Sorafenib teva Bezpečnost (v těhotenství)

Předklinický bezpečnostní profil sorafenibu byl hodnocen u myší, psů a králíků.
Studie zaměřená na vznik toxicity po opakovaném podávání odhalila změny (degenerativní a
regenerativní) na mnoha orgánech při expozici nižší, než je očekávaná klinická expozice (založeno na
porovnání AUC).
Po opakovaném podávání byly u mladých a rostoucích psů pozorovány změny na kostech a zubech při
expozicích nižších, než je klinická expozice. Změny spočívaly v nepravidelném ztluštění femorálních
růstových plotének, v hypocelularitě kostní dřeně přiléhající ke změněným růstovým ploténkám a ve
změnách složení dentinu. Podobné účinky u dospělých psů indukovány nebyly.

Byla provedena standardní série genotoxických studií, byly získány pozitivní výsledky jako nárůst
počtu strukturálních chromozomálních aberací, který byl pozorován při in vitro testech na savčích


buňkách (vaječník čínského křečíka) na klastogenitu za použití metabolické aktivace. Při Amesově
testu ani při in vivo testu myšího mikronukleu nebyla pozorována genotoxicita sorafenibu. Pro jeden
meziprodukt, který vzniká v rámci výrobního procesu a ve finální léčivé látce je také přítomen (< 0,%), byly získány pozitivní výsledky pro mutagenitu v rámci in vitro testů bakteriálních buněk
(Amesův test). Mimoto šarže sorafenibu testovaná v standardních genotoxických sériích obsahovala
0,34 % PAPE.
Studie kancerogenity nebyly pro sorafenib provedeny.

Nebyly prováděny žádné specifické studie na zvířatech pro zjištění vlivu sorafenibu na fertilitu.
Nicméně se může očekávat nežádoucí účinek na mužskou a ženskou fertilitu, neboť při studiích
opakovaného podávání na zvířatech byly objeveny změny na samčích a samičích orgánech při
expozicích nižších, než jsou očekávané klinické expozice (založeno na AUC). Typické změny se
projevovaly známkami degenerace a retardace ve varlatech, nadvarlatech, prostatě a semenných
váčcích u potkanů. Samičky potkanů vykazovaly centrální nekrózu corpora lutea a přerušení vývoje
folikulů v ovariích. Psi vykazovali tubulární degeneraci varlat a oligospermii.

Při podávání potkanům a králíkům v dávkování nižším než při klinické expozici měl sorafenib
embryotoxické a teratogenní účinky. Pozorované účinky zahrnovaly pokles tělesné hmotnosti jak
matky, tak plodu, zvýšený počet resorpcí zárodků a zvýšení množství jak externích, tak viscerálních
malformací.

Studie hodnotící riziko pro životní prostředí prokázaly, že sorafenib-tosylát může přetrvávat v
životním prostředí, může docházet k jeho biologické kumulaci a může být toxický pro životní
prostředí. Informace o posouzení rizika pro životní prostředí jsou k dispozici v EPAR zprávě o tomto
léčivém přípravku (viz bod