Seretide diskus Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiastmatikum, salmeterol a jiná léčiva onemocnění spojených
s obstrukcí dýchacích cest

ATC kód: R03AK
Mechanismus účinku a farmakodynamické vlastnosti

Přípravek Seretide obsahuje salmeterol a flutikason-propionát, jež mají rozdílné mechanismy účinku.

Příslušné mechanismy účinku obou přípravku jsou následující.

Salmeterol:

Salmeterol je selektivní dlouhodobě (12 hodin) působící 2 agonista adrenoreceptorů s dlouhým
postranním řetězcem, který se váže na zevní místo receptoru.

Salmeterol navozuje dlouhodobější bronchodilataci, trvající nejméně 12 hodin, než doporučené dávky
konvenčních krátkodobě účinných 2 agonistů.

Flutikason-propionát:

Flutikason-propionát podávaný inhalačně v doporučených dávkách má glukokortikoidní protizánětlivý
účinek uvnitř plic, který vede k redukci příznaků a exacerbací astmatu bez nežádoucích účinků
pozorovaných při systémovém podávání kortikosteroidů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinické studie s přípravkem Seretide u pacientů s bronchiálním astmatem

Dvanáctiměsíční studie (Dosažení optimální kontroly astmatu, GOAL) na 3 416 dospělých
a dospívajících astmatických pacientech srovnávala účinnost a bezpečnost přípravku Seretide oproti
samostatnému inhalačnímu kortikosteroidu (flutikason-propionát), aby se zjistilo, zda jsou cíle léčby
astmatu dosažitelné. Léčba byla stupňována každých 12 týdnů, dokud nebyla dosažena **„totální
kontrola“ nebo nebyla dosažena nejvyšší dávka zkoumaného přípravku. Ve studii GOAL bylo
prokázáno, že více pacientů léčených přípravkem Seretide dosáhlo kontroly astmatu než pacientů
léčených samotným kortikosteroidem. Obecně byl efekt léčby pozorován dříve u přípravku Seretide ve
srovnání se samostatným inhalačním kortikosteroidem a při nižší dávce inhalačního kortikosteroidu
(IKS).

Mnohem rychleji bylo dosaženo úrovně *„dobré kontroly“ astmatu s přípravkem Seretide, než se
samotným inhalačním kortikosteroidem. Doba trvání léčby k dosažení prvního individuálního týdne
„dobré kontroly“ astmatu u 50 % léčených byla u přípravku Seretide 16 dnů ve srovnání s 37 dny
u skupiny léčené samotným inhalačním kortikosteroidem. Ve skupině jedinců s astmatem, kteří ještě
nebyli léčeni steroidy, byla doba trvání léčby nutná k dosažení prvního individuálního týdne „dobré
kontroly“ astmatu 16 dní u pacientů s přípravkem Seretide a 23 dní u pacientů léčených samotným
inhalačním kortikosteroidem.

Závěry studie ukázaly:

Procentuální dosažení *„dobré kontroly (DK)“ a **„totální kontroly (TK)“
u astmatických pacientů po dobu 12 měsíců

Léčba před zahájením studie Salmeterol/FP FP
DK TK DK TK
Bez IKS (samostatné SABA) 78 % 50 % 70 % 40 %
Nízké dávky IKS
( 500 mikrogramů BDP nebo
ekvivalent/den)
75 % 44 % 60 % 28 %
Průměrná dávka IKS (> až 1 000 mikrogramů BDP
nebo ekvivalent/den)
62 % 29 % 47 % 16 %
Shrnutí výsledků ze
léčebných úrovní
71 % 41 % 59 % 28 %
*Dobře kontrolované astma: méně než nebo rovnající se 2 dnům se skóre příznaku větším než 1 (skóre
příznaku 1 je definováno jako „příznaky po jednu krátkou dobu v průběhu dne“), SABA (krátkodobě
působící beta2 agonisté) použity u méně než nebo rovno 2 dnům a v méně než nebo rovno 4 případech
na týden, náležité hodnoty ranní maximální výdechové rychlosti větší nebo rovnající se 80 %, bez
nočního probouzení, bez exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke změně léčby.
**Totální kontrola astmatu: bez příznaků, bez krátkodobě působících beta-2-agonistů (SABA), více
než nebo odpovídající 80 % náležité hodnoty ranní maximální výdechové rychlosti, bez nočního
probouzení, bez exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke změně léčby.

Výsledky této studie ukazují, že Seretide 50/100 mikrogramů podávaný dvakrát denně může být
zvažován v úvodní udržovací léčbě u pacientů se středně těžkou, perzistující formou astmatu,
u kterých je rychlá kontrola astmatu považována za nezbytnou (viz bod 4.2).

Ve dvojitě zaslepené, randomizované klinické studii s paralelními skupinami na 318 dospělých
pacientech ≥ 18 let s perzistujícím astmatem byly hodnoceny bezpečnost a tolerance přípravku
Seretide podávaného ve dvou inhalacích dvakrát denně po dobu dvou týdnů. Studie prokázala, že
zdvojování inhalací všech sil přípravku Seretide podávaných až 14 dní mírně zvyšuje výskyt
nežádoucích příhod způsobených  agonisty (třes; 1 pacient [1 %] versus 0, palpitace; 6 [3 %] versus
[< 1 %], svalové křeče; 6 [3 %] versus 1 [< 1 %]) a vyvolává podobný výskyt nežádoucích příhod
spojených s podáváním inhalačních kortikosteroidů (např. moučnivka dutiny ústní; 6 [6 %] versus
16 [8 %], chrapot; 2 [2 %] versus 4 [2 %]) ve srovnání s pravidelným dávkováním dvakrát denně.
S mírným zvýšením výskytu nežádoucích příhod způsobených  agonisty má lékař počítat v případě,
že zvažuje zdvojování dávky přípravku Seretide u pacientů vyžadujících přídatnou krátkodobou (až
14 dnů trvající) léčbu inhalačními kortikosteroidy.

Klinické studie s přípravkem Seretide Diskus u pacientů s CHOPN

TORCH (Towards a Revolution in COPD Health) byla 3 roky probíhající klinická studie hodnotící
účinek léčby přípravku Seretide Diskus 50/500 mikrogramů podávaného dvakrát denně,
50 mikrogramů salmeterolu v diskusu dvakrát denně, 500 mikrogramů flutikason-propionátu v diskusu
dvakrát denně nebo placeba na úmrtnost z jakékoliv příčiny u pacientů s CHOPN. Pacienti s CHOPN
s úvodní (prebronchodilatační) FEV1 < 60 % náležité hodnoty byli randomizováni k dvojitě zaslepené
medikaci. V průběhu studie byla pacientům povolena obvyklá léčba CHOPN s výjimkou jiných
inhalačních kortikosteroidů, bronchodilatancií s dlouhodobým účinkem a dlouhodobé podávání
systémových kortikosteroidů. Přežití bylo určeno po 3 letech u všech pacientů bez ohledu na ukončení
léčby zahrnuté do studie. Primárním výsledkem byla redukce úmrtnosti z jakékoliv příčiny po 3 letech
u přípravku Seretide proti placebu.

Placebo
N = 1 Salmeterol N = 1 Flutikason-
propionát
N = 1 Seretide N = 1 Úmrtnost z jakékoliv příčiny po 3 letech
Počet úmrtí (%) 231 205 246 (15,2 %) (13,5 %) (16,0 %) (12,6 %)
Poměrné riziko
proti placebu
(kortikosteroidy)
p hodnota
Neuplatňuje se 0,(0,73; 1,06)
0,1,(0,89; 1,27)
0,0,(0,68; 1,00)
0,Poměrné riziko
přípravku
Seretide
50/500 proti
složkám
(kortikosteroidy)
p hodnota
Neuplatňuje se 0,(0,77; 1,13)
0,0,(0,64; 0,93)
0,Neuplatňuje se
1. Nesignifikantní hodnota p-value byla přizpůsobená pro dvě průběžné analýzy srovnání primární
účinnosti z long-rank analýzy stratifikované podle kuřáctví.

Byl pozorován trend ke zlepšení přežití pacientů léčených přípravkem Seretide ve srovnání s placebem
po dobu 3 let, avšak nebylo dosaženo hladiny statistické významnosti p ≤ 0,05.

Procento pacientů, kteří zemřeli během 3 let z důvodů vztahujících se k CHOPN, bylo 6,0 % u placeba
a 6,1 % u salmeterolu, 6,9 % u flutikason-propionátu a 4,7 % u přípravku Seretide.

Průměrný počet středních až těžkých exacerbací za rok byl významně snížen u přípravku Seretide
v porovnání s léčbou se salmeterolem, flutikason-propionátem a placebem (průměrná hodnota ve
skupině s přípravkem Seretide byla 0,85 ve srovnání s 0,97 ve skupině salmeterolové, 0,93 ve skupině
flutikason-propionátové a 1,13 ve skupině s placebem). Seretide tak snížil výskyt středních až těžkých
exacerbací o 25 % (95% Cl: 19 % až 31 %; p < 0,001) ve srovnání s placebem, o 12 % ve srovnání se
salmeterolem (95% Cl: 5 % až 19 %, p = 0,002) a o 9 % ve srovnání s flutikason-propionátem
(95% Cl: 1 % až 16 %, p = 0,024). Salmeterol a flutikason-propionát významně snížily výskyt
exacerbací ve srovnání s placebem o 15 % (95% Cl: 7 % až 22 %; p < 0,001) a o 18 % (95% Cl: 11 %
až 24 %; p < 0,001).

Kvalita života vztahující se k zdravotnímu stavu měřená podle standardizovaného specifického
dotazníku SGRQ se zlepšila u všech aktivních léčebných postupů ve srovnání s placebem. Průměrné
zlepšení za 3 roky bylo pro Seretide ve srovnání s placebem -3,1 jednotek (95% Cl: -4,1 až -2,1;
p < 0,001), ve srovnání se salmeterolem -2,2 jednotek (p < 0,001) a ve srovnání s flutikason-
propionátem -1,2 jednotek (p = 0,017). Pokles o 4 jednotky je považován za klinicky významný.

Odhadovaná tříletá pravděpodobnost výskytu pneumonie hlášené jako nežádoucí příhoda byla 12,3 %
u placeba, 13,3 % u salmeterolu, 18,3 % u flutikason-propionátu, 19,6 % u přípravku Seretide
(poměrné riziko pro Seretide versus placebo: 1,64; 95% Cl: 1,33 až 2,01, p < 0,001). Nedošlo ke
zvýšení úmrtí v souvislosti s pneumonií. Úmrtí během léčby, která byla posuzována jako primárně
zapříčiněná pneumonií, byla v 7 případech u placeba, 9 u salmeterolu, 13 u flutikason-propionátu
a 8 u přípravku Seretide. Nebyl významný rozdíl v pravděpodobnosti výskytu kostních zlomenin
(5,1 % u placeba, 5,1 % u salmeterolu, 5,4 % u flutikason-propionátu a 6,3 % u přípravku Seretide;
poměrné riziko pro Seretide versus placebo: 1,22; 95% Cl: 0,87 až 1,72, p = 0,248).

Placebem kontrolované klinické studie trvající 6 až 12 měsíců ukázaly, že pravidelné podávání
přípravku Seretide Diskus 50/500 mikrogramů zlepšilo plicní funkce a snížilo projevy zhoršující se
dušnosti a snížilo nutnost dalšího podávání záchranné medikace.

Studie SCO40043 a SCO100250 byly randomizované, dvojitě zaslepené, opakované studie paralelních
skupin porovnávající účinek přípravku Seretide Diskus 50/250 mikrogramů dvakrát denně (dávka,
která není schválená pro léčbu CHOPN v EU) spolu se salmeterolem 50 mikrogramů dvakrát denně
v ročním výskytu středně těžkých/těžkých exacerbacích u subjektů s CHOPN s FEV1 nižší než 50 %
předpovězené hodnoty a exacerbacemi v anamnéze. Středně těžké/těžké exacerbace byly definovány
jako zhoršení příznaků, které vyžadovalo léčbu perorálními kortikosteroidy a/nebo antibiotiky nebo
hospitalizaci pacienta.

Klinické studie měly 4týdenní run-in periodu, v průběhu které všechny subjekty dostávaly
salmeterol/FP 50/250 ke standardizaci farmakoterapie CHOPN a stabilizaci onemocnění před
randomizací do zaslepené studijní medikace na dobu 52 týdnů. Subjekty byly randomizovány
v poměru 1:1 do skupiny užívající salmeterol/FP 50/250 (celkem ITT n = 776) nebo salmeterol
(celkem ITT n = 778). Před run-in periodou ukončily subjekty předchozí medikaci CHOPN
s výjimkou krátkodobě působících bronchodilatancií. Užívání dalších inhalačních dlouhodobě
působících bronchodilatancií (2 agonistů a anticholinergik), kombinovaných přípravků
s ipratropium/salbutamolem, perorálních 2 agonistů a teofylinových přípravků nebylo v průběhu
období studijní léčby dovoleno. Perorální kortikosteroidy a antibiotika byla dovolena k akutní léčbě
exacerbací CHOPN, se specifickými pokyny pro jejich použití. Subjekty užívaly v průběhu studií
salbutamol podle potřeby.

Výsledky obou studií ukazují, že léčba přípravkem Seretide Diskus 50/250 vedla k významně nižšímu
ročnímu výskytu středně těžkých/těžkých exacerbací CHOPN v porovnání se skupinou se
salmeterolem (CSO40043: 1,06 resp. 1,53 na subjekt a rok, poměr hlášení 0,70, 95% CI: 0,58 až 0,83,
p < 0,001; SCO100250: 1,10 resp. 1,59 na subjekt a rok, poměr hlášení 0,70, 95% CI: 0,58 až 0,83,
p < 0,001). Výsledky sekundárních parametrů účinnosti [doba do objevení se první středně těžké/těžké
exacerbace, roční výskyt exacerbací vyžadujících perorální kortikosteroidy a (AM) FEV1 před první
ranní dávkou] byly významně příznivější ve prospěch přípravku Seretide Diskus 50/250 mikrogramů
dvakrát denně v porovnání se salmeterolem. Profily nežádoucích účinků byly podobné vyjma vyššího
výskytu pneumonií a známých lokálních nežádoucích účinků (kandidózy a dysfonie) u skupiny se
Seretide 50/250 mikrogramů dvakrát denně ve srovnání se salmeterolem. Nežádoucí účinky
související s pneumonií byly zaznamenány u 55 (7 %) subjektů ve skupině s přípravkem Seretide
Diskus 50/250 mikrogramů dvakrát denně a 25 (3 %) subjektů ve skupině se salmeterolem. Zvýšení
incidence zaznamenaných pneumonií s přípravkem Seretide Diskus 50/250 mikrogramů dvakrát denně
se zdálo podobného rozsahu jako incidence zaznamenaná při léčbě přípravkem Seretide Diskus
50/500 mikrogramů dvakrát denně ve studii TORCH.

Astma
Salmeterol v multicentrické studii léčby astmatu (SMART)

Multicentrická studie léčby astmatu salmeterolem (SMART) byla studie prováděná v USA trvající
28 týdnů, která hodnotila bezpečnost salmeterolu, ve srovnání s placebem, přidaného k obvyklé terapii
u dospělých a dospívajících jedinců. Ačkoli nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v primárním
ukazateli kombinovaného počtu úmrtí souvisejícího s respiračním onemocněním a život ohrožujících
stavů souvisejících s respiračním onemocněním, studie ukázala významný nárůst úmrtí souvisejících
s astmatem u pacientů užívajících salmeterol (13 úmrtí z 13 176 pacientů léčených salmeterolem proti
úmrtí z 13 179 pacientů léčených placebem). Studie nebyla navržena k posouzení dopadu
souběžného užívání inhalačních kortikosteroidů a pouze 47 % jedinců hlásilo užívání IKS na počátku
léčby.

Bezpečnost a účinnost podání salmeterol-FP ve srovnání se samotným FP v léčbě astmatu

Dvě multicentrické 26týdenní studie byly prováděny za účelem porovnání bezpečnosti a účinnosti
salmeterol-FP se samotným FP, jedna studie u dospělých a dospívajících jedinců (studie AUSTRI),
a druhá u dětských pacientů ve věku 4 – 11 let (studie VESTRI). V obou studiích měli zahrnutí
pacienti středně těžké až těžké persistující astma s anamnézou hospitalizací souvisejících s astmatem
nebo exacerbace astmatu v předchozím roce. Primárním cílem každé studie bylo zjistit, zda přidání
LABA k IKS terapii (salmeterol-FP) bylo non-inferiorní proti samotnému IKS (FP), pokud jde
o riziko závažných příhod souvisejících s astmatem (hospitalizace související s astmatem,
endotracheální intubace a smrt). Sekundárním cílem s ohledem na účinnost bylo v těchto studií
zhodnotit, zda IKS/LABA (salmeterol-FP) je superiorní než samotná léčba IKS (FP), pokud jde
o těžké exacerbace astmatu (definované jako zhoršení astmatu vyžadující použití systémových
kortikosteroidů po dobu minimálně 3 dnů nebo hospitalizace nebo návštěva pohotovosti pacienty kvůli
astmatu, které vyžaduje systémové kortikosteroidy).

Bylo randomizováno a léčeno celkem 11 679 jedinců ve studii AUSTRI a 6 208 jedinců ve studii
VESTRI. Z hlediska primárního bezpečnostního ukazatele bylo dosaženo non-inferiority v obou
studiích (viz tabulka níže).

Závažné příhody související s astmatem ve 26týdenních studiích AUSTRI a VESTRI

AUSTRI VESTRI
Salmeterol-FP
(n = 5 834)
SamostatnýFP
(n = 5 845)
Salmeterol-FP
(n = 3 107)
SamostatnýFP
(n = 3 101)
Kompozitní ukazatel
(hospitalizace související
s astmatem, endotracheální
intubace nebo smrt)
34 (0,6%) 33 (0,6%) 27 (0,9%) 21 (0,7%)
Poměr rizik salmeterol-
FP/FP (95% CI)
(0,638–1,662)a
1 (0,726–2,272)b

Smrt
0 Hospitalizace související
s astmatem
34 33 27 Endotracheální intubace 0 2 0 a Pokud výsledný horní odhad 95% intervalu spolehlivosti byl pro poměrné riziko méně než 2,0, byla
prokázána non-inferiorita.
b Pokud výsledný horní odhad 95% intervalu spolehlivosti byl pro poměrné riziko méně než 2,675,
byla prokázána non-inferiorita.

U sekundárního cíle účinnosti bylo zkrácení času do první exacerbace astmatu u salmeterol-FP oproti
FP patrné v obou studiích, avšak pouze studie AUSTRI byla statisticky významnou:

AUSTRI VESTRI
Salmeterol-FP
(n = 5 834)
Samostatný FP
(n = 5 845)
Salmeterol-FP
(n = 3 107)
Samostatný FP
(n = 3 101)
Počet jedinců s exacerbací
astmatu
480 (8%) 597 (10%) 265 (9%) 309 (10%)
Poměr rizik salmeterol-
FP/FP (95% CI)
0,(0,698; 0,888)
0,(0,729; 1,012)

Pediatrická populace

V klinické studii SAM101667 u 158 dětí ve věku 6 až 16 let se symptomatickým astmatem je
prokázána stejná účinnost kombinace salmeterol/flutikason-propionátu v porovnání s dvojnásobnou
dávkou flutikason-propionátu týkající se kontroly příznaků a plicních funkcí. Tato studie nebyla
navržena ke sledování účinků na exacerbace.

U dětí ve věku 4 až 11 let [n = 257] léčených buď salmeterol/flutikason-propionátem 50/100 nebo
salmeterolem 50 mikrogramů + flutikason-propionátem 100 mikrogramů, obojí podávané dvakrát
denně, ve 12týdenní klinické studii, se v obou terapeutických větvích prokázalo 14% zvýšení
maximální výdechové rychlosti a zlepšení skóre příznaků a záchranného použití salbutamolu. Nebyl
rozdíl mezi oběma terapeutickými větvemi. Nebyl rozdíl mezi bezpečnostními parametry obou
terapeutických větví.

Primárním cílem ve 12týdenní randomizované, klinické studii se souběžnými skupinami u dětí ve
věku 4 až 11 let [n = 203] s persistujícím astmatem, které byly symptomatické při inhalačních
kortikosteroidech, byla bezpečnost. Dětem byl podáván buď salmeterol/flutikason-propionát
(50/100 mikrogramů) nebo samotný flutikason-propionát (100 mikrogramů) dvakrát denně. Dvě děti
se salmeterol/flutikason-propionátem a 5 dětí s flutikason-propionátem bylo vyřazeno pro zhoršení
astmatu. Po 12 týdnech nemělo žádné dítě v obou léčebných větvích abnormálně nízké hodnoty
kortisolu vylučovaného močí za 24 hodin. Mezi oběma terapeutickými větvemi nebyly pozorovány
žádné další rozdíly v bezpečnostním profilu.

Medikace obsahující flutikason-propionát podávaná během těhotenství

Observační retrospektivní epidemiologická kohortová studie užívající elektronické zdravotní záznamy
z Velké Británie byla provedena za účelem zhodnocení rizik MCM (riziko výskytu závažných
vrozených malformací) po prvním trimestru u žen vystavených samotnému inhalačnímu FP
a salmeterol-FP ve srovnání s IKS neobsahujícím FP. V této studii nebylo zahrnuto placebo pro
srovnání.

Ve skupině s astmatem u 5 362 těhotných žen vystavených IKS v prvním trimestru bylo
diagnostikováno 131 MCM; 1 612 (30 %) bylo vystaveno FP nebo salmeterol-FP, z nichž bylo
u 42 diagnostikováno MCM. Upravený poměr šancí byl pro MCM diagnostikované do 1 roku
1,1 (95% CI: 0,5 – 2,3) u žen vystavených FP oproti ženám s mírným astmatem, které nebyly
vystaveny IKS FP a 1,2 (95% CI: 0,7 – 2,0) u žen se středně až závažnou formou astmatu. Nebyl
identifikován žádný rozdíl rizika výskytu MCM po prvním trimestru u žen vystavených samotnému
FP proti salmeterol-FP. Absolutní rizika MCM napříč stupni závažnosti astmatu se pohybovala
v rozmezí od 2,0 do 2,9 na 100 těhotenství vystavených FP, což je srovnatelné s výsledky studie se
15 840 těhotenství, která byla vystavena léčbě astmatu v rámci General Practice Research Database
(2,8 MCM příhod na 100 těhotenství).