Stelara Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATC kód: L04ACMechanismus účinku
Ustekinumab je zcela lidská IgG1κ monoklonální protilátka, která se váže se sdílenou specificitou
naprotein p40, podjednotku lidských cytokinů interleukinu aktivitu lidských IL-12 a IL-23 tím, že p40 brání těmto cytokinům v navázání na jejich receptorový
protein IL-12R1, exprimovaný na povrchu imunitních buněk. Ustekinumab se nemůže vázat na IL-a IL-23, které jsou již navázány na IL-12R1 povrchové receptory buněk. Je proto nepravděpodobné,
že by ustekinumab přispíval ke komplementem nebo protilátkami zprostředkované cytotoxicitě buněk
sreceptory IL-12 a/nebo IL-23. IL-12 a IL-23 jsou heterodimerické cytokiny, které jsou secernovány
aktivovanými buňkami prezentujícími antigen, jako jsou makrofágy a dendritické buňkya oba
cytokiny se podílejí na funkci imunitního systému; IL-12 stimuluje Natural Killer diferenciaci a aktivaci CD4+ T buněkvůči T helperu1 zprostředkovanými změnou imunity,jako je psoriáza,psoriatickáartritida,Crohnova chorobaa
ulcerózní kolitida.
Vazbou sdílené p40 podjednotkyIL-12 a IL-23 může ustekinumab uplatnit své klinické účinkyu
psoriázy, psoriatické artritidy,Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidypřespřerušení drah cytokinů
Th1 a Th17, které jsou hlavní pro patologii těchto onemocnění.
U pacientů sCrohnovou chorobou vedla během indukční fáze léčba ustekinumabem ke snížení
zánětlivých markerů včetně C-reaktivního proteinu během udržovací fáze zachovala.CRP byl hodnocen v průběhuprodloužení studie a obecně se snížení
pozorovanáběhem udržovací fázeudrželado 252. týdne.
U pacientů sulcerózní kolitidou vedla léčba ustekinumabem ke snížení zánětlivých markerů včetně
CRP a fekálního kalprotektinu během indukční fáze, které se udrželoběhem udržovací fáze a
prodloužení studie do 200.týdne.
Imunizace
Během dlouhodobé rozšířené studie psoriázy2minimálně 3,5roku přípravkem STELARA, měli podobné reakce protilátek na pneumokokové
polysacharidy a tetanové vakcíny jako kontrolní skupina pacientů s nesystémovou léčbou psoriázy.
Procenta dospělých pacientů, u kterých se rozvinuly ochranné hladiny pneumokokových a tetanových
protilátek,a protilátkové titry bylypodobnéu pacientů léčených přípravkem STELARA i u
kontrolních pacientů.
Klinická účinnost
Crohnova choroba
Bezpečnost a účinnost ustekinumabu byla hodnocena ve třechrandomizovaných, dvojitě zaslepených,
placebem kontrolovaných mluticentrických studiích u dospělých pacientů se středně až silně aktivní
Crohnovou chorobouvývojový program sestával ze dvou 8týdenních intravenózních indukčních studií UNITI-2Indukční studie zahrnuly 1409 hodnocení u obou indukčních studií byl podíl subjektů vklinické odpovědi skóreCDAI o≥100bodůanalyzovány po dobu8týdnů. Byly povolenysoučasné dávky perorálníchkortikosteroidů,
imunomodulátorů, aminosalicylátů a antibiotik, přičemž 75%pacientů nadále dostávalo nejméně
jeden ztěchto léků. Vobou studiích byli pacienti randomizováni do skupin léčených vnultém týdnu
jedním intravenózním podáním buď doporučené odstupňované dávky přibližně 6mg/kg bod4.2U pacientůve studiiUNITI-1 selhala předchozí léčba anti-TNFα nebo ji netolerovali. U přibližně
48%pacientů selhala 1 předchozí anti-TNF-léčba a u 52%selhaly 2 nebo3 předchozí anti-TNF-α
terapie. Vtéto studii vykázalo 29,1%pacientů nedostatečnou počáteční odpověďnonrespondéřiTNF-αterapiinetolerovalo.
U pacientů ve studii UNITI-2 selhala nejméně jedna konvenční léčba, včetněkortikosteroidůnebo
imunomodulátorů, přičemž nebyli dosud léčeni anti-TNF-α dostali, ale ta u nich neselhalaVoboustudiíchUNITI-1aUNITI-2 byl vporovnání splacebem ve skupině léčené ustekinumabem
významně větší podíl pacientů vklinické odpovědi a remisibyly u pacientů léčených ustekinumabem významné jižve 3. týdnu a do 8. týdnese dále zlepšovaly.
Vtěchto indukčních studiích byla vporovnání se skupinou léčenou dávkou 130mgúčinnost
odstupňovaných dávek vyšší a lépe udržitelnáaproto je odstupňované dávkování doporučenou
intravenózní indukční dávkou.
Tabulka3:Indukce klinické odpovědi a remise ve studiích UNITI-1 a UNITI UNITI-1*jvZřZ%p**
TN5s≥Uů
čBpšC
íů2žúéfIP≥éyčfO5Uf
čBpšX
TN5s≥Uů
čBpGX
íů2žúéfIP≥éyčfO5Uf
čBpGX
Klinická remise, 8. týden18 Klinická odpověď6. týden53 Klinická odpověď8. týden50 70bodová odpověď, 3. týden67 70bodová odpověď, 6. týden75 Klinická remise je definována jako skóre CDAI <150; klinická odpověď je definována jako pokles skóre CDAI o
nejméně 100bodů nebo setrvání vklinické remisi
70bodová odpověď je definována jako pokles skóreCDAI o nejméně 70bodů
*Selhání na anti-TNF-α
**Selhání na konvenční terapii
ap<0,bp<0,Udržovací studie po indukci ustekinumabem dosáhli 100bodové klinické odpovědi. Pacienti byli randomizováni do
skupiny léčené subkutánním udržovacím režimem buď 90mg ustekinumabukaždých 8týdnů, 90mg
ustekinumabu každých 12týdnů nebo placebo po dobu44týdnůdávkování viz bod4.2 souhrnu údajů o přípravku STELARA injekční roztokinjekční roztok vpředplněné injekční stříkačcenebo souhrnu údajů o přípravku pro předplněné peroVporovnání se skupinou léčenou placebem si ve 44. týdnu klinickou remisi a odpověď udržel
významně vyšší podíl pacientů ve skupině léčené ustekinumabemTabulka4:Udrženíklinické odpovědi a remise ve studiiIM-UNITI indukční dávkou)
Placebo*
n=90mg
ustekinumabu
každých
8týdnů
n=90mg
ustekinumabu
každých týdnů
n=Klinickáremise36%53%a49%b
Klinická odpověď44%59%b58%b
Klinická remise bez kortikosteroidů30%47%a43%c
Klinická remise u pacientů:
v remisi na začátku udržovací léčby46%nejméně 100bodů nebo setrvání vklinické remisi
*Placebová skupina byla složenaz pacientů, kteří odpověděli na léčbuustekinumabemana začátku udržovací léčby
bylirandomizováni do skupiny léčené placebem.
†Pacienti, kteří na začátku udržovací léčby setrvávali ve 100bodové klinické odpovědi na ustekinumab
‡Pacienti, u kterých selhala konvenční léčba, nikoli však léčba anti-TNF-α
§Pacienti, kteří byli vůči anti-TNF-α refrakterní/intolerantní
ap<0,bp<0,cnominálně významnýneudrželoa bylo jim povoleno upravit dávkování ustekinumabu každých8 týdnů. Ztráta odpovědi
byla definována jako CDAI skóre≥220bodů a zvýšení o≥100bodůod CDAI skóre na začátku. U
těchto pacientů se 16týdnů po úpravě dávkování klinické remise dosáhlo ve 41,4%případů.
Pacienti, kteří v8. týdnuindukčních studiíUNITI-1 a UNITI-2 na indukci ustekinumabem klinicky
neodpověděli dostávali vtu dobu 90mg subkutánní injekce ustekinumabu. O osm týdnů později dosáhlo 50,pacientů klinické odpovědi a nadále dostávalo každých 8týdnů udržovací dávku; ztěchto pacientů,
kteří pokračovali na udržovací dávce, si ve 44.týdnu většina odpověď udržela remiseustekinumabem na začátku odpověděli.
Ze 131pacientů,kteří na indukci ustekinumabem odpověděli a kteří na začátku udržovací studie byli
randomizováni do skupiny léčené placebem, u 51 následně došlo ke ztrátě odpovědi a dostávalo
každých 8 týdnů 90mg ustekinumabusubkutánně. Většina pacientů, u kterých došlo ke ztrátě
odpovědi a kteří znovu začali používat ustekinumab, tak učinila do 24týdnů po indukční infuzi.
Ztěchto 51pacientů16týdnů po obdržení první subkutánní dávky usekinumabu 70,6%dosáhlo
klinické odpovědi a 39,2%procent dosáhlo klinické remise.
Pacienti, kteří v IM-UNITI studii dokončili 44.týden,byli způsobilípokračovat v léčběv prodloužení
studie. Mezi567pacienty, kteří vstoupilido prodloužení studiea byli vněm léčeni ustekinumabem,
byly klinická remise a odpověď obecně udržovány do 252.týdnepro obě skupiny pacientů, těch kteří
selhali na TNF-terapiích a těchkteří selhali na konvenčních terapiích.
U pacientů s Crohnovou chorobou nebylav tomto prodloužení studie sléčbou trvající až 5let
identifikovánažádnánovábezpečnostní rizika.
Endoskopie
U 252 pacientů svhodnou výchozí endoskopickou aktivitou nemoci byl vpodstudii hodnocen
endoskopický vzhled sliznice. Primárním kritériem hodnocení byla změna výchozího skóre Simplified
Endoscopic Disease Severity Score forCrohn’s Disease podíl slizničního povrchu postiženého jakoukoli jinou lézí a přítomnost/typ zúžení/striktur. V8. týdnu,
po jediné intravenózní indukční dávce, byla změna skóreSES-CD větší ve skupině léčené
ustekinumabemstřední hodnota změny=-0,7, p=0,012Odpověď pacientů s píštělemi
Vpodskupině pacientů sodtékajícími píštělemi při vstupu do studie výchozích hodnot počtu odtékajících píštělí zindukční studieexponovanými placebu.
Kvalita života související se zdravím
Kvalita života související se zdravím byla hodnocena pomocí dotazníků Inflammatory Bowel Disease
Questionnaire ustekinumabem statisticky významně vyšší a klinicky významnézlepšení celkového skóre IBDQ a
dotazníku SF-36 Mental Component Summary Score v oboustudiíchUNITI-1aUNITI-2, a dotazníku
SF-36 Physical Component Summary Score ve studiiUNITI-2. Tato zlepšení se ve studii IM-UNITI
do 44. týdne vporovnání splacebem obecně udržela lépe u pacientů léčených ustekinumabem.
Zlepšení kvality života související se zdravím bylo obecně udržováno po dobu prodloužení studiedo
252.týdne.
Ulcerózní kolitida
Bezpečnost a účinnost ustekinumabu bylyhodnocenyve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených,
placebem kontrolovanýchmulticentrickýchstudiích u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou
aktivníulcerózní kolitidouvývojesestával zjedné intravenózní indukční studie 16týdnů, následované 44týdenní subkutánní randomizovanou vysazovacíudržovací studií
Výsledky účinnosti ze studií UNIFI-I a UNIFI-M byly založeny na centrálnímhodnoceníendoskopií.
Studie UNIFI-I zahrnovala961pacientů. Primárním kritériem hodnocení vindukční studii byl podíl
subjektů vklinické remisi v8.týdnu. Pacienti byli randomizováni do skupin, kde byla vnultém týdnu
podána jedna intravenózní dávka buď doporučené odstupňovanédávky přibližně 6mg/kg tabulka1, bod4.2Současné dávky perorálních kortikosteroidů, imunomodulátorů a aminosalicylátů byly povoleny,
přičemž 90% pacientů nadále dostávalo nejméně jednu ztěchto medikací. U zařazených pacientů
musela selhat konvenční léčbabiologické léčivonikoli však biologickáléčba51% pacientů selhalabiologickáléčbanebo nebylasnášena. U přibližně 50% těchto pacientů selhala
nejméně 1 předchozí léčba založená na antagonistech TNFnonrespondéřiVe studii UNIFI-I byl v8. týdnu signifikantně větší podíl pacientů vklinické remisi ve skupině léčené
ustekinumabem vporovnání splacebem studii a při každé další následné návštěvě, vyšší podíl pacientů léčených ustekinumabem neměl žádné
rektální krvácení nebo dosáhl normální frekvence stolice v porovnání s pacienty léčenými placebem.
Významné rozdíly v parciálnímMayo skóre a symptomatické remisi byly mezi ustekinumabema
placebem pozorovány již ve 2.týdnu.
Účinnost byla ohledně zvolených kritérií hodnocení vyšší ve skupině sodstupňovanými dávkami
intravenózní indukční dávkou.
Tabulka5:souhrn klíčových výsledků účinnosti UNIFI-I Placebo
n=Doporučená dávka
ustekinumabu£
n=Klinickáremise*5%16%a
U pacientů, u kterých selhalakonvenční léčba,
nikoli léčba biologická9% U pacientů, u kterých selhalabiologickáléčba¥1% U pacientů, u kterých selhalo jakTNF, tak
vedolizumab0% Klinická odpověď§31%62%a
U pacientů, u kterých selhalakonvenční léčba,
nikoli léčba biologická35% U pacientů, u kterých selhalabiologickáléčba¥27% U pacientů, u kterých selhalo jakTNF, tak
vedolizumab28% Slizniční hojení†14%27%a
U pacientů, u kterých selhalakonvenční léčba,
nikoli léčba biologická21% U pacientů, u kterých selhalabiologická léčba7% Symptomatickáremise‡23%45%b
Kombinovanásymptomatickáremisea slizniční
hojení⸸8%21%b
£Infuzní dávka ustekinumabupomocí dávkovacího režimu založeného na tělesné hmotnostispecifikovaná v tabulce*Klinickáremisejedefinována jako Mayo skóre ≤2 body, bez individuálního podskóre >§Klinickáodpověď je definována jako pokles výchozí hodnoty Mayo skóre o≥30% a ≥3body, buď s poklesem
výchozích hodnot podskórerektálního krvácení ≥1, nebo s podskóre rektálního krvácení 0 nebo¥AntagonistaTNFα a/nebovedolizumab.
†Slizniční hojení je definováno jako Mayo endoskopické podskóre0 nebo‡Symptomatická remise je definována jako Mayo podskóre frekvence stolice 0 nebo1a podskóre rektálního krvácení
⸸Kombinovanásymptomatickáremisea slizničníhojení je definována jako podskóre frekvence stolice 0 nebo1,
podskóre rektálního krvácení 0 a endoskopicképodskóre 0 neboap<0,bNominálně významnéintravenóznímpodání ustekinumabu. Pacientibyli randomizováni do skupin, kterým se po dobu
44týdnůpodával subkutánní udržovací režim buď90mg ustekinumabukaždých8týdnů, 90mg
ustekinumabukaždých12týdnůneboplacebo bod4.2 souhrnu údajů o přípravku STELARA injekční roztokvpředplněné injekční stříkačcenebo souhrnu údajů o přípravku pro předplněné peroVe 44.týdnu byly vklinické remisi vporovnání se skupinou léčenou placebem významně větší podíly
pacientů z obou skupin léčených ustekinumabem Tabulka6:souhrn klíčových parametrůúčinnosti ve studii UNIFI-M indukční dávky)
Placebo*
n=90mg
ustekinumabu
každých
8týdnů
n=BňP6yázUVKlinická remise**24%44%a38%b
U pacientů, u kterých selhalakonvenční
léčba, nikoli léčba biologická31% U pacientů, u kterých selhalabiologická
léčba¥17% U pacientů, u kterých selhalo jak TNF,
tak vedolizumab15% Udržení klinické odpovědi do 44. týdne§45%71%a68%a
U pacientů, u kterých selhalakonvenční
léčba, nikoli léčba biologická51% U pacientů, u kterých selhalabiologická
léčba¥39% U pacientů, u kterých selhalo jak TNF,
tak vedolizumab41% Slizniční hojení†29%51%a44%b
Udržení klinické remise do 44. týdne£38% Klinická remise bez kortikosteroidu€23%42%a38%b
Dlouhotrvající remiseǁ35%57%c48%d
Symptomatická remise‡45%68%c62%d
Kombinovaná symptomatická remise a
slizniční hojení⸸28%48%c41%d
*Po odpovědi na i.v.ustekinumab.
**Klinickáremise je definována jako Mayo skóre ≤2body, bez individuálního podskóre >§Klinická odpověď je definována jako pokles výchozí hodnoty Mayo skóre o ≥30% a ≥3body, buď s poklesem
výchozích hodnot podskórerektálního krvácení ≥1, nebo s podskóre rektálního krvácení 0 nebo ¥Antagonista TNFα a/nebo vedolizumab.
†Slizniční hojeníje definováno jako Mayo endoskopické podskóre 0 nebo £Udržení klinické remise do 44.týdne jedefinováno jako pacienti vklinické remisi do 44.týdne zpacientů vklinické
remisi na začátku udržovací léčby.
€Klinická remise bez kortikosteroidů je definována jako pacienti vklinické remisi, kteří ve 44.týdnu nedostávají
kortikosteroidy.
ǁDlouhotrvající remise je definována jako částečná remise dle Mayo při ≥80% všech návštěv před 44.týdnem a
částečná remise dle Mayo při poslední návštěvě‡Symptomatická remise je definována jako Mayo podskóre frekvence stolice 0 nebo 1a podskóre rektálního krvácení
⸸Kombinovaná symptomatická remise a slizničníhojení je definována jako podskóre frekvence stolice 0 nebo 1,
podskóre rektálního krvácení 0 a endoskopické podskóre 0 nebo ap<0,bp<0,cNominálně významnéPřínosné účinky ustekinumabunaklinickou odpověď, slizniční hojenía klinickou remisi byly
pozorovány vindukční fázi i vudržovacífázi jak u pacientů, u kterých selhalakonvenční léčba,nikoli
léčba biologická, i u pacientů, u kterých selhala nejméně jedna předchozí léčba antagonistou TNFα,
včetně pacientů sprimární nepřítomností odpovědi na léčbu antagonistou TNFα. Přínosné účinky byly
rovněž pozorovány vindukční fázi upacientů, u kterých selhalanejméně jedna předchozí léčba
antagonistou TNFα avedolizumabem, počet pacientů vtéto podskupině byl však příliš nízký ktomu,
aby bylo možno učinit definitivní závěry o přínosném účinku u této skupiny během udržovací fáze.
Respondéři na indukci ustekinumabem v16. týdnu
Pacienti léčení ustekinumabem, u kterých ve studii UNIFI-I v8. týdnu nebyla přítomna odpověď,
dostali v8. týdnu 90mg ustekinumabus.c. začátku randomizováni do skupiny s doporučenou indukční dávkou a kteří dosáhli klinické remise, a
58% dosáhlo v16. týdnu klinické odpovědi.
Pacienti, u kterých ve studii UNFI-I nebyla v8. týdnu přítomna klinická odpověď na indukci
ustekinumabem, ale u kterých byla odpověď přítomna v16. týdnu nerandomizované části studie UNIFI-M a nadále dostávali udržovací dávku každých 8 týdnů; ztěchto
pacientů si ve 44 týdnu většina Prodloužení studie
Ve studii UNIFI byli pacienti, kteří dokončili studii do 44. týdne, způsobilí pokračovat vprodloužení
studie. Mezi400pacienty, kteří vstoupilidoprodloužení studie a byli vněm léčeni ustekinumabem
každých 12 nebo 8týdnů, sesymptomatická remise obecně udrželado 200.týdne u pacientů, u
kterých konvenční léčba selhala těch, u kterých selhaly obě léčby, anti-TNF a vedolizumab.Mezi pacienty, kteří se 4roky léčili
ustekinumabem a byli hodnoceni v200.udržovacím týdnu pomocí úplného Mayova skóre, si 74,2%
Vtéto studii nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní obavypo dobuaž 4rokůléčbyu pacientů
sulcerózní kolitidou.
Endoskopickánormalizace
Endoskopickánormalizace byla definována jako Mayo endoskopicképodskóre0 a ve studii UNIFI-I
byla pozorována již v8. týdnu. Ve 44.týdnu studie UNIFI-Mjí bylo dosaženo u 24% pacientů
léčených ustekinumabem každých 12týdnů a u 29% pacientůléčených ustekinumabem každých
8týdnů vporovnání s18% pacientůve skupině léčené placebem.
Histologické a histoendoskopické slizniční hojení
Histologické hojenía žádné eroze, ulcerace ani granulační tkáňUNIFI-Mve 44.týdnu. V8.týdnu, po jedné intravenózní indukční dávce, dosáhly histologického
hojení významně větší podíly pacientůve skupině léčené doporučenou dávkouspacienty ze skupiny léčené placebemu významně většího počtu pacientů shistologickýmhojením ve skupině léčené ustekinumabem
každých 12týdnů Kombinované kritérium hodnocení spočívajícívhistoendoskopickém slizničním hojenídefinované
jako subjekty jak shojením sliznic, tak s histologickýmhojením bylove studii UNIFI-I hodnoceno
v8.týdnu ave studii UNIFI-Mve 44.týdnu. Pacienti léčení ustekinumabemvdoporučené dávce
vykazovali významná zlepšení histoendoskopického slizničního hojení v8.týdnu ve skupině léčené
ustekinumabemtohoto účinku pozorovánou významně většího počtu pacientů shistoendoskopickým hojením ve
skupině léčené ustekinumabem každých 12týdnůplacebemKvalita života související se zdravím
Kvalita života související se zdravímbyla hodnocena pomocí dotazníků Inflammatory Bowel Disease
Questionnaire V8.týdnu studie UNIFI-Ivykazovali pacienti léčení ustekinumabemvporovnání splacebem
významně vyšší a klinicky významnější zlepšení celkového skóreIBDQ, EQ-5D a EQ-5D VAS, a SF-
36 Mental Component Summary Score a SF-36 Physical Component Summary Score. Tato zlepšení
byla ve studii UNIFI-M u pacientů léčených ustekinumabem udrženado 44.týdne.Zlepšení kvality
života související se zdravím měřené pomocí IBDQ a SF-36 seobecně udrželoběhem prodloužení až
do 200.týdne.
U pacientů, kteří dostávaliustekinumab, došlo oproti pacientůmna placebu, k významnémuzlepšení
pracovní produktivity, což se projevilo jak podstatným zmírněním postižení pracovních schopností a
aktivity, tak vhodnocení dotazníku WPAI-GH.
Hospitalizace a chirurgické výkonysouvisející sulcerózní kolitidouDo 8. týdne studie UNIFI-Ibyly podíly subjektů shospitalizacemi souvisejícími sulcerózní kolitidou
významně menší u subjektů ve skupině sdoporučenou dávkou ustekinumabuvporovnání se subjekty ve skupině léčené placebemsdoporučenou indukční dávkou ustekinumabu nepodstoupil chirurgický výkonsouvisející sulcerózní
kolitidou žádný subjekt vporovnání s0,6% Do 44.týdne studie UNIFI-Mbyl u subjektů vkombinované skupině léčené ustekinumabem
pozorován významně nižší počet hospitalizací souvisejících sulcerózní kolitidou vporovnání se subjekty ve skupině léčené placebemchirurgické výkonysouvisející sulcerózní kolitidou vporovnání se subjekty ve skupině léčené
placebem 2/348Imunogenita
Protilátky proti ustekinumabu se mohou tvořitběhem léčby ustekinumabem a většina znich je
neutralizujících. Tvorba protilátek proti ustekinumabu souvisí se zvýšenou clearance ustekinumabu u
pacientů sCrohnovou chorobounebo ulcerózní kolitidou. Nebyla však pozorovánažádná snížená
účinnost. Není žádná viditelná korelacemezi přítomností protilátek proti ustekinumabu a vznikem
reakcí vmístě vpichu.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
sustekinumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace sCrohnovou chorobou a
ulcerózní kolitidou