Sovaldi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika; ATC
kód: J05AP
Mechanismus účinku

Sofosbuvir je inhibitor RNA-polymerázy NS5B HCV všech genotypů závislé na RNA, která je
nezbytná pro replikaci viru. Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, který je intracelulárně
metabolizován na farmakologicky aktivní trifosfátový analog uridinu inkorporován do HCV RNA polymerázou NS5B a účinkuje jako ukončovací sekvence řetězce. Při biochemických testech způsoboval metabolit GS-461203 inhibici polymerázové aktivity
rekombinantní polymerázy NS5B genotypů HCV 1b, 2a, 3a a 4a, přičemž hodnota 50% inhibiční
koncentrace není inhibitorem lidské DNA ani RNA polymerázy ani inhibitor mitochondriální RNA polymerázy.

Antivirová aktivita

Hodnoty účinné koncentrace 2a, 3a a 4a byly při testech replikonů HCV 0,04; 0,11; 0,05; 0,05; resp. 0,04 μmol/l, a hodnoty ECpro sofosbuvir proti chimérickým replikonům 1b kódujícím polymerázu NS5B genotypu 2b, 5a a 6a
byly 0,014 až 0,015 μmol/l. Průměrná hodnota ± SD EC50 pro sofosbuvir proti chimérickým
replikonům kódujícím sekvence NS5B z klinických izolátů byla 0,068±0,024 μmol/l pro genotyp 1a
0,085±0,034 μmol/l pro genotyp 3a in vitro proti méně častým genotypům 4, 5 a 6 podobná aktivitě pozorováné u genotypů 1, 2 a 3.

Přítomnost 40 % lidského séra neměla vliv na aktivitu sofosbuviru proti HCV.

Rezistence

V buněčné kultuře
V buněčné kultuře s více genotypy zahrnujícími 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a a 6a byly selektovány replikony
HCV se sníženou citlivostí na sofosbuvir. Snížená citlivost na sofosbuvir byla spojená s primární
substitucí S282T v polymeráze NS5B u všech genotypů testovaných replikonů. Cílená bodová
substituční mutageneze S282T v replikonech 8 genotypů vedla ke 2 až 18násobnému snížení citlivosti
na sofosbuvir a k snížení replikační kapacity viru o 89 až 99 % ve srovnání s odpovídajícím divokým
typem. V biochemických testech vykazovala rekombinantní polymerázu NS5B genotypů 1b, 2a, 3a a
4a, které exprimovaly substituci S282T, sníženou citlivost na GS-461203 ve srovnání s odpovídajícími
divokými typy.

V klinických studiích - dospělí
V souhrnné analýze 991 pacientů, kteří dostávali sofosbuvir ve studiích fáze 3, bylo 226 pacientů
vhodných k provedení analýzy rezistence vzhledem k virologickému selhání nebo předčasnému
ukončení užívání studovaného přípravku a hladin HCV RNA > 1 000 IU/ml. Sekvence NS5B po
zahájení studie byly dostupné pro 225 z 226 pacientů s rozsáhlými sekvenčními údaji %z těchto pacientů zjištěna ani při hlubokém sekvenování ani při sekvenování populací. Substituce
S282T v NS5B byla zjištěna u jednoho pacienta užívajícího přípravek Sovaldi jako monoterapii ve
studii fáze 2. U tohoto pacienta bylo ve výchozím stavu přítomno < 1 % HCV s S282T a za 4 týdny po
léčbě se vyvinul stav s S282T replikační kapacitě viru. K reverzi substituce S282T k divokému typu došlo v průběhu následujících
týdnů a za 12 týdnů po léčbě ji již nebylo možné zjistit pomocí hlubokého sekvenování.

Dvě substituce v NS5B, a to L159F a V321A, byly zjištěny ve vzorcích získaných při relapsu po léčbě
u více pacientů infikovaných HCV genotypu 3 v klinických studiích fáze 3. Nebyl zjištěn žádný posun
ve fenotypové citlivosti na sofosbuvir nebo ribavirin u izolátů pacientů s těmito substitucemi. Kromě
toho byly během léčby zjištěny hlubokým sekvenováním substituce S282R a L320F u jednoho
pacienta před transplantací s částečnou odpovědí na léčbu. Klinický význam těchto zjištění není znám.

Účinky výchozího polymorfismu HCV na výsledek léčby

Dospělá populace
Výchozí sekvence NS5B byly populačním sekvenováním ve studiích fáze 3 zjištěny pro
292 pacientů, přičemž substituce S282T nebyla zjištěna u žádného pacienta s dostupnou výchozí
sekvencí. Při analýze hodnotící vliv výchozího polymorfismu na výsledek léčby nebylo pozorováno
žádné statisticky významné spojení mezi přítomností jakékoli varianty HCV NS5B ve výchozím stavu
a výsledkem léčby.

Pediatrická populace
Přítomnost NS5B RAV neměla vliv na výsledek léčby; všichni pacienti s RAV na nukleosidový
inhibitor NS5B ve výchozím stavu dosáhli SVR po léčbě sofosbuvirem.

Zkřížená rezistence

Replikony HCV exprimující substituci v S282T související s rezistencí na sofosbuvir byly plně citlivé
na jiné třídy léků proti HCV. Sofosbuvir si zachoval aktivitu proti substitucím L159F a L320F
v polymeráze NS5B, které jsou spojeny s rezistencí na jiné nukleosidové inhibitory. Sofosbuvir byl
plně aktivní proti substitucím spojeným s rezistencí na jiné antivirové přípravky s přímým účinkem,
které mají jiný mechanismus účinku, jako jsou například nenukleosidové inhibitory NS5B, inhibitory
proteázy NS3 a inhibitory NS5A.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost sofosbuviru byla hodnocena v pěti studiích fáze 3 s celkovým počtem 1 568 dospělých
pacientů s chronickou hepatitidou C genotypů 1 až 6. Jedna studie byla prováděna u dosud neléčených
pacientů s chronickou hepatitidou C genotypů 1, 4, 5 nebo 6 při použití v kombinaci s peginterferonem
alfa 2a a ribavirinem a ostatní čtyři studie byly prováděny u pacientů s chronickou hepatitidou C
genotypů 2 nebo 3 při použití v kombinaci s ribavirinem, včetně jedné studie u dosud neléčených
pacientů, jedné studie u pacientů, kteří netolerují léčbu interferonem, pro které léčba interferonem není
vhodná nebo kteří odmítají léčbu interferonem, jedné studie u pacientů dříve léčených režimem
založeným na interferonu a jedné studie zahrnující všechny pacienty bez ohledu na historii předchozí
léčby nebo schopnost užívat léčbu interferonem. Pacienti v těchto studiích měli kompenzované
onemocnění jater včetně cirhózy. Sofosbuvir byl podáván v dávce 400 mg jednou denně. Dávka
ribavirinu byla 1 000-1 200 mg denně podle tělesné hmotnosti, rozdělená do dvou dávek a případná
dávka peginterferonu alfa 2a byla 180 μg týdně. Délka léčby byla v každé studii pevně stanovena
a neřídila se hladinou HCV RNA jednotlivých pacientů
Hodnoty HCV RNA v plazmě byly během klinických studií měřeny pomocí testu COBAS TaqMan
HCV Virologic Response, SVRvyléčení infekce HCV a byla definována jako hladina HCV RNA nižší než LLOQ 12 týdnů po
ukončení léčby
Klinické studie u pacientů s chronickou hepatitidou C genotypů 1, 4, 5 a
Dosud neléčení dospělí pacienti - NEUTRINO NEUTRINO byla otevřená studie s jednou léčebnou skupinou, která hodnotila 12 týdnů léčby
sofosbuvirem v kombinaci s peginterferonem alfa 2a a ribavirinem u dosud neléčených pacientů
s infekcí HCV genotypů 1, 4, 5 nebo 6.

Medián věku léčených pacientů 79 % byli běloši, 17 % byli černoši, 14 % byli Hispánci nebo Latinoameričané, průměrný index
tělesné hmotnosti byl 29 kg/m2 vyšší než 6 log10 IU/ml, 17 % mělo cirhózu a 89 % mělo HCV genotypu 1 a 11 % mělo HCV
genotyp 4, 5 nebo 6. Tabulka 7 uvádí míry odpovědí ve skupině léčené sofosbuvirem, peginterferonem
alfa a ribavirinem.

Tabulka 7: Míry odpovědí ve studii NEUTRINO

6212QCelková SVR12 91 % Výsledek u pacientů bez SVR12
Virologické selhání během léčby Relapsa 9 % Jinéb 1 % a. Jmenovatelem hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení
v průběhu léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání možné je sledovat
Míry odpovědí pro vybrané podskupiny jsou uvedené v tabulce 8.

Tabulka 8: Míry SVR12 pro vybrané podskupiny ve studii NEUTRINO

6212QGenotyp
Genotyp 1 90 % Genotyp 4, 5 nebo 6 97 % Cirhóza
Ne 93 % Ano 80 % Etnikum
Černošské 87 % Jiné než černošské 91 %
Míry SVR12 byly podobně vysoké u pacientů s výchozí alelou IL28B C/C [94/95 jinou než C/C
27/28 pacientů s HCV genotypu 4 dosáhlo SVR12. Jeden pacient s infekcí HCV genotypu 5 a všech
pacientů s infekcí HCV genotypu 6 v této studii dosáhlo SVR12.

Klinické studie u pacientů s chronickou hepatitidou C genotypů 2 a
Dosud neléčení dospělí - FISSION FISSION byla randomizovaná, otevřená studie s aktivní kontrolou, která hodnotila 12 týdnů léčby
sofosbuvirem a ribavirinem v porovnání s 24 týdny léčby peginterferonem alfa 2a a ribavirinem
u dosud neléčených pacientů s infekcí HCV genotypů 2 nebo 3. Dávky ribavirinu používané ve
skupině se sofosbuvirem a ribavirinem byly 1 000-1 200 mg/den podle tělesné hmotnosti a ve skupině
s peginterferonem alfa 2a a ribavirinem 800 mg/den bez ohledu na tělesnou hmotnost. Pacienti byli
randomizováni v poměru 1:1 a stratifikováni podle cirhózy genotypu HCV Pacienti s genotypem HCV 2 nebo 3 byly zařazeni v přibližném poměru 1:3.

Medián věku léčených pacientů 87 % byli běloši, 3 % byli černoši, 14 % byli Hispánci nebo Latinoameričané, průměrný index tělesné
hmotnosti byl 28 kg/m2 log10 IU/ml, 20 % mělo cirhózu a 72 % mělo HCV genotypu 3. Tabulka 9 uvádí míry odpovědí ve
skupině léčené sofosbuvirem a ribavirinem a ve skupině léčené peginterferonem alfa a ribavirinem.

Tabulka 9: Míry odpovědí ve studii FISSION

6212QCelková SVR12 67 % Genotyp 2 95 % Genotyp 3 56 % Výsledek u pacientů bez SVR12
Virologické selhání během
léčby
<1 % Relapsb 30 % Jinéc 3 % a. Analýza účinnosti zahrnuje 3 pacienty s rekombinantní HCV infekcí genotypu 2/1.
b. Jmenovatelem hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení
v průběhu léčby.
c. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání možné je sledovat
Rozdíl v míře celkové SVR12 mezi skupinou léčenou sofosbuvirem a ribavirinem a skupinou léčenou
peginterferonem alfa a ribavirinem byl 0,3 % splnila předem definované kritérium non-inferiority.

Tabulka 10 uvádí míry odpovědí u pacientů s cirhózou ve výchozím stavu podle genotypu HCV.

Tabulka 10: Míra SVR12 podle cirhózy a genotypu ve studii FISSION

*HQRW\S6212QCirhóza
Ne 97 % Ano 83 % a. Analýza účinnosti zahrnuje 3 pacienty s rekombinantní HCV infekcí genotypu 2/1.

Dospělí pacienti, kteří netolerují léčbu interferonem, pro které léčba interferonem není vhodná nebo
kteří odmítají léčbu interferonem – studie POSITRON POSITRON byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, která hodnotila
12 týdnů léčby sofosbuvirem a ribavirinem netolerují léčbu interferonem, pro které léčba interferonem není vhodná nebo kteří odmítají léčbu
interferonem. Pacienti byli randomizováni v poměru 3:1 a stratifikováni podle cirhózy oproti nepřítomnosti
Medián věku léčených pacientů 91 % byli běloši, 5 % byli černoši, 11 % byli Hispánci nebo Latinoameričané, průměrný index tělesné
hmotnosti byl 28 kg/m2 log10 IU/ml, 16 % mělo cirhózu a 49 % mělo HCV genotypu 3. Podíly pacientů, kteří netolerují
léčbu interferonem, pro které léčba interferonem není vhodná nebo kteří odmítají léčbu interferonem,
byly 9 %, 44 %, resp. 47 %. Většina pacientů dříve neužívala žádnou léčbu HCV
Tabulka 11: Míry odpovědí ve studii POSITRON

6212QCelková SVR12 78 % Virologické selhání během léčby 0/207 97 % Relapsa 20 % a. Jmenovatelem hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení
v průběhu léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání možné je sledovat
Míra SVR 12 ve skupině léčené sofosbuvirem a ribavirinem byla statisticky významná ve srovnání
s placebem
Tabulka 12 uvádí analýzu podskupin podle genotypu na základě přítomnosti cirhózy a klasifikace
užívání interferonu.

Tabulka 12: Míry SVR12 pro vybrané podskupiny podle genotypu ve studii POSITRON

6212*HQRW\SQCirhóza
Ne 92 % Ano 94 % Klasifikace užívání interferonu
Nevhodnost 88 % Intolerance 100 % Odmítání 95 %
Dříve léčení dospělí pacienti - FUSION FUSION byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie, která hodnotila 12 nebo 16 týdnů léčby
sofosbuvirem a ribavirinem u pacientů, kteří nedosáhli SVR při předchozí léčbě založené na
interferonu
Medián věku léčených pacientů 87 % byli běloši, 3 % byli černoši, 9 % byli Hispánci nebo Latinoameričané, průměrný index tělesné
hmotnosti byl 29 kg/m2 log10 IU/ml, 34 % mělo cirhózu, 63 % mělo HCV genotypu 3 a u 75 % došlo dříve k relapsu.
Tabulka 13 uvádí míry odpovědí ve skupině léčené sofosbuvirem a ribavirinem 12 a 16 týdnů.

Tabulka 13: Míry odpovědí ve studii FUSION

6212QCelková SVR12 50 % Genotyp 2 82 % Genotyp 3 30 % Výsledek u pacientů bez SVR12
Virologické selhání během léčby 0/103 Relapsb 48 % Jinéc 3 % b. Jmenovatelem hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení
v průběhu léčby.
c. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání možné je sledovat
Tabulka 14 uvádí analýzu podskupin podle genotypu na základě přítomnosti cirhózy a odpovědi na
předchozí léčbu HCV.

Tabulka 14: Míry SVR12 pro vybrané podskupiny podle genotypu ve studii FUSION

*HQRW\S6212QCirhóza
Ne 90 % Ano 60 % Odpověď na
předchozí léčbu
HCV

5HODSV 86 %H]
Dosud neléčení a dříve léčení dospělí - VALENCE VALENCE byla studie fáze 3, která hodnotila sofosbuvir v kombinaci s ribavirinem v dávce
stanovené podle tělesné hmotnosti při léčbě infekcí HCV genotypu 2 nebo 3 u dosud neléčených
pacientů nebo pacientů, kteří nedosáhli SVR při předchozí léčbě založené na interferonu, včetně
pacientů s kompenzovanou cirhózou. Studie byla navržena jako přímé srovnání sofosbuviru a
ribavirinu oproti placebu po dobu 12 týdnů. Avšak na základě nových dat byla studie odslepena a
všichni pacienti s HCV genotypu 2 byli dále léčeni sofosbuvirem a ribavirinem po dobu 12 týdnů,
zatímco léčba pacientů s HCV genotypu 3 byla prodloužena na 24 týdnů. Celkem 11 pacientů
s HCV genotypu 3 v době této úpravy již dokončilo 12týdenní léčbu sofosbuvirem a ribavirinem.

Medián věku léčených pacientů medián indexu tělesné hmotnosti byl 25 kg/m2 HCV RNA byla 6,4 log10 IU/ml, 21 % mělo cirhózu, 78 % mělo HCV genotypu 3 a u 65 % došlo
dříve k relapsu. Tabulka 15 uvádí míry odpovědí ve skupině léčené sofosbuvirem a ribavirinem po
dobu 12 týdnů a 24 týdnů.

Pacienti, kteří užívali placebo, nejsou do těchto tabulek zahrnuti, protože nedosáhli SVR12.

Tabulka 15: Míry odpovědí ve studii VALENCE

*HQRW\S62QCelková SVR12 93 % Výsledek u pacientů bez
SVR
Virologické selhání během
léčby
% Relapsa 7 % Jinéb 0 % a. Jmenovatelem hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení
v průběhu léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání možné je sledovat
Tabulka 16 uvádí analýzu podskupin podle genotypu na základě přítomnosti cirhózy a expozice
předchozí léčbě HCV.

Tabulka 16: Míra SVR12 pro vybrané podskupiny podle genotypu ve studii VALENCE

*HQRW\S62QDosud neléčení pacienti 97 % Bez cirhózy 97 % S cirhózou 100 % Dříve léčení pacienti 90 % Bez cirhózy 91 % S cirhózou 88 %
Shoda SVR12 a SVRShoda mezi SVR12 a SVR24 s ribavirinem nebo ribavirinem a pegylovaným interferonem přestavuje pozitivní prediktivní hodnotu
99 % a negativní prediktivní hodnotu 99 %.

Klinická účinnost a bezpečnost u zvláštních skupin pacientů

Dospělí pacienti současně infikovaní HCV/HIV –PHOTON-1 Sofosbuvir byl studován v otevřené klinické studii hodnotící bezpečnost a účinnost 12 nebo 24týdenní
léčby sofosbuvirem a ribavirinem u pacientů s chronickou hepatitidou C genotypu 1, 2 nebo současně infikovaných HIV-1. Pacienti s genotypem 2 a 3 byli buď dosud neléčení nebo dříve léčení,
zatímco pacienti s genotypem 1 byli dosud neléčení. Délka léčby byla 12 týdnů u dosud neléčených
pacientů s HCV infekcí genotypu 2 nebo 3 a 24 týdnů u dříve léčených pacientů s HCV infekcí
genotypu 3 a rovněž u pacientů s HCV infekcí genotypu 1. Pacienti užívali 400 mg sofosbuviru a
ribavirin podle tělesné hmotnosti tělesnou hmotností ≥ 75 kg užívali 1 200 mgCD4+ buněk > 500 buněk/mm3, nebo měli virologicky potlačený HIV-1 při počtu CD4+ buněk
> 200 buněk/mm3. 95 % pacientů dostávalo v době náboru antiretrovirovou léčbu. Předběžné údaje
o SVR12 jsou k dispozici u 210 pacientů.

Tabulka 17 uvádí míru odpovědi podle genotypu a expozice předchozí léčbě HCV.

Tabulka 17: Míry odpovědí ve studii PHOTON-
*HQRW\SGRVXG6212QCelková SVR12 75 % Výsledek u pacientů bez
SVR
Virologické selhání
během léčby
% Relapsa 18 % Jinéb 6 % a. Jmenovatelem hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení
v průběhu léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání možné je sledovat
Tabulka 18 uvádí analýzu podskupin podle genotypu na základě přítomnosti cirhózy.

Tabulka 18: Míra SVR12 pro vybrané podskupiny podle genotypu ve studii PHOTON-
+&9621271Celkem 88 % Bez cirhózy 88 % S cirhózou 100 % TN = dosud neléčení; TE = dříve léčení.

Dospělí pacienti čekající na transplantaci jater – studie Sofosbuvir byl studován u pacientů infikovaných HCV před transplantací jater v otevřené klinické
studii, která hodnotila bezpečnost a účinnost sofosbuviru a ribavirinu podávaných před transplantací
k prevenci opětovné infekce HCV po transplantaci. Primárním cílovým parametrem studie bylo
dosažení virologické odpovědi po transplantaci HCV RNA < LLOQ 12 týdnů po transplantacis hepatocelulárním karcinomem a 1 000-1 200 mg ribavirinu denně po dobu maximálně 24 týdnů s následnou úpravou na 48 týdnů,
nebo až do transplantace jater, podle toho co nastalo dříve. Byla provedena předběžná analýza u
61 pacientů, kteří užívali sofosbuvir a ribavirin; většina pacientů měla HCV genotypu 1, 44 pacientů
mělo stupeň A podle CPT a 17 pacientů mělo stupeň B podle CPT. Z těchto 61 pacientů
44 podstoupilo transplantaci jater po maximálně 48 týdnech léčby sofosbuvirem a ribavirinem;
41 mělo v době transplantace hladinu HCV RNA < LLOQ. Míry virologické odpovědi u 41 pacientů
po transplantaci s hladinou HCV RNA < LLOQ jsou uvedeny v tabulce 19. Trvání virové suprese před
transplantací bylo faktorem s nejvyšší prediktivní hodnotou pro pTVR u pacientů, u nichž byla v době
transplantace hladina HCV RNA < LLOQ.

Tabulka 19: Virologická odpověď po transplantaci u pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ
v době transplantace jater

12SRS795E
Virologická odpověď
u hodnotitelných pacientůa
23/37 愮b. pTVR: virologická odpověď po transplantaci
U pacientů, kteří podle protokolu vysadili léčbu ve 24. týdnu, byla míra relapsu 11/15.

Dospělí pacienti po transplantaci jater – studie Sofosbuvir byl studován v otevřené klinické studii, která hodnotila bezpečnost a účinnost 24 týdenní
léčby sofosbuvirem a ribavirinem u pacientů po transplantaci jater s chronickou hepatitidou C.
Zařazení pacienti byli ve věku ≥18 let a podstoupili transplantaci jater 6 až 150 měsíců před
screeningem. Pacienti měli HCV RNA ≥104 IU/ml při screeningu a potvrzenou chronickou infekci
HCV před transplantací. Úvodní dávka ribavirinu byla 400 mg podávaných v rozdělené denní dávce.
U pacientů, u kterých byla hladina hemoglobinu trvale ≥12 g/dl, byla dávka ribavirinu zvyšována ve 2.
a 4. týdnu a dále každé 4 týdny až do dosažení příslušné dávky podle tělesné hmotnosti denně u pacientů s tělesnou hmotností <75 kg, 1 200 mg u pacientů s tělesnou hmotností ≥75 kgMedián dávky ribavirinu byl 600 mg – 800 mg denně v týdnech 4 - 24.

Ve studii bylo zařazeno čtyřicet pacientů s infekcí HCV genotypu 4cirhózu. 28 pacientů ze 40 dosáhli SVR12, dosáhli SVR24 a SVR48.

Přehled výsledků podle léčebného režimu a trvání léčby, porovnání napříč studiemi

Následující tabulky významné pro dávkování a které lékařům pomáhají stanovit nejlepší léčebný režim pro jednotlivé
pacienty.

Tabulka 20: Výsledky podle léčebného režimu a trvání léčby, porovnání pro infekce HCV
genotypu 1 napříč studiemi

Populace pacientů
Režim/trvání léčby Podskupina Míra SVR12 v %
Dosud neléčení pacientia
SOF+PEG+RBV 12GenotypGenotypBez cirhózyS cirhózouDosud neléčení pacienti se
současnou infekcí HIV
SOF+RBV 24GenotypGenotypBez cirhózyS cirhózouDosud neléčení pacienti
11-1-0258bSOF+RBV 24GenotypGenotypBez cirhózyS cirhózoua. Pro dříve léčené pacienty infikované HCV genotypu 1 neexistují žádné údaje pro kombinaci sofosbuviru,
peginterferonu alfa a ribavirinu. Je třeba zvážit léčbu těchto pacientů a možné prodloužení léčby sofosbuvirem,
peginterferonem alfa a ribavirinem na dobu delší než 12 týdnů, a to až na 24 týdnů; zejména u podskupin, které se vyznačují
jedním nebo více faktory historicky spojovanými s nižší mírou odpovědi na léčbu založenou na interferonu odpověď na léčbu peginterferonem alfa a ribavirinem, pokročilá fibróza/cirhóza, vysoká výchozí virová koncentrace,
černošské etnikum, genotyp IL28B jiný než CCb. Jedná se o průzkumné studie nebo studie fáze 2. Výsledky je třeba interpretovat opatrně, neboť se jedná o nízký počet
pacientů a míry SVR mohou být ovlivněny výběrem pacientů.
c. Souhrn údajů z obou studií.

Tabulka 21: Výsledky podle léčebného režimu a trvání léčby, porovnání pro infekce HCV
genotypu 2 napříč studiemi

Populace pacientů
Režim/trvání léčby Podskupina Míra SVR12 v %
Dosud neléčení pacienti
SOF+RBV 12Bez cirhózyS cirhózouPacienti, kteří netolerují léčbu
interferonem, pro které léčba
interferonem není vhodná nebo
kteří odmítají léčbu
interferonem
SOF+RBV 12Bez cirhózyS cirhózouDříve léčení pacienti Bez cirhózyS cirhózouDosud neléčení pacienti 
SOF+RBV 12Bez cirhózyS cirhózouDříve léčení pacienti
SOF+RBV 12Bez cirhózyS cirhózouDříve léčení pacienti Bez cirhózyS cirhózouDosud neléčení pacienti se
současnou infekcí HIV
SOF+RBV 12Bez cirhózyS cirhózouDříve léčení pacienti se
současnou infekcí HIV
62%H]S FLUKy]RXa 100 % 'RVXGSOF+PEG+RBV
ᄁ䍥Dříve léčení pacienti
SOF+PEG+RBV
ᄁCelkem 96 % Bez cirhózyS cirhózoua. Tyto údaje jsou předběžné.
b. Jedná se o průzkumné studie nebo studie fáze 2. Výsledky je třeba interpretovat opatrně, neboť se jedná o nízký počet
pacientů a míry SVR mohou být ovlivněny výběrem pacientů. Ve studii ELECTRON peginterferonem alfa v kombinaci se sofosbuvirem a ribavirinem 4-12 týdnů.
c. Všichni pacienti v těchto dvou studiích byli bez cirhózy.

Tabulka 22: Výsledky podle léčebného režimu a trvání léčby, porovnání pro infekce HCV
genotypu 3 napříč studiemi

Populace pacientů
Režim/trvání léčby Podskupina Míra SVR12 v %
Dosud neléčení pacienti
SOF+RBV 12Bez cirhózyS cirhózouPacienti, kteří netolerují léčbu
interferonem, pro které léčba
interferonem není vhodná
nebo kteří odmítají léčbu
interferonem
SOF+RBV 12Bez cirhózyS cirhózouDříve léčení pacienti
SOF+RBV 12Bez cirhózyS cirhózouPopulace pacientů
Režim/trvání léčby Podskupina Míra SVR12 v %
Dříve léčení pacienti
SOF+RBV 16Bez cirhózyS cirhózouDosud neléčení pacienti 
SOF+RBV 24Bez cirhózyS cirhózouDříve léčení pacienti
SOF+RBV 24Bez cirhózyS cirhózouDosud neléčení pacienti se
současnou infekcí HIV
SOF+RBV 12Bez cirhózyS cirhózouDříve léčení pacienti se
současnou infekcí HIV
62%H]6'RVXGSOF+PEG+RBV 12Dříve léčení pacienti
SOF+PEG+RBV 12Bez cirhózyS cirhózoua. Tyto údaje jsou předběžné.
b. Jedná se o průzkumné studie nebo studie fáze 2. Výsledky je třeba interpretovat opatrně, neboť se jedná o nízký počet
pacientů a míry SVR mohou být ovlivněny výběrem pacientů. Ve studii ELECTRON peginterferonem alfa v kombinaci se sofosbuvirem a ribavirinem 4-12 týdnů.
c. Všichni pacienti v těchto dvou studiích byli bez cirhózy.

Tabulka 23: Výsledky podle léčebného režimu a trvání léčby, porovnání pro infekce HCV
genotypu 4, 5 a 6 napříč studiemi

Populace pacientů
Režim/trvání léčby Podskupina Míra SVR12 v % Dosud neléčení pacienti
SOF+PEG+RBV
ᄁCelkem 97Bez cirhózyS cirhózou
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Studie 0154 byla otevřená klinická studie, ve které se hodnotily bezpečnost a účinnost 24 týdnů léčby
sofosbuvirem v kombinaci s ribavirinem u 20 pacientů infikovaných HCV s genotypem 1 nebo 3 a s
těžkou poruchou funkce ledvin nevyžadující dialýzu. Po léčbě sofosbuvirem 200 mg nebo 400 mg v
kombinaci s ribavirinem byla hodnota SVR12 u pacientů s ESRD 40 %, resp. 60 %. Bezpečnost a
účinnost 12týdenní léčby ledipasvirem/sofosbuvirem u 18 pacientů infikovaných HCV s genotypem a s těžkou poruchou funkce ledvin nevyžadující dialýzu byla zkoumána rovněž ve studii 0154. Ve
výchozím stavu měli dva pacienti cirhózu a průměrná eGFR byla 24,9 ml/min SVR12 bylo dosaženo u 100 %
Studie 4063 byla otevřená studie, ve které se hodnotila fixní kombinace dávek sofosbuviru a
ledipasviru u 95 pacientů s infekcí HCV a s ESRD vyžadujícím dialýzu. Hodnoty SVR ve skupinách
léčených ledipasvirem/sofosbuvirem po dobu 8, 12 a 24 týdnů byla 93 % 79 % virologickému selhání ani k relapsu.

Studie 4062 byla otevřená studie, ve které se hodnotila fixní kombinace dávek sofosbuviru a
velpatasviru u 59 pacientů s infekcí HCV a s ESRD vyžadujícím dialýzu. Hodnota SVR byla 95 %
s velpatasvirem a došlo u něj k relapsu.

Pediatrická populace
Účinnost přípravku obsahujícího sofosbuvir u pacientů infikovaných HCV ve věku od 3 let byla
hodnocena v otevřené klinické studii fáze 2, do níž bylo zařazeno 106 pacientů s chronickou infekcí
HCV genotypu 2 studii léčeni sofosbuvirem s ribavirinem po dobu 12, resp. 24 týdnů.

Pacienti ve věku 12 až <18 let:
Sofosbuvir byl hodnocen u 52 pacientů ve věku od 12 do <18 let s infekcí HCV genotypu 2 nebo genotypu 3 dívky; 90 % byli běloši, 4 % byli černoši a 2 % byli Asiaté; 4 % byli Hispánci/Latinoameričané;
průměrná tělesná hmotnost byla 60.4 kg známa cirhóza. Většina pacientů
Celková míra SVR12 byla 98 % genotypu 3pacient s infekcí HCV genotypu 3 dosáhl SVR4, nedostavil se však na návštěvu SVR12.

Pacienti ve věku 6 až <12 let:
Sofosbuvir byl hodnocen u 41 pacientů ve věku od 6 do <12 let s infekcí HCV genotypu 2 nebo genotypu 3 byla 33,7 kg RNA HCV vyšší nebo rovné 800 000 IU/ml; a u žádného pacienta nebyla známa cirhóza. Většina
pacientů
Míra SVR12 byla 100 % genotypu 3
Pacienti ve věku 3 až <6 let:
Sofosbuvir byl hodnocen u 13 pacientů ve věku od 3 do <6 let s infekcí HCV genotypu 2 genotypu 3 běloši, 8 % byli černoši a 8 % byli Asiaté; 8 % byli Hispánci/Latinoameričané; průměrná tělesná
hmotnost byla 16,8 kg hladiny RNA HCV vyšší nebo rovné 800 000 IU/ml; a u žádného pacienta nebyla známa cirhóza.
Většina pacientů
Celková míra SVR12 byla 92 % genotypu 3pacient s infekcí HCV genotypu 2 ukončil studii předčasně po 3 dnech kvůli abnormální chuti léku a
nedostavil se na návštěvu po léčbě v týdnu 12.