incidence infekce 3./4. stupně hepatitidy B u FC. Byla pozorována progrese Kaposiho sarkomu u pacientů vystavených rituximabu, kteří již dříve
trpěli Kaposiho sarkomem. Tyto případy se vyskytly u neschválených indikací a většina pacientů byla
HIV pozitivní.

Hematologické nežádoucí účinky
V klinických studiích s monoterapií rituximabem podávaným po dobu 4 týdnů se u malého počtu
pacientů vyskytly hematologické abnormality a byly většinou mírné a reverzibilní. Závažné
průběhu udržovací léčby rituximabem po dobu až dvou let byly hlášeny leukopenie stupně 3/4Incidence trombocytopenie byla nízká rameny. V průběhu léčebného cyklu ve studiích s rituximabem v kombinaci s chemoterapií byly
hlášeny leukopenie stupně 3/4 neutropenie FC 19 % u doposud neléčené CLLs obvykle vyšší četností v porovnání se samotnou chemoterapií. Vyšší incidence neutropenie u
pacientů léčených rituximabem a chemoterapií však nebyla spojena s vyšší incidencí infekcí a infestací
v porovnání s pacienty léčenými samotnou chemoterapií. Studie u dosud neléčené a
relabující/refrakterní CLL ukázaly, že až u 25 % pacientů léčených s R-FC byla neutropenie po léčbě
rituximabem v kombinaci s FC prolongovaná hodnotou 1x109/l mezi dnem 24 a 42 po poslední dávcepočet neutrofilů pod hodnotou 1x109/l později než 42 dnů po poslední dávce u pacientů, u kterých se
dříve prolongovaná neutropenie neprojevila nebo u těch, u kterých došlo ke znovuobjevení před
dnem 42objevily za více než 4 týdny po poslední infuzi rituximabu. Ve studii u pacientů s CLL ve stádiu C
podle Bineta, kterým byl přípravek podáván jako lék první linie léčby, bylo zaznamenáno více
nežádoucích účinků ve skupině R-FC v porovnání se skupinou FC studii s relabující/refrakterní CLL byla trombocytopenie stupně 3/4 zaznamenána u 11 % pacientů v
R-FC skupině v porovnání s 9 % pacientů v FC skupině.

Ve studiích s rituximabem u pacientů s Waldenstromovou makroglobulinemií byly pozorovány
přechodné vzestupy hladin sérových IgM po zahájení léčby, které mohou být spojeny s
hyperviskozitou a souvisejícími příznaky. Přechodný vzestup IgM se většinou vrátil minimálně
k hladině při zahájení v rozmezí 4 měsíců.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky
V průběhu klinických studií s monoterapií rituximabem byly hlášeny kardiovaskulární příhody u
18,8 % pacientů, přičemž nejčastěji hlášenými událostmi byly hypotenze a hypertenze. V průběhu
infuze byly hlášeny případy arytmie stupně 3 nebo 4 tachykardiestupně 3/4 srovnatelná u pacientů léčených rituximabem a u pacientů pouze sledovaných. Jako
závažné nežádoucí události selhání a myokardiální ischémieve srovnání s < 1 % u sledování. Ve studiích hodnotících rituximab v kombinaci s chemoterapií byla
incidence kardiálních arytmií stupně 3 a 4, především supraventrikulárních arytmií jako je tachykardie
a síňový flutter/fibrilace, vyšší ve skupině R-CHOP CHOP nebo souvisely s predisponujícími podmínkami, jako byly horečka, infekce, akutní infarkt myokardu
nebo již existujících respiračních a kardiovaskulárních onemocnění. Nebyly pozorovány žádné rozdíly
mezi skupinami R-CHOP a CHOP v incidenci jiných kardiálních událostí stupně 3 a 4 včetně
srdečního selhání, infarktu myokardu a manifestace onemocnění koronárních tepen. U CLL byl
celkový výskyt srdečních chorob stupně 3 nebo 4 nízký jak ve studii s první linií léčby % FC
Respirační systém
Byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění, některé s fatálním zakončením.

Neurologické poruchy
V průběhu léčebného období pacienti během prvního léčebného cyklu tromboembolickou cerebrovaskulární příhodu. Ve výskytu dalších
tromboembolických příhod nebyl mezi skupinami žádný rozdíl. Naopak, tři pacienti CHOP měli cerebrovaskulární příhodu, u všech se objevila v období následného pozorování. U CLL
byl celkový výskyt poruch nervového systému stupně 3 nebo 4 nízký jak ve studii s první linií léčby

Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie posteriorní leukoencefalopatie křeče a psychické poruchy, s nebo bez průvodní hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje
potvrzení zobrazovacím vyšetřením mozku. U hlášených případů byly zaznamenány rizikové faktory
PRES/RPLS, které zahrnují průvodní onemocnění pacienta, hypertenzi, imunosupresivní léčbu a/nebo
chemoterapii.

Gastrointestinální onemocnění
Gastrointestinální perforace, v některých případech vedoucí k úmrtí, byly pozorovány u pacientů, kteří
dostávali rituximab v léčbě NHL. Ve většině těchto případů byl rituximab podáván s chemoterapií.

Hladiny IgG
V klinických studiích hodnotících udržovací léčbu rituximabem u relabujícího/refrakterního
folikulárního lymfomu byly po indukční léčbě střední hladiny IgG pod dolní hranicí normy následně k vzestupu střední hladiny IgG nad LLN, ale v rameni s rituximabem zůstaly nezměněny.
Podíl pacientů s hladinou IgG pod LNN byl v rameni s rituximabem přibližně 60 % po celou dobu
2letého léčebného období, zatímco v rameni se sledováním tento podíl poklesl
Nízký počet spontánních a v literatuře popsaných případů hypogamaglobulinemie byl pozorován u
pediatrických pacientů léčených rituximabem, v některých případech závažných a vyžadujících
dlouhodobou substituční terapii imunoglobuliny. Následky dlouhodobé deplece B buněk u
pediatrických pacientů nejsou známy.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza syndrom, některé končící úmrtím.

Vybrané skupiny pacientů - Monoterapie rituximabem

Starší pacienti Incidence nežádoucích reakcí na lék všech stupňů a stupně 3/4 byla obdobná ve skupině starších v
porovnání s mladšími pacienty
Pacienti s objemným U pacientů s objemným onemocněním byla zjištěna vyšší incidence nežádoucích reakcí na lék
stupně 3/4 ve srovnání s pacienty bez rozsáhlého nádorového postižení Incidence jakéhokoli stupně nežádoucích reakcí na lék byla mezi oběma skupinami obdobná.

Opakovaná léčba
Procento pacientů hlásících nežádoucí reakci na lék po opětovném zahájení léčby dalšími cykly
rituximabu bylo podobné jako procento pacientů uvádějící nežádoucí reakci na lék po prvním podání
přípravku
Vybrané skupiny pacientů – kombinovaná terapie rituximabem

Starší pacienti Incidence 3/4. stupně nežádoucích účinků týkajících se krve a lymfatického systému byla u starších
pacientů vyšší v porovnání s mladšími pacienty CLL.

Zkušenosti u pediatrických pacientů s DLBCL/BL/BAL/BLL

Shrnutí bezpečnostního profilu

Byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie chemoterapie v režimu LMB
≥ 6 měsíců do < 18 let
Celkem 309 pediatrických pacientů dostávalo rituximab a bylo zařazeno do populace pro bezpečnostní
analýzu. Pediatričtí pacienti randomizovaní do ramene s chemoterapií LMB a rituximabem nebo
zařazení do jednoramenné části studie dostali rituximab v dávce 375 mg/m2 plochy povrchu těla
formou celkem šesti intravenózních infuzí v každém ze dvou konsolidačních cyklů chemoterapie v režimu LMB
Bezpečnostní profil rituximabu u pediatrických pacientů neléčeným pokročilým CD20 pozitivním DLBCL/BL/BAL/BLL obecně odpovídal z hlediska typu,
povahy a závažnosti známému bezpečnostnímu profilu u dospělých pacientů s NHL a CLL. Přidání
rituximabu k chemoterapii vyústilo ve zvýšené riziko některých příhod včetně infekcí ve srovnání se samotnou chemoterapií.

Zkušenosti u revmatoidní artritidy

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil rituximabu u revmatoidní artritidy je založen na údajích od pacientů
zařazených do klinických studií a na údajích ze sledování přípravku po uvedení na trh.

Bezpečnostní profil rituximabu u pacientů se středně těžkou až těžkou revmatoidní artritidou shrnutý v bodech níže. V klinických studiích podstoupilo více než 3100 pacientů nejméně jeden
léčebný cyklus a bylo sledováno po dobu v rozsahu 6 měsíců až více než 5 let; přibližně 2400 pacientů
podstoupilo dva nebo více cyklů léčby, z nichž přes 1000 pacientů podstoupilo více než 5 cyklů léčby.
Informace o bezpečnosti shromážděné z údajů po uvedení přípravku na trh odrážejí očekávaný profil
nežádoucích účinků, jak byl pozorován v klinických studiích s rituximabem
Pacientům bylo podáno 2 x 1000 mg rituximabu v odstupu dvou týdnů a dále methotrexát
pacientům byl prednison podáván také perorálně po dobu 15 dní.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky jsou shrnuty v tabulce 4. Četnosti jsou uvedeny jako velmi časté vzácné nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Nejčastějším nežádoucím účinkem, který byl považován za účinek související s podáním rituximabu,
byly reakce související s infuzí. Celková incidence IRR v klinických studiích byla 23 % po první
infuzi a klesala s dalšími infuzemi. Závažné IRR byly méně časté převážně v průběhu úvodního cyklu léčby. Kromě nežádoucích reakcí zaznamenaných v klinických
studiích s rituximabem při RA, byly v průběhu postmarketingového sledování hlášeny případy PML

Tabulka 4 Souhrn nežádoucích účinků, které byly hlášeny u pacientů s revmatoidní
artritidou léčených rituximabem v klinických studiích a po uvedení přípravku na
trh

Třídy
orgánových
systémů
databáze
MedDRA
9HOPLInfekce a
infestace
infekce
horních cest
dýchacích,
močové
infekce
EURQFKLWLGD
VLQXVLWLGD
JDVWURHQWHULWLGD
tinea pedis
PML,
reaktivace
viru
hepatitidy B
závažn
virová
infekcePoruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropenie2 pozdní
neutropeniereakce
podobná
sérové
nemoci

Třídy
orgánových
systémů
databáze
MedDRA
9HOPLPoruchy
imunitního
systému
reakce
související
s infuzínauzea,
vyrážka,
pyrexie,
pruritus,
kopřivka,
podráždění
hrdla, návaly
horka,
hypotenze,
rýma,
ztuhlost,
tachykardie,
únava,
orofaryngeál-
ní bolest,
periferní
otok,otok,
bronchospazmus,
dušnost, otok
laryngu,
angioneurotický
edém,
generalizovaný
pruritus,
anafylaxe,
anafylaktoidní
reakce
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace

Poruchy
metabolismu a
výživy
hyper-
cholesterolémie

Psychiatrické
poruchy
deprese, úzkostPoruchy
nervového
systému
bolest hlavy parestézie migréna,
závrať, ischias

Srdeční poruchy angina
pectoris,
fibrilace
síní, srdeční
selhání,
infarkt
myokardu
Gastrointestináln
í poruchy
dyspepsie, průjem,
gastroezofageální
reflux, ulcerace v
ústech, bolest v
horní části břicha

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
alopecie toxická
epidermální
nekrolýza
syndromStevensův-
Johnsonův
syndrom

Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
artralgie /
muskuloskeletální
bolest, artróza,
bursitida

Třídy
orgánových
systémů
databáze
MedDRA
9HOPLVyšetřeníhladinsnížení IgG hladin㔀Kategorie četnosti odvozeny z údajů po uvedení přípravku na trh.
Reakce, které se objeví do 24 hodin po infuzi. Viz též reakce související s infuzí uvedené níže. Reakce související s infuzí mohou být
následkem hypersenzitivity a/nebo mechanismu účinku.
Včetně pozorování shromážděných z běžných laboratorních měření.
9þHWQ
Opakované léčebné cykly
Aplikace opakovaných léčebných cyklů je spojena s podobným profilem NÚ, jaké byly pozorovány po
první expozici. Četnost všech NÚ, které následovaly po první expozici rituximabu, byla vyšší v
průběhu prvních 6 měsíců a poté klesala. Toto je z větší části přičítáno reakcím souvisejícím s infuzí
byly nejčastější právě v průběhu prvních 6 měsíců léčby.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce související s infuzí Nejčastějšími NÚ, které následovaly po podání rituximabu v klinických studiích, byly IRR tabulka 4IRR, přičemž 733/3189 Incidence IRR klesala u všech následujících infuzí. V klinických studiích prodělalo těžkou IRR méně
než 1 % pacientů CTC stupně 3 a procento IRR, které vedlo k ukončení léčby, klesalo v průběhu následujících cyklů a od
3. cyklu byly tyto příhody vzácné. Premedikace intravenózními glukokortikoidy významně snížila
incidenci a závažnost IRR které končily úmrtím.

Ve studii zaměřené na vyhodnocení bezpečnosti zrychlené infuze rituximabu u pacientů s revmatoidní
artritidou bylo pacientům se středně těžkou až závažnou aktivní RA, u kterých se nevyskytly závažné
IRR v průběhu nebo do 24 h od jejich první infuze, umožněno přijímat 2hodinovou infuzi rituximabu
intravenózně. Pacienti s anamnézou závažné reakce na infuzi biologickou léčbou RA nesměli být
zařazeni. Počet případů, typy a závažnost reakcí souvisejících s infuzí jsou v souladu s dříve
pozorovanými údaji. Nebyly pozorovány žádné závažné IRR.

Infekce
U pacientů léčených rituximabem byla celková četnost výskytu infekcí hlášených z klinických studií
přibližně 94 na 100 pacientoroků. Většinou se jednalo o mírné až středně těžké infekce horních
dýchacích cest a infekce močových cest. Incidence těžkých infekcí, nebo infekcí, které vyžadovaly i.v.
podání antibiotik, byla přibližně 4 na 100 pacientoroků. Během opakovaných cyklů léčby rituximabem
nedocházelo k žádnému významnému zvýšení četností těžkých infekcí. V průběhu klinických studií
byly zaznamenány infekce dolních cest dýchacích v rameni s léčbou rituximabem ve srovnání s ramenem kontrolním.

Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů s RA léčených rituximabem hlášeny závažné virové
infekce.

Po podávání rituximabu k léčbě autoimunitních onemocnění byly zaznamenány případy progresivní
multifokální leukoencefalopatie s fatálním zakončením. Autoimunitní onemocnění zahrnovala
revmatoidní artritidu a další nespecifikovaná autoimunitní onemocnění, včetně systémového lupus
erytematodes
U pacientů s nehodgkinskými lymfomy, kteří jsou léčeni rituximabem v kombinaci s cytotoxickou
chemoterapií, byly hlášeny případy reaktivace viru hepatitidy B Případ reaktivace infekce virem hepatitidy B byl také velmi vzácně hlášen u pacientů s RA léčených
rituximabem
Kardiovaskulární nežádoucí účinky
U pacientů léčených rituximabem byly těžké kardiální účinky zaznamenány s četností 1,3 na
100 pacientoroků ve srovnání s četností 1,3 na 100 pacientoroků ve skupině pacientů dostávajících
placebo. Procento pacientů, kteří prodělali srdeční nežádoucí účinky průběhu opakovaných cyklů léčby nezvyšovalo.

Neurologické příhody
Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie encephalopathy syndromeposterior leukoencephalopathyzáchvaty a poruchy vědomí, s přítomností nebo bez přítomnosti hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS
vyžaduje potvrzení zobrazovací vyšetřovací metodou mozku. U nahlášených případů byly zjištěny
rizikové faktory PRES/RPLS, mezi které patří základní onemocnění pacienta, hypertenze,
imunosupresivní léčba a/nebo chemoterapie.

Neutropenie
Výskyt příhod neutropenie byl pozorován při léčbě rituximabem, z nichž většina byla přechodná a
mírné nebo střední závažnosti. Neutropenie se může objevit několik měsíců po podání rituximabu bod 4.4
V placebem kontrolovaných obdobích klinických studií se u 0,94 % rituximabem a u 0,27 %
Neutropenické příhody, včetně závažného pozdějšího nástupu a přetrvávající neutropenie, byly vzácně
hlášeny po uvedení přípravku na trh, některé z nich byly spojeny s infekcemi končícími úmrtím.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza syndrom, některé končící úmrtím.

Laboratorní odchylky
Hypogamaglobulinemie léčených rituximabem. Po rozvoji nízkých IgG nebo IgM nebyla míra celkových infekcí nebo
závažných infekcí zvýšena
Nízký počet spontánních a v literatuře popsaných případů hypogamaglobulinemie byl pozorován u
pediatrických pacientů léčených rituximabem, v některých případech závažných a vyžadujících
dlouhodobou substituční terapii imunoglobuliny. Následky dlouhodobé deplece B buněk u
pediatrických pacientů nejsou známy.

Zkušenosti s granulomatózou
Indukce remise u dospělých Ve studii 1 GPA/MPA bylo 99 dospělých pacientů léčeno za účelem indukce remise GPA a MPA
rituximabem
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 5 byly všechny nežádoucí účinky, které se objevily
s incidencí ≥ 5 % ve skupině léčené rituximabem a s vyšší četností než ve srovnávací skupině.

Tabulka 5 Nežádoucí účinky, které se v 6 měsících vyskytly u ≥ 5 % dospělých pacientů
léčených rituximabem ve studii 1 GPA/MPA než u srovnávací skupiny
TřídyMedDRAČetnost
Nežádoucí účinekInfekceInfekce močových cest 7 %
Bronchitida 5 %
Herpes zoster 5 %
Nazofaryngitida 5 %
Závažná virová infekce1 není známo
Poruchy krve a lymfatického systému
Trombocytopenie 7 %
Poruchy imunitního systému
Syndrom uvolňování cytokinů 5 %
Poruchy metabolismu a výživy
Hyperkalemie 5 %
Psychiatrické poruchy
Insomnie 14 %
Poruchy nervového systému
Závrať 10 %
Tremor 10 %
Cévní poruchy
Hypertenze 12 %
Návaly horka 5 %
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Kašel 12 %
Dušnost 11 %
Epistaxe 11 %
Nazální překrvení 6 %
Gastrointestinální poruchy
Průjem 18 %
Dyspepsie 6 %
Zácpa 5 %
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Akné 7 %
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Svalové spasmy 18 %
Artralgie 15 %
Bolest zad 10 %
Svalová slabost 5 %
Muskuloskeletální bolest 5 %
Bolest končetin 5 %
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Periferní edém 16 %
Vyšetření
Pokles hemoglobinu 6 %
Pozorována po uvedení přípravku na trh. Viz také bod infekce níže.

Udržovací léčba dospělých Ve studii 2 GPA/MPA bylo celkem 57 dospělých pacientů s těžkou, aktivní GPA a MPA léčeno
rituximabem k udržení remise
Tabulka 6 Nežádoucí účinky, které se vyskytly u ≥ 5 % dospělých pacientů léčených
rituximabem ve studii 2 GPA/MPA u srovnávací skupiny nebo se vyskytly po uvedení přípravku na trh

TřídyNežádoucí účinek1 Četnost
Infekce a infestace
Bronchitid勽ZávRespirační, hrudní a mediastinální poruchy
DyspnoeGastrointestinální poruchy
PrůjemCelkové poruchy a reakce v místě aplikace
HorečkaChřipkové onemocněníPeriferní edémPoranění, otravy a procedurální komplikace
Reakce související s㄀
Celkový bezpečnostní profil odpovídal dobře zavedenému bezpečnostnímu profilu rituximabu
v registrovaných autoimunitních indikacích včetně GPA a MPA. Nežádoucí příhody vedoucí
k ukončení léčby se vyskytly celkem u 4 % pacientů v ramenu s rituximabem. Nežádoucí příhody
v ramenu s rituximabem byly většinou mírně nebo středně závažné. U žádného pacienta v ramenu
s rituximabem nedošlo ke smrtelné nežádoucí příhodě.

Nejčastějšími hlášenými příhodami považovanými za nežádoucí účinky byly reakce související
s infuzí a infekce.

Dlouhodobé sledování V dlouhodobé observační studii bezpečnosti bylo 97 pacientů s GPA a MPA léčeno rituximabem
lékaře. Celkový bezpečnostní profil odpovídal dobře zavedenému bezpečnostnímu profilu rituximabu
v indikacích RA a GPA a MPA a nebyly hlášeny žádné nové nežádoucí účinky.

Pediatrická populace

Byla provedena otevřená studie s jedním ramenem s 25 pediatrickými pacienty s těžkou, aktivní GPA
nebo MPA. Celkové studijní období zahrnovalo 6měsíční fázi indukce remise s nejméně 18měsíčním
následným sledováním až do celkem 4,5 let. Během fáze následného sledování byl rituximab podáván
podle úsudku zkoušejícího lékaře povolena souběžná léčba jiným imunosupresivním přípravkem
Za nežádoucí účinky byly považovány nežádoucí příhody s incidencí ≥ 10 %. Patřily k nim: infekce
na infuzi obdobíobdobí
Bezpečnostní profil rituximabu byl během celkového studijního období konzistentní s profilem
hlášeným během fáze indukce remise.

Bezpečnostní profil rituximabu u pediatrických pacientů s GPA nebo MPA odpovídal typem, povahou
a závažností známému bezpečnostnímu profilu u dospělých pacientů ve schválených autoimunitních
indikacích včetně GPA nebo MPA u dospělých.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce související s infuzí
Ve studii 1 GPA/MPA definovány jako jakýkoli nežádoucí účinek, který se objevil v průběhu 24 hodin po podání infuze a
který byl zkoušejícím považován za nežádoucí účinek související s infuzí u populace hodnocené z
důvodu bezpečnosti. Rituximabem bylo léčeno 99 pacientů a 12 jeden nežádoucí účinek související s infuzí. Všechny nežádoucí účinky související s infuzí byly
stupně 1 nebo 2 podle CTC. Nejčastější nežádoucí účinky související s infuzí zahrnovaly syndrom
uvolňování cytokinů, návaly horka, podráždění v krku a tremor. Rituximab byl podáván v kombinaci s
intravenózními glukokortikoidy, které mohou incidenci a závažnost těchto nežádoucích účinků
snižovat.

Ve studii 2 GPA/MPA v ramenu s rituximabem vyskytla nejméně jedna reakce související s infuzí. Incidence příznaků reakce
související s infuzí byla nejvyšší během první infuze nebo po ní tříd systémových orgánů „Respirační, hrudní a mediastinální poruchy“ a „Poruchy kůže a podkožní
tkáně“.

V klinickém hodnocení pediatrických pacientů s GPA nebo MPA se hlášené reakce na infuzi vyskytly
převážně při první infuzi snižovala reakce na infuzi hlášenými během fáze indukce remise byly: bolest hlavy, vyrážka, rýma a horečka
dospělých pacientů s GPA nebo MPA léčených rituximabem. Většina reakcí na infuzi byla stupně 1 a
stupně 2, dvě reakce na infuze byly nezávažné reakce stupně 3 a nebyly hlášeny žádné reakce na infuzi
stupně 4 ani 5. U jednoho pacienta byla hlášena jedna závažná reakce na infuzi stupně
Infekce
Ve studii 1 GPA/MPA byl celkový výskyt infekce přibližně 237 na 100 pacientoroků spolehlivosti 197 - 285až středně závažné a byly zastoupeny většinou infekcemi horních cest dýchacích, herpes zoster a
infekcemi močových cest. Výskyt závažných infekcí byl přibližně 25 na 100 pacientoroků. Nejčastěji
hlášenou závažnou infekcí ve skupině léčené rituximabem byla pneumonie s četností 4 %.

Ve studii 2 GPA/MPA se u 30 z 57 Incidence infekcí všech stupňů byla u obou ramen podobná. Infekce byly většinou mírné až středně
závažné. Nejčastějšími infekcemi v ramenu s rituximabem byly infekce horních cest dýchacích,
gastroenteritida, infekce močových cest a herpes zoster. Incidence závažných infekcí byla u obou
ramen podobná nebo středně těžká bronchitida.

V klinickém hodnocení u pediatrických pacientů s těžkou, aktivní GPA a MPA bylo 91 % hlášených
infekcí nezávažných a 90 % bylo mírných až středně těžkých.
Nejčastějšími infekcemi v celkové studijní fázi byly: infekce horních cest dýchacích sinusitida infekce, ke kterým patřily: chřipka
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů s GPA/MPA léčených rituximabem hlášeny závažné
virové infekce.

Malignity
Ve studii 1 GPA/MPA byla incidence malignit u pacientů léčených rituximabem v klinické studii s
GPA a MPA 2,00 na 100 pacientoroků při běžném uzavření dat ze studie dokončil období následného sledováníincidence maligních onemocnění podobná incidenci, která byla dříve zaznamenaná u pacientů
s ANCA–asociovanou vaskulitidou.

V pediatrickém klinickém hodnocení s následným obdobím až 54 měsíců nebyly hlášeny žádné
malignity.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky
Ve studii 1 GPA/MPA se kardiální příhody vyskytovaly s četností přibližně 273 na 100 pacientoroků
závažných kardiálních příhod byl 2,1 na 100 pacientoroků Nejčastěji hlášenými příhodami byly tachykardie
Neurologické příhody
Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie encephalopathy syndromeposterior leukoencephalopathyzáchvaty a poruchy vědomí, s přítomností nebo bez přítomnosti hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS
vyžaduje potvrzení zobrazovací vyšetřovací metodou mozku. U nahlášených případů byly zjištěny
rizikové faktory PRES/RPLS, mezi které patří základní onemocnění pacienta, hypertenze,
imunosupresivní léčba a/nebo chemoterapie.

Reaktivace hepatitidy B
Po uvedení přípravku na trh byl u pacientů s GPA a MPA léčených rituximabem hlášen malý počet
případů reaktivace hepatitidy B, z nichž některé končily úmrtím.

Hypogamaglobulinemie
U dospělých i pediatrických pacientů s GPA a MPA, kteří byli léčeni rituximabem, byla pozorována
hypogamaglobulinemie
Ve studii 1 GPA/MPA mělo ve skupině léčené rituximabem v 6. měsíci 27 %, 58 %, resp. 51 %
pacientů s původně normálními hladinami imunoglobulinů nízké hladiny IgA, IgG, resp. IgM ve
srovnání s 25 %, 50 %, resp. 46 % pacientů ve skupině s cyklofosfamidem. Celkový výskyt infekcí
nebo závažných infekcí u pacientů s nízkou hladinou IgA, IgG nebo IgM nebyl zvýšen.

Ve studii 2 GPA/MPA nebyly během klinického hodnocení zjištěny žádné klinicky významné rozdíly
mezi oběma léčebnými rameny ani pokles hladin celkového imunoglobulinu, IgG, IgM nebo IgA.

Během celkového studijního období pediatrického klinického hodnocení byla u 3/25 hlášena hypogamaglobulinemie, 18 nižší než dolní hranice normálních hodnot po dobu alespoň 4 měsíců15 pacientů mělo zároveň delší dobu nízké hladiny IgMimunoglobuliny závěry, zda u těchto pacientů dlouhodobě nízké hladiny IgG a IgM vedly ke zvýšenému riziku závažné
infekce. Následky dlouhodobé deplece B buněk u pediatrických pacientů nejsou známy.

Neutropenie
Ve studii 1 GPA/MPA se u 24 % pacientů ve skupině léčené rituximabem pacientů ve skupině s cyklofosfamidem objevila neutropenie stupně 3 nebo vyšší dle CTC.
Neutropenie nebyla spojena s pozorovaným zvýšením závažných infekcí u pacientů léčených
rituximabem.

Ve studii 2 GPA/MPA byla incidence neutropenie všech stupňů 0 % u pacientů léčených rituximabem
vs. 5 % u pacientů léčených azathioprinem.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza syndrom, některé končící úmrtím.

Zkušenost s léčbou pemphigus vulgaris

Shrnutí bezpečnostního profilu ve studii 1 PV
Bezpečnostní profil rituximabu v kombinaci s krátkodobými, nízkodávkovanými glukokortikoidy
v léčbě pacientů s PV hodnotila randomizovaná, kontrolovaná, multicentrická, otevřená studie fáze u pacientů s pemphigem, která zahrnovala 38 pacientů s PV randomizovaných do skupiny
s rituximabem intravenózní infuzi 1 000 mg v den 1 a druhou intravenózní infuzi 1 000 mg v den 15. Ve 12. a
18. měsíci byly podány udržovací intravenózní infuze 500 mg. Při relapsu mohli pacienti dostat
intravenózní infuzi 1 000 mg
Ve studii 2 PV, randomizované, dvojitě zaslepené, dvojitě matoucí, multicentrické studii s aktivním
komparátorem hodnotící účinnost a bezpečnost rituximabu ve srovnání s mykofenolát mofetilem
67 pacientů s PV rituximab 000 mg podaná intravenózně v den 15 s opakováním v týdnu 24 a 26bod 5.1
Bezpečnostní profil rituximabu v indikaci PV byl konzistentní se zavedeným bezpečnostním profilem
v jiných schválených autoimunitních indikacích.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce pro studie 1 a 2 PV

Nežádoucí účinky ze studií 1 a 2 PV jsou uvedeny v tabulce 7. Ve studii 1 PV byly nežádoucí účinky
definovány jako nežádoucí příhody, které se vyskytly s četností ≥ 5 % u pacientů s PV léčených
rituximabem, s absolutním rozdílem ≥ 2 % v incidenci mezi skupinou s rituximabem a skupinou se
standardní dávkou prednisonu do 24. měsíce. Ve studii 1 žádní pacienti neukončili léčbu kvůli
nežádoucím účinkům. Ve studii 2 PV byly nežádoucí účinky definovány jako nežádoucí příhody, které
se vyskytly s četností ≥ 5 % u pacientů s PV v ramenu s rituximabem a byly vyhodnoceny jako
související.

Tabulka 7 Nežádoucí účinky u pacientů s PV léčených rituximabem ve studii 1 PV 24. měsícepřípravku na trh

Třídy orgánových
systémů databáze
MedDRA
Velmi časté Časté Není známo
Infekce a infestace Infekce horních cest
dýchacích
Herpetická infekce
Herpes zoster
Orální herpes
Konjunktivitida
Nazofaringitida
Orální kandidóza
Infekce močovýchZávNovotvary benigní,
maligní a blíže neurčené
polypy Kožní papilom
3V\FKLDWULFNpdepresivní porucha
Deprese
Podrážděnost

3RUXFK\V\VWpPX
Bolest hlavy

Závrať
6UGHþQt*DVWURLQWHVWLQiOQt
SRUXFK\
Bolest v epigastriu
3RUXFK\WNiQ
Alopecie Svědění
Kopřivka
Porucha kůže

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Muskoloskeletální
扯Artralgie
Bolest zad

Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Únava
Astenie
Horečka

Poranění, otravy a
procedurální komplikace
Reakce související
㄀nežádoucí příhody, které se vyskytly v den infuze nebo do jednoho dne od infuze. Nejčastější příznaky reakce související s
infuzí/preferované termíny ve studii 1 PV zahrnovaly bolesti hlavy, zimnici, vysoký krevní tlak, nauzeu, astenii a bolest.

Nejčastějšími příznaky reakce související s infuzí/preferovanými termíny ve studii 2 PV byly dyspnoe, erytém, hyperhidróza,
návaly horka, hypotenze/nízký krevní tlak a vyrážka/pruritická vyrážka.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce související s infuzí
Reakce související s infuzí byly ve studii 1 PV časté byly mírné až středně závažné. Zastoupení pacientů s reakcí související s infuzí bylo 29 % pacientů po první infuzi, 40 % Druhy a závažnost příznaků reakcí související s infuzí byly podobné druhům a závažnosti příznaků
zjištěných u pacientů s RA a GPA/MPA.

Ve studii 2 PV se reakce související s infuzí vyskytovaly především při první infuzi a s následujícími
infuzemi četnost reakcí souvisejících s infuzí klesala: při první infuzi se reakce související s infuzí
vyskytly u 17,9 % pacientů, při druhé u 4,5 %, při třetí u 3 % a při čtvrté u 3 %. Reakce související
s infuzí stupně 1 nebo 2 se vyskytly u 11/15 pacientů s nejméně jednou reakcí. Reakce související
s infuzí stupně ≥ 3 byly hlášeny u 4/15 pacientů a vedly k ukončení léčby rituximabem; u tří z těchto
čtyř pacientů se jednalo o závažné vyskytly při první
Infekce
Ve studii 1 PV se infekce v souvislosti s léčbou vyskytly u 14 pacientů s rituximabem ve srovnání s 15 pacienty Nejčastějšími infekcemi ve skupině s rituximabem byly infekce způsobené herpes simplex a zoster,
bronchitida, infekce močových cest, mykóza a konjunktivitida. U 3 pacientů s rituximabem se vyskytlo celkem 5 závažných infekcí trombóza vyvolaná infekcí, zánět meziobratlové ploténky, plicní infekce, stafylokoková sepsea u 1 pacienta
Ve studii 2 PV se infekce vyskytly u 42 pacientů Nejčastějšími infekcemi ve skupině s rituximabem byly infekce horních cest dýchacích, zánět
nosohltanu, orální kandidóza a infekce močových cest. Závažné infekce se vyskytly u 6 pacientů v ramenu s rituximabem.

Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů s PV léčených rituximabem hlášeny závažné virové
infekce.

Laboratorní odchylky
Ve studii 2 PV docházelo v ramenu s rituximabem po infuzi velmi často k přechodnému poklesu počtu
lymfocytů vyvolanému úbytkem populací periferních T lymfocytů a k přechodnému poklesu hladiny
fosforu. Mělo se za to, že se jednalo o reakci na premedikaci intravenózní infuzí methylprednisolonu.

Ve studii 2 PV byly často zjištěny nízké hladiny IgG a velmi často nízké hladiny IgM; nebylo ale
prokázáno zvýšené riziko závažných infekcí po snížení hladin IgG nebo IgM.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.