Spectrila Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika; jiná cytostatika, ATC kód: L01XX
Mechanismus účinku

Asparagináza hydrolyzuje asparagin na kyselinu asparagovou a amoniak. Oproti normálním buňkám
mají lymfoblastické nádorové buňky velmi omezenou kapacitu pro syntézu asparaginu z důvodu
významně snížené exprese asparaginsyntetázy. Proto potřebují asparagin, který difunduje
z extracelulárního prostředí. Výsledkem deplece asparaginu ze séra, indukované asparaginázou, je
porucha syntézy proteinů v lymfoblastických nádorových buňkách, zatímco u většiny normálních
buněk k poškození nedochází. Asparagináza může působit toxicky také na normální buňky, které se
rychle dělí a jsou do určité míry závislé na exogenním zásobení asparaginem.
Z důvodu koncentračního gradientu asparaginu mezi extravaskulárním a intravaskulárním prostorem
se následně hladiny asparaginu snižují také v extravaskulárním prostoru, např. v mozkomíšním moku.

Farmakodynamické účinky

V klinickém hodnocení u dětí s de novo ALL po ukončení infuze asparaginázy poklesly průměrné koncentrace asparaginu v séru z koncentrací
přibližně 40 μmol/l před podáním dávky pod dolní hranici stanovitelnosti bioanalytickou metodou
po ukončení první infuze asparaginázy do doby alespoň tři dny po poslední infuzi. Poté se sérové
hladiny asparaginu opět zvýšily a vrátily se k normálním hodnotám za 1–3 týdny.
Kromě asparaginu dokáže asparagináza štěpit aminokyselinu glutamin na kyselinu glutamovou
a amoniak, avšak s daleko menším účinností. V klinických hodnoceních s asparaginázou bylo
prokázáno, že hladiny glutaminu jsou ovlivněny jen mírně, s vysokou variabilitou mezi jednotlivci.
Okamžitě po ukončení infuze asparaginázy poklesly sérové hladiny glutaminu maximálně o 50 %
oproti hladinám přibližně 400 μmol před podáním dávky, ale rychle, během několika hodin, se vrátily
k normálním hodnotám.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie u dětí/dospívajících ve věku 1–18 let s de novo ALL
Účinnost a bezpečnosti přípravku Spectrila se porovnávala s nativní asparaginázou původem z E. coli
u 199 dětí/dospívajících ve věku 1–18 let s de novo ALL. Pacientům byla podána asparagináza
v dávce 5 000 U/m² 27., 30. a 33. den indukční léčby. Po indukční léčbě pacienti pokračovali v léčbě
v chemoterapeutických režimech, které zahrnovaly další léčbu asparaginázami.
Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s úplnou deplecí asparaginu ze séra jako sérové hladiny asparaginu pod dolní hranicí stanovitelnosti bodech od 12. do 33. dnepřípravku Spectrila vzhledem k referenční asparagináze původem z E. coli s ohledem na primární
cílový parametr.

Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 3:

Tabulka 3: Výsledky účinnosti
Léčebná skupinaPočet pacientů 98 Úplná deplece asparaginu ze séra 
Ano 93 Ne 2 Nelze hodnotit 3 Rozdíl Anoc 82 Ne 1 Nelze hodnotit 15 Rozdíl Podíl úplné remise na konci indukční léčby 
Ano 90 Ne 2 Nelze hodnotit / není známo 6 Rozdíl MRD status na konci indukční léčby 
MRD negativní 29 MRD pozitivní 63 Nelze hodnotit / není známo 6 Rozdíl CI = interval spolehlivosti MRD = minimální reziduální onemocnění a Nepodmíněný přesný interval spolehlivosti podle Chana a Zhanga
b Nepodmíněný přesný test noninferiority pro binomické rozdíly podle omezených odhadů
maximální pravděpodobnosti
c Pacienti byli považováni za respondéry, pokud byly hodnoty asparaginázy v CSF 33. den podle
protokolu pod GROQt
V průběhu indukční léčby byly lékové nežádoucí účinky typické pro asparaginázu, např. zvýšená
hladina jaterních enzymů / bilirubinu účinky[common terminology criteria for adverse events, CTCAE]: 44,3 % vs. 39,6 %tromboembolie 5,9 %referenční léčivý přípravek
Studie u novorozenců a kojenců s de novo ALL
V nekontrolovaném klinickém hodnocení přípravkem Spectrila v rámci protokolu INTERFANT–06. Pacientům byla podávána asparagináza
v dávce 10 000 U/m², přizpůsobené aktuálnímu věku pacienta v době podání 6–12 měsíců: 7 500 U/m²; > 12 měsíců: 10 000 U/m²Deplece asparaginu ze séra byla úplná u 11 ze 12 pacientů po indukční léčbě dosaženo kompletní remise.