Rozlytrek Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX
Mechanismus účinku

Entrektinib je inhibitor tropomyosinových tyrosinkinázových receptorů TRKA, TRKB a TRKC
protoonkogenu tyrosinkinázového receptoru ROS s hodnotami IC50 od 0,1 do 2 nM. Hlavní účinný metabolit entrektinibu, M5, vykazoval podobnou sílu
i účinek vůči TRK, ROS1 i ALK in vitro.

Fúzní proteiny obsahující TRK, ROS1 nebo ALK kinázové domény přispívají k potenciální tvorbě
nádorů hyperaktivací downstreamových signálních drah s následnou neomezenou buněčnou proliferací.
Entrektinib inhiboval in vitro i in vivo linie nádorových buněk pocházejících z několika typů nádorů,
včetně subkutánních a intrakraniálních nádorů s fúzí genů NTRK, ROS1 a ALK.

Předchozí léčba jinými přípravky inhibujícími tytéž kinázy může vyvolat rezistenci vůči entrektinibu.
Rezistentní mutace v doméně TRK kinázy identifikované po ukončení podávání entrektinibu zahrnují
NTRK1 ROS1 identifikované po ukončení podávání entrektinibu zahrnují G2032R, F2004C a F2004I.

Molekulární příčiny pro primární rezistenci vůči entrektinibu nejsou známy. Proto není známo, jestli
přítomnost průvodních onkogenních stěžejních mutací kromě fúze genu NTRK ovlivňuje účinnost
inhibice TRK.

Klinická účinnost a bezpečnost

Solidní nádory s fúzí genu NTRK

Účinnost u dospělých pacientů
Účinnost přípravku Rozlytrek byla hodnocena ve společné podskupině dospělých pacientů
s neresekovatelnými nebo metastazujícími solidními nádory s fúzí genu NTRK zařazených do jedné ze
tří multicentrických, jednoramenných, otevřených klinických studií STARTRK-2NTRK, měřitelné onemocnění podle kritérií Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1, nejméně 12měsíční sledování od prvního zahájení hodnocení nádoru po léčbě a absence předchozí
léčby inhibitorem TRK Pacienti s primárními nádory v CNS byli hodnoceni samostatně za použití Response Assessment in
Neuro-Oncology Criteria jednou denně do nepřijatelné toxicity nebo progrese onemocnění. Primárními cílovými parametry
účinnosti byly výskyt objektivní odpovědi nezávislou centrální komisí
Účinnost byla hodnocena u 150 dospělých pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK zařazenými
do těchto klinických studií. Výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly následující:
49,3 % muži, medián věku 59 let ve věku 75 let nebo starší, 58,7 % běloši, 26 % Asiaté, 5,4 % Hispánci nebo Latinoameričané a 63 %
vždy nekuřáci. Výchozí výkonnostní stav podle Eastern Cooperative Oncology Group metastázy v plicích pacientů podstoupilo operaci a 60,7 % pacientů radioterapii. Celkem 77,3 % pacientů absolvovalo
předchozí systémovou terapii včetně chemoterapie systémové terapie kvůli metastazujícímu onemocnění. Nejčastějšími typy onemocnění byly sarkom
kolorektální karcinom sekvenování nové generace nukleové kyseliny u 12,7 % pacientů. Celkový medián trvání sledování byl 30,6 měsíce.

Přehled parametrů účinnosti pro pacienty se solidními nádory s fúzí genu NTRK uvádí tabulka 7.

Tabulka 7: Celková účinnost podle BICR u dospělých pacientů se solidními nádory s fúzí genu
NTRK

Cílový parametr účinnosti Rozlytrek n = Primární cílové parametry Výskyt objektivní odpovědi
Počet odpovědí佒刀Úplná odpověď, n Částečná odpověď, n Trvání odpovědi⨀Počet Medián, měsíce 6měsíční odpověď % 9měsíční odpověď % 12měsíční odpověď % Intervaly spolehlivosti * Medián a percentily byly stanoveny pomocí Kaplan-Meierových odhadů.

Výskyt objektivní odpovědi a trvání odpovědi podle typu nádoru u dospělých pacientů se solidními
nádory s fúzí genu NTRK uvádí tabulka 8 níže.

Tabulka 8: Účinnost podle typu nádoru u dospělých pacientů se solidními nádory s fúzí genu
NTRK

Typ nádoru Pacienti ORR DOR
n Sarkom 32 19 Nemalobuněčný karcinom plic 31 20 Karcinom slinných žláz
26 22 Karcinom prsu Karcinom prsu Karcinom prsu NE, PR
NE
NA
NA
4,NA
Karcinom štítné žlázy 16 10 Kolorektální karcinom 11 3 Hlava a krk
11,1; 31,4,0; 32,6*
Karcinom pankreatu
Neznámý primární karcinom
7,1; 12,9,Karcinom ovaria 1 Non CR/PD NA NA
Endometriální karcinom 1 PR NA 38,Cholangiokarcinom 1 PR NA 9,Gastrointestinální karcinom
CR NA 30,Neuroblastom
Karcinom prostaty
Karcinom penisu
Karcinom nadledvin
NE
PD
PD
PD
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
* Cenzorováno
ORR: výskyt objektivní odpovědi; DOR: trvání odpovědi; MASC: sekreční karcinom slinných žláz mamárního typu;
NA: neuplatňuje se kvůli malému počtu nebo nedostatku odpovědí; NOS: není jinak specifikováno; CR: úplná odpověď;
PR: částečná odpověď; PD: progresivní onemocnění; NE: nelze odhadnout.

Vzhledem k vzácnosti nádorů s fúzí genu NTRK byli studováni pacienti s rúznými typy nádorů s tím,
že u některých typů nádorů byl počet pacientů omezený, což způsobuje nejistotu v odhadu ORR u
jednotlivých typů nádorů. ORR v celkové populaci nemusí odrážet očekávanou odpověď u určitého typu
nádoru.

ORR u 78 pacientů, kteří měli před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek širokou molekulární
charakteristiku, byl 53,8 % kromě fúze genu NTRK, byl 47,5 % byl 76,5 %
Intrakraniální odpověď
Podle hodnocení BICR měla podskupina 22 dospělých pacientů výchozí metastázy v CNS, a to včetně
13 pacientů s měřitelnými lézemi v CNS. Intrakraniální kritérií RECIST v1.1 byla hlášena u 9 z těchto 13 pacientů 38,6; 90,9intrakraniální radioterapii mozku během 2 měsíců před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek.

Primární nádor v CNS
V uvedených 3 studiích užívalo přípravek Rozlytrek 12 dospělých pacientů s primárními nádory v CNS
s nejméně 12měsíčním sledováním. Jeden z 12 dospělých pacientů měl objektivní odpověď hodnocenou
pomocí BICR podle kritérií RANO.

Účinnost u pediatrických pacientů
Účinnost přípravku Rozlytrek u pediatrických pacientů od 12 let byla stanovena na základě extrapolace
údajů ze tří otevřených, jednoramenných klinických studií s dospělými pacienty se solidními nádory
s fúzí genu NTRK u pediatrických pacientů zařazených do STARTRK-NG. Nejlepší celková odpověď vyhodnocená BICR
u 5 pediatrických pacientů pacienti měli solidní nádory a 2 pacienti měli primární nádory v CNSmalignity, infantilní fibrosarkom a metastazující melanomještě probíhaly v době ukončení sběru údajů
ROS1-pozitivní NSCLC

Účinnost přípravku Rozlytrek byla hodnocena ve společné podskupině pacientů s ROS1-pozitivním
metastazujícím NSCLC užívajících přípravek Rozlytrek v dávce 600 mg perorálně jednou denně a
zařazených do jedné ze tří multicentrických, jednoramenných, otevřených klinických studií STARTRK-1 a STARTRK-2rekurentního nebo metastazujícího ROS1-pozitivního NSCLC, výkonnostní stav ECOG ≤ 2, měřitelné
onemocnění podle kritérií RECIST v1.1, ≥ 6měsíční sledování a absence předchozí léčby inhibitorem
ROS1. Všichni pacienti absolvovali výchozí vyšetření lézí v CNS.

Primárními cílovými parametry účinnosti byly ORR a DOR hodnocené BICR podle kritérií
RECIST v1.1. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly PFS, OS a u pacientů s výchozími
metastázami v CNS také IC-ORR a IC-DOR v1.1
Účinnost byla hodnocena u 161 pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC. Výchozí demografické údaje a
charakteristiky onemocnění byly následující: 35,4 % muži, medián věku 54 let 86 letHispánci nebo Latinoameričané a 62,7 % vždy nekuřáci. Výchozí výkonnostní stav podle Eastern
Cooperative Oncology Group a mozek [32,9 %]předchozí linie systémové léčby kvůli metastazujícímu onemocnění. Pozitivita ROS1 byla stanovena
pomocí NGS u 83 % pacientů, pomocí FISH u 9 % pacientů a pomocí RT-PCR u 8 % pacientů. Celkový
medián trvání sledování od první dávky byl 15,8 měsíce.

Přehled parametrů účinnosti u pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC uvádí tabulka 9.

Tabulka 9: Celková účinnost podle BICR u pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC

Cílový parametr účinnosti Rozlytrek n = Primární cílové parametry Výskyt objektivní odpovědi Počet odpovědí佒刀Úplná odpověď, n Částečná odpověď, n Trvání odpovědi⨠Počet 刀6měsíční odpověď % 9měsíční odpověď % 12měsíční odpověď % Sekundární cílové parametry PFS
Počet ᄁměsíčníCelkové přežití⨀Počet 㘀měsíčníᄁměsíční久Intervaly spolehlivosti * Výskyt bez příhody byl stanoven pomocí Kaplan-Meierových odhadů.
** Censorováno.

Pacienti s ROS1-pozitivním NSCLC s hodnotitelnou účinností s ≥ 12měsíčním sledováním měli ORR 73,4 % 16,8 měsíce
Intrakraniální odpověď
Podle hodnocení BICR měla podskupina 46 pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC výchozí metastázy
v CNS, a to včetně 24 pacientů s měřitelnými metastázami v CNS. Intrakraniální odpověď hodnocená
pomocí BICR podle kritérií RECIST v1.1 byla hlášena u 19 z těchto 24 pacientů ORR = 79,2 % Meierovy odhadyměsíců před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek.

Podmínečné schválení

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou
očekávány další důkazy o jeho přínosech.

Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto
léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem
Rozlytrek u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v indikaci lokálně pokročilých nebo
metastazujících solidních nádorů s fúzí genu NTRK bod 4.2