Skudexa Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: opioidní analgetika v kombinaci s neopioidními analgetiky
ATC kód: N02AJ
Mechanismus účinku
Dexketoprofen je trometaminová sůl S-(+)-2-(3-benzoylfenyl)propionové kyseliny s
analgetickým, protizánětlivým a antipyretickým účinkem. Tato látka patří do skupiny
nesteroidních antiflogistik (NSA) (M01AE).
Mechanismem účinku nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravků je inhibice
cyklooxygenázy, která má za následek redukci syntézy prostaglandinů. Konkrétně se jedná o
inhibici transformace arachidonové kyseliny na cyklické endoperoxidy PGG2 a PGH2, které
vytvářejí prostaglandiny PGE1, PGE2, PGF2 a PGD2 a také prostacyklin PGI2 a tromboxany
(TxA1 a TxB2). Inhibice syntézy prostaglandinů by mohla navíc ovlivnit i jiné mediátory zánětu
jako jsou kininy, které působí nepřímo, přičemž toto působení by mohlo doplňovat přímý účinek.
Ve studiích provedených u zvířat i u lidí bylo prokázáno, že dexketoprofen je inhibitorem COX-
i COX-2.

Tramadol hydrochlorid je centrálně působící syntetické opioidní analgetikum. Jedná se o
neselektivního parciálního agonistu μ, δ a κ opioidních receptorů a látku s vysokou afinitou k μ
receptorům. Opioidní aktivita je způsobena jak nízkou afinitou vazby mateřské sloučeniny, tak
vyšší afinitou vazby O-demetylovaného metabolitu M1 k μ opiátovým receptorům. Na zvířecích
modelech je M1 až 6krát analgeticky účinnější než tramadol a 200krát účinnější při vazbě na μ
receptor. V několika testech na zvířatech byla tramadolem indukovaná analgezie pouze částečně
antagonizována opiátovým antagonistou naloxonem. Relativní příspěvek tramadolu a M1 na
analgezii u lidí je závislý na plazmatické koncentraci každé látky.
In vitro bylo prokázáno, že tramadol inhibuje zpětné vychytávání noradrenalinu a serotoninu,
stejně jako některá další opioidní analgetika. Tyto mechanismy mohou nezávisle na sobě přispívat
k celkovému analgetickému profilu tramadolu.

Tramadol má antitusické účinky. Na rozdíl od morfinu nemají analgetické dávky tramadolu
v širokém rozmezí tlumivý efekt na respiraci. Také gastrointestinální motilita je méně ovlivněna.
Účinky na kardiovaskulární systém bývají nepatrné. Účinnost tramadolu je hlášena jako (jedna desetina) až 1/6 (jedna šestina) morfinu.

Farmakodynamické účinky
Preklinické studie prokázaly synergické interakce mezi léčivými látkami pozorované u akutních
a chronických zánětlivých modelů a naznačují, že účinné analgesie je možné dosáhnout nižší
dávkou každé léčivé látky.

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinické studie provedené na několika modelech středně silné až silné nociceptivní bolesti
(zahrnující dentální bolest, somatickou bolest a viscerální bolest) prokázaly efektivní
analgetickou účinnost přípravku Skudexa.
V dvojitě zaslepené, randomizované studii s paralelními skupinami a opakovaným podáním na
606 pacientkách se středně silnou až silnou bolestí po abdominální hysterektomii, průměrný věk
47,6 (rozmezí 25–73), byla analgetická účinnost kombinace proti jednotlivým složkám
hodnocena průměry součtů hodnot změny intenzity bolesti během osmihodinového intervalu
(SPID8) po první dávce studované medikace. Intenzita bolesti byla hodnocena na 100mm vizuální
analogové škále (VAS). Vyšší hodnota SPID indikuje větší úlevu od bolesti. Léčba přípravkem
Skudexa vedla k významně vyššímu analgetickému účinku než léčba jednotlivými složkami
podanými ve stejné dávce (dexketoprofen 25 mg) nebo ve vyšších dávkách (tramadol 100 mg),
přičemž výsledky byly následující: Skudexa (241,8), dexketoprofen 25 mg (184,5), tramadol mg (157,3).
Během prvních 8 hodin po podání přípravku Skudexa hlásily pacientky významně nižší intenzitu
bolesti (PI) (průměr PI-VAS = 33,6) se statisticky významným (p < 0,0001) rozdílem oproti
dexketoprofenu 25 mg (průměr PI-VAS = 42,6) a tramadolu 100 mg (průměr PI-VAS = 42,9).
Superiorita analgezie byla prokázána během 56 hodin opakovaného podávání dávek dle
dávkovacího schématu u ITT populace, ze které byli vyloučeny pacientky, které nedostávaly
aktivní léčbu jako první dávku, se statisticky významným rozdílem (p < 0,0001) mezi přípravkem
Skudexa a dexketoprofenem 25 mg (-8,4) a tramadolem 100 mg (-5,5).
Pacientky léčené přípravkem Skudexa měly menší potřebu záchranné medikace ke kontrole
bolesti (11,8 % pacientek v porovnání s 21,3 % (p = 0,0104) a 21,4 % (p = 0,0097) u
dexketoprofenu 25 mg a tramadolu 100 mg, v tomto pořadí). Pokud vezmeme v úvahu dopad
záchranné medikace, je superiorita analgetického účinku přípravku Skudexa při opakovaném
použití během 56 hodin zřejmější; je dosaženo rozdílu v PI-VAS ve prospěch přípravku Skudexa
nad dexketoprofenem (-11,0) a tramadolem (-9,1) se statistickou významností p≤ 0,0001.

V dvojitě zaslepené, randomizované studii s paralelními skupinami a opakovaným podáním na
641 pacientech se středně silnou až silnou bolestí po totální artroplastice kyčelního kloubu,
průměrný věk 61,9 (rozmezí 29–80), byla analgetická účinnost kombinace proti jednotlivým
složkám hodnocena během osmihodinového intervalu (SPID8) po první dávce studované
medikace. Léčba přípravkem Skudexa vedla k významně vyššímu analgetickému účinku než u
jednotlivých složek podaných ve stejné dávce (dexketoprofen 25 mg) nebo ve vyšších dávkách
(tramadol 100 mg); Skudexa (246,9), dexketoprofen 25mg (208,8), tramadol 100 mg (204,6).
Během prvních 8 hodin po podání přípravku Skudexa hlásili pacienti významně nižší intenzitu
bolesti (PI) (průměr PI-VAS = 26,3) se statisticky významným (p < 0,0001) rozdílem oproti
dexketoprofenu 25 mg (průměr PI-VAS = 33,6) a tramadolu 100 mg (průměr PI-VAS = 33,7).
Superiorita analgezie byla prokázána během 56 hodin opakovaného podávání dávek dle
dávkovacího schématu u ITT populace, ze které byli vyloučeni pacienti, kteří nedostávali aktivní
léčbu jako první dávku, se statisticky významným rozdílem (p < 0,0001) mezi přípravkem
Skudexa a dexketoprofenem 25 mg (-8,1) a tramadolem 100 mg (-6,3).
Záchranná medikace ke kontrole bolesti byla zapotřebí u 15,5 % pacientů užívajících Skudexa
v porovnání s 28,0 % (p = 0,0017) a 25,2 % (p = 0,0125) u dexketoprofenu 25 mg a tramadolu

100 mg, v tomto pořadí. Pokud vezmeme v úvahu dopad záchranné medikace, je superiorita
analgetického účinku přípravku Skudexa při opakovaném použití během 56 hodin zřejmější – je
dosaženo rozdílu v PI-VAS ve prospěch přípravku Skudexa nad dexketoprofenem (-10,4) a
tramadolem (-8,3) se statistickou významností p≤ 0,0001.

Pediatrická populace
Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem
Skudexa pro všechny podskupiny pediatrické populace v indikaci léčba středně silné až silné
bolesti (informace o použití u dětí viz bod 4.2).