Ryzodeg Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetika. Inzuliny a analogy střednědobě nebo dlouhodobě působící
v kombinaci s rychle působícími, k injekční aplikaci, ATC kód: A10AD
Mechanismus účinku
Inzulin degludek a inzulin aspart se specificky vážou na lidský inzulinový receptor a mají stejné
farmakologické účinky jako lidský inzulin.

Účinek inzulinu na snížení hladiny glukózy v krvi je způsoben usnadněným vychytáváním glukózy,
které následuje po navázání inzulinu na receptory svalových a tukových buněk, a současnou inhibicí
výdeje glukózy z jater.

Farmakodynamické účinky
Farmakodynamický účinek přípravku Ryzodeg je u jeho dvou složek výrazně oddělen výsledný profil účinku odráží jednotlivé složky – rychle působící inzulin aspart a bazální složku inzulin
degludek.

Bazální složka v přípravku Ryzodeg multihexamery vedoucí ke vzniku depotního úložiště, z něhož se inzulin degludek postupně a pomalu
absorbuje do oběhu. To vede k rovnoměrnému a stabilnímu účinku na snížení hladiny glukózy. Tento
účinek je ve směsi s inzulinem aspart zachován a neinterferuje s monomery inzulinu aspart s rychlým
účinkem.

Ryzodeg má rychlý nástup účinku, k němuž dochází brzy po aplikaci, takže zajistí postprandiální
pokrytí, zatímco bazální složka má naopak plochý a stabilní profil účinku poskytující kontinuální
pokrytí bazální potřeby inzulinu. Jedna dávka přípravku Ryzodeg účinkuje déle než 24 hodin.



Čas od aplikace Léčba IDegAsp 0,8 jednotek/kg
Rychlost infuze
glukózy


Obrázek 1: Farmakodynamika, jedna dávka – Střední profil rychlosti infuze glukózy – Pacienti s
diabetem 1. typu – 0,8 jednotek/kg Ryzodeg – studie
Celkový a maximální účinek přípravku Ryzodeg na snížení hladiny glukózy se s rostoucími dávkami
lineárně zvyšuje. Ustálený stav nastane po 2–3 dnech aplikace přípravku.

Z hlediska farmakodynamického účinku tohoto léčivého přípravku není mezi staršími a mladšími
pacienty žádný rozdíl.

Klinická účinnost a bezpečnost
Bylo provedeno sedm multinárodních randomizovaných kontrolovaných otevřených klinických studií
k cílovým hodnotám mellitem vystavenými léčbě přípravkem Ryzodeg mellitem 1. typu a 6 studií zahrnovalo 1 399 pacientů s diabetem mellitem 2. typujednou denně o.d. byl srovnáván s inzulinem glargin hodnoceních u diabetu mellitu 2. typu aspart 30 u diabetu mellitu 2. typu s inzulinem degludek jednom hodnocení u diabetu mellitu 2. typu byl Ryzodeg o.d. srovnáván s inzulinem glargin plus IAsp o.d. Po 26 týdnech léčby mohla být dávka přípravku Ryzodeg rozdělena do b.i.d. Ve všech
hodnoceních byla u diabetu mellitu 2. typu povolena perorální antidiabetika inzulin aspart nebo dvakrát denně
Při léčbě pacientů k cílovým hodnotám porovnávanými přípravky. Non -inferiorita nebyla prokázána v jedné studii s IDeg o.d. plus IAsp 2–4krát denně u diabetu mellitu 2. typu.

Po dlouhodobé léčbě přípravkem Ryzodeg nedochází ke klinicky relevantní produkci protilátek proti
inzulinu.

Pacienti s diabetem mellitem 2. typu
Ve dvou studiích kombinujících inzulin s PAD, v nichž byli zařazeni pacienti s diabetem 2. typu inzulin
naivní přípravku Ryzodeg podávaného o.d. prokázala podobná glykemická kontrola IGlar podávaným v souladu s SPC inzulin glykemickou kontrolu ve srovnání s podávaným samotným bazálním inzulinem uvedeny v tabulce 1frekvence noční hypoglykemie plazmatickou hladinou glukózy< 3,1 mmol/l nebo pacientovou potřebou pomoci třetí stranou1
Přípravek Ryzodeg b.i.d. vykazoval u pacientů s diabetem mellitem 2. typu podobnou kontrolu hladiny
glukózy nalačno oproti pacientům léčeným inzulinem BIAsp 30. Ryzodeg vykazuje nižší frekvenci celkové i
noční hypoglykemie
Ryzodeg b.i.d. byl srovnáván s IDeg o.d. plus IAsp 2. typu léčených bazálním inzulinem, kteří potřebovali intenzifikaci léčby inzulinem v době jídla. Návrh
studie zahrnoval standardizovaný léčebný plán, avšak umožňoval určité úpravy, aby vyhovoval
individuálním potřebám. Po 26 týdnech obě léčby zlepšily glykemickou kontrolu s odhadovaným
průměrným snížením s přípravkem Ryzodeg cílový bod změny oproti výchozí hodnotě HbA1c. Předem stanovené rozmezí non-inferiority 0,4% [0,významné rozdíly.

V jednom hodnocení u pacientů s diabetem mellitem 2. typu léčených bazálním inzulinem, kteří
potřebovali intenzifikaci léčby inzulinem v době jídla, byl Ryzodeg o.d. srovnáván s IGlar o.d. plus
IAsp o.d. po dobu 26 týdnů. Po 26 týdnech, mohla být dávka přípravku Ryzodeg rozdělena do
dávkování b.i.d. u větve s Ryzodeg a ve větvi s IGlar mohly být aplikovány dodatečné dávky IAsp při
dalších jídlech umožňoval určité úpravy, aby vyhovoval individuálním potřebám. Po 26 týdnech Ryzodeg o.d. prokázal
podobnou glykemickou kontrolu snížení jsou -1,01% vs. -1,09%glykemickou kontrolu snížení jsou -1,17% vs. -1,26%nižší četnost nočních hypoglykémií a 38 týdnů
Pacienti s diabetem mellitem 1. typu
U pacientů s diabetem mellitem 1. typu vede léčba přípravkem Ryzodeg o.d. s inzulinem IAsp u
ostatních jídel k podobné kontrole hladiny glukózy nižší frekvencí noční hypoglykemie ve srovnání s režimem bazál-bolus u inzulinu IDet plus IAsp u
všech jídel
Po dlouhodobé léčbě přípravkem Ryzodeg nedochází ke klinicky relevantní produkci protilátek proti
inzulinu.

Tabulka 1 Výsledky dvou 26týdenních studií u diabetu mellitu 2. typu s přípravkem Ryzodeg
podávaným jednou denně
5\]RGHJ Pacienti inzulin
naivní
IGlarPacienti
inzulin naivní
RyzodegPacienti užívající
inzulin
IGlarPacienti užívající
inzulin
NKonec studie
Průměrná změna
7,7, Rozdíl: 0,03 [-0,14; 0,20] Rozdíl: -0,03 [-0,20; 0,14]
Plazmatická hladina glukózy na lačno Konec studie 
Průměrná změna
6,Nárůst postprandiální hladiny glukózyKonec studie 
Průměrná změna
1,3,Závažná Noční potvrzená3 Poměr: 0,29 [0,13; 0,65] Poměr: 0,80 [0,49; 1,30]
Režim dávkování jednou denně + metformin
Režim dávkování jednou denně + metformin ± pioglitazon ± inhibitor DPP-3 Potvrzená hypoglykemie byla definována jako příhody potvrzené plazmatickou hladinou glukózy < 3,1 mmol/l nebo
pacientovou potřebou pomoci třetí stranou. Noční potvrzená hypoglykemie byla definována jako příhody mezi půlnocí a 6.
hodinou ranní.

Tabulka 2 Výsledky dvou 26týdenních studií u diabetu mellitu 2. typu s přípravkem Ryzodeg
podávaným dvakrát denně
5\]RGHJ
užívající inzulin
BIAsp užívající
inzulin
RyzodegPacienti užívající
inzulin
BIAsp užívající inzulin
1 22 222  
Průměrná hodnota HbA1c Konec studie
Průměrná změna
7,㄀ 
FPGKonec studie 
Průměrná změna 
5,㘬㔀 
Výskyt hypoglykemie Závažná Noční potvrzená 3 0,74 2,53 1,11 1, Poměr: 0,27 [0,18; 0,41] Poměr: 0,67 [0,43; 1,06]
Režim dávkování dvakrát denně ± metformin ± pioglitazon ± inhibitor DPP-2 Režim dávkování dvakrát denně ± metformin
Potvrzená hypoglykemie byla definována jako příhody potvrzené plazmatickou hladinou glukózy < 3,1 mmol/l nebo
pacientovou potřebou pomoci třetí stranou. Noční potvrzená hypoglykemie byla definována jako příhody mezi půlnocí a 6.
hodinou ranní.

Tabulka 3 Výsledky 26týdenní studie u diabetu mellitu 1. typu s přípravkem Ryzodeg jednou
denně
Ryzodeg N 366 3U
$P
UQiKonec studie 
Průměrná změna 
7,FPGKonec studie 
Průměrná změna
8,8,Výskyt hypoglykemieZávažná Noční potvrzená 3Režim dávkování jednou denně + inzulin aspart pokrývající prandiální potřebu inzulinu
Režim dávkování jednou nebo dvakrát denně + inzulin aspart pokrývající prandiální potřebu inzulinu
Potvrzená hypoglykemie byla definována jako příhody potvrzené plazmatickou hladinou glukózy < 3,1 mmol/l nebo
pacientovou potřebou pomoci třetí stranou. Noční potvrzená hypoglykemie byla definována jako příhody mezi půlnocí a 6.
hodinou ranní.

Kardiovaskulární bezpečnost
Studie DEVOTE byla randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie řízená událostmi se zaměřením
na inzulin degludek, složku přípravku Ryzodeg s dlouhodobým účinkem. Studie měla střední dobu
trvání 2 roky a srovnávala kardiovaskulární bezpečnost inzulinu degludek oproti inzulinu glargin
příhod.
Předmětem primární analýzy byl čas od randomizace do prvního výskytu závažné nežádoucí
kardiovaskulární příčiny příčiny, nefatální infarkt myokardu či nefatální cévní mozková příhoda navržena jako non-inferiorní studie k vyloučení předem definované hranice rizika MACE 1,3 pro poměr
rizik degludek ve srovnání s inzulinem glargin byla potvrzena Výsledky analýz jednotlivých podskupin předchozího inzulinového režimuobou léčených skupin 8,4 % a po 2 letech byla hodnota HbA1c u inzulinu degludek i inzulinu glargin
7,5 %.


Primární analýza CV úmrtí
Nefatální cévní mozková příhoda
Nefatální MI
Všechny příčiny úmrtí
0,90 0,85 0,91 0,96 0,91 Poměr rizik 71 144 202 136 325 Inzulin delgudek N 79 169 221 142 356 Inzulin glargin N 0,7 0,9 1 1,1 1,Ve prospěch inzulinu degludek Ve prospěch inzulinu glargin
N: počet subjektů s první příhodou potvrzenou EAC po dobu trvání studie. %: Procento subjektů s první příhodou potvrzenou
EAC, vztaženo k počtu randomizovaných subjektů. EAC: Event adjudication committee CV: kardiovaskulární. MI: infarkt
myokardu. CI: 95% interval spolehlivosti.
Obrázek 2 čárový graf - analýza 3složkové MACE a individuálních kardiovaskulárních cílových
parametrů ve studii DEVOTE

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Ryzodeg u následujících skupin:
• Novorozenci a děti od narození do 12 měsíců věku s diabetem mellitem 1. typu
• U všech podskupin pediatrické populace s diabetem mellitem 2. typu pediatrickém použití
Účinnost a bezpečnost přípravku Ryzodeg byly studovány v randomizované kontrolované klinické
studii u dětí a dospívajících s diabetem mellitem 1. typu po dobu 16 týdnů přípravkem Ryzodeg se skládala ze 40 léčených dětí ve věku 2–5 let, 61 dětí ve věku 6–11 let a
80 dospívajících ve věku 12–17 let. V týdnu 16 prokázal Ryzodeg, podávaný jednou denně s hlavním
jídlem a s inzulinem aspart podávaným s ostatními jídly, podobné snížení HbA1c jako komparátor
inzulin detemir podávaný jednou nebo dvakrát denně spolu s inzulinem aspart v době jídla. Rovněž FPG
a SMPG nevykazovaly žádné rozdíly. V 16. týdnu byla průměrná celková denní dávka inzulinu
0,88 jednotky/kg ve větvi s přípravkem Ryzodeg oproti 1,01 jednotky/kg ve větvi s inzulinem detemir.
Výskyt potvrzených hypoglykemických příhod na jednoho pacienta/ a rok léčby 46,23 oproti 49,55Ryzodeg s inzulinem detemir, zatímco výskyt závažné hypoglykemie větvi léčené přípravkem Ryzodeg. Tento rozdíl však nebyl statisticky významný. V každé skupině bylo
hlášeno několik závažných hypoglykemických příhod. Pozorovaný výskyt závažných
hypoglykemických příhod ve větvi léčené přípravkem Ryzodeg byl vyšší u subjektů ve věku 2–5 let
v porovnání se subjekty ve věku 6–11 let či 12–17 let účinnosti a bezpečnosti u dospívajících pacientů s diabetem mellitem 2. typu bylo provedeno s použitím
dat dospívajících a dospělých pacientů s diabetem mellitem 1. typu a dospělých pacientů s diabetem
mellitem 2. typu. Toto posouzení podporuje použití přípravku Ryzodeg u dospívajících pacientů s
diabetem mellitem 2. typu.