Sintonyn combi Bezpečnost (v těhotenství)

Kombinace olmesartan medoxomil/amlodipin/hydrochlorothiazid
Studie toxicity po opakovaném podání u potkanů prokázaly, že kombinované podání olmesartan
medoxomilu, amlodipinu a hydrochlorothiazidu nezesiluje žádnou z dříve hlášených a
existujících toxicit jednotlivých léčivých látek, ani neindukuje žádnou novou toxicitu, a nebyly
pozorovány žádné toxikologicky synergistické účinky.
Pro přípravek Sintonyn Combi nebyly provedeny žádné doplňkové studie mutagenity,
kancerogenity a reprodukční toxicity.

Olmesartan medoxomil

Ve studiích chronické toxicity u potkanů a psů vykázal olmesartan medoxomil podobné účinky
na jiné antagonisty receptoru AT1 a ACE inhibitory: zvýšení močoviny a kreatininu v krvi;
snížení hmotnosti srdce; snížení parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin,
hematokrit); histologické známky poškození ledvin (regenerační léze renálního epitelu, ztluštění
bazální membrány, dilatace tubulů). Tyto nežádoucí účinky způsobené farmakologickým
působením olmesartan medoxomilu se vyskytly také v preklinických studiích provedených s
jinými antagonisty AT1 receptoru a ACE inhibitory a mohou být redukovány současným
perorálním podáváním chloridu sodného.

Stejně jako u jiných antagonistů AT1 receptoru bylo zjištěno, že olmesartan medoxomil zvyšuje
incidenci chromozomových zlomů v buněčných kulturách in vitro, ale nikoli in vivo. Celkové
údaje z komplexního programu testování genotoxicity naznačují, že olmesartan velmi
pravděpodobně nemá genotoxické účinky za podmínek klinického použití.
Olmesartan medoxomil nebyl kancerogenní u potkanů ani u transgenních myší.

Ve studiích reprodukční toxicity u potkanů neovlivňoval olmesartan medoxomil plodnost a
nebyly zaznamenány ani teratogenní účinky. Po expozici samic v pokročilé fázi březosti a při
kojení bylo zaznamenáno snížené přežití potomků a byla pozorována dilatace ledvinné pánvičky,
stejně jako u jiných antagonistů angiotenzinu II. U králíků nebyly zjištěny žádné náznaky
fetotoxického účinku.

Amlodipin

Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie provedené na potkanech a myších při podávání dávek přibližně 50krát
vyšších než je maximální doporučená dávka pro člověka (počítáno mg/kg) prokázaly opoždění
data porodu, prodloužení trvání porodu a snížené přežívání mláďat.

Poruchy fertility
Vliv na fertilitu potkanů, kterým byl podáván amlodipin (samci 64 dnů a samice 14 dnů před
pářením) v dávkách až 10 mg/kg/den (osminásobek* maximální doporučené dávky pro člověka
počítáno 10 mg na mg/m2), nebyl zaznamenán. V jiné studii na potkanech, ve které samci
potkanů dostávali amlodipin besylát po dobu 30 dnů v dávce srovnatelné s dávkou používanou u
lidí v mg/kg, byl zjištěn pokles folikuly-stimulujícího hormonu v plasmě a testosteronu a také
snížení hustoty spermatu a počtu zralých spermatid a Sertoliho buněk.

Kancerogenita, mutagenita
U potkanů a myší, kterým byl amlodipin podáván v potravě po dobu 2 let v koncentracích
vypočtených tak, aby byly zajištěny denní dávky 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/den, nebyla kancerogenita
prokázána. Nejvyšší dávka (pro myši a obdobně pro potkany dvojnásobek* maximální
doporučené klinicky používané dávky 10 mg na mg/m2) byla blízká maximální tolerované dávce
myší, nikoli však potkanů.
Studie mutagenity neodhalily žádný vliv na geny ani chromosomy spojený s podáváním léčiva.
*Založeno na váze pacienta 50 kg

Hydrochlorothiazid

Studie s hydrochlorothiazidem poskytly nejednoznačné důkazy o genotoxickém nebo
kancerogenním účinku u některých experimentálních modelů.