Stivarga Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitor proteinkinázy;
ATC kód: L01EX05

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Regorafenib je perorálně podávaná látka deaktivující nádor, která silně blokuje vícečetné
proteinkinázy, včetně kináz účastnících se nádorové angiogeneze onkogeneze imunitu tumoru gastrointestinálních stromálních nádorů, a tím blokuje proliferaci nádorových buněk. V preklinických
studiích prokázal regorafenib silnou protinádorovou aktivitu v širokém spektru nádorových modelů,
včetně modelů kolorektálního karcinomu, gastrointestinálního stromálního nádoru a hepatocelulárního
nádoru, která je pravděpodobně zprostředkována jeho antiangiogenními a antiproliferativními účinky.
Kromě toho regorafenib redukoval hladinu makrofágů spojených s nádorem a prokázal
antimetastatické účinky in vivo. Hlavní metabolity u člověka vitro a in vivo při srovnání s regorafenibem podobnou účinnost.

Klinická účinnost a bezpečnost

Metastazující kolorektální karcinom Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Stivarga byla hodnocena v mezinárodní, multicentrické,
randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi po selhání standardní léčby.

Primární cílový parametr účinnosti bylo celkové přežití přežití bez progrese
Celkem bylo randomizováno 760 pacientů v poměru 2:1 do léčby pomocí 160 mg regorafenibu
plus nejlepší podpůrná péče týdnů léčby s následným týdnem bez léčby. Průměrná denní dávka regorafenibu byla 147 mg.

Pacienti pokračovali v léčbě až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Předem plánovaná
průběžná analýza účinnosti byla provedena při výskytu 432 úmrtí. Studie byla odslepena poté, co tato
plánovaná průběžná analýza celkového přežití překročila předem specifikovanou hranici účinnosti.

U 760 randomizovaných pacientů byl medián věku 61 let. 61 % byli muži, 78 % byli běloši a všichni
pacienti měli výchozí výkonnostní stav ECOG přípravkem Stivarga u 11,4 % pacientů. Medián doby léčby a denní dávky a rovněž výskytu
modifikace a snížení dávky byly podobné jako u pacientů s hlášeným PS ≥2, kteří užívali placebo
onemocnění bylo tlusté střevo 57 % pacientů při vstupu do studie.

Většina pacientů Léčba zahrnovala chemoterapii na bázi fluoropyrimidinu, anti-VEGF léčbu a v případě divokého typu

Přidání přípravku Stivarga k BSC vedlo k významně delšímu přežití ve srovnání s placebem plus BSC
s p hodnotou 0,005178 ze stratifikovaného log rank testu, poměrem rizik 0,774 [95 % CI 0,636, 0,942]
a mediánem OS 6,4 měsíců vs. 5,0 měsíců pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Stivarga plus nejlepší podpůrnou péčí 0,494, p < 0,000001, viz tabulka 5pacienty léčené přípravkem Stivarga a 0,4 % pro pacienty užívající placebo Míra kontroly onemocnění DCR byla významně vyšší u pacientů léčených přípravkem Stivarga 1stranný
Tabulka 5: Výsledky účinnosti ze studie CORRECT

Parametr
účinnosti
Poměr rizik*
P-hodnota
Medián Stivarga plus BSC§
Placebo plus
BSC§
Celkové
přežití 0,774
0,005178 6,4 měsíců
5,0 měsíců
Doba přežití
bez
progrese**
0,494  
< 0,000001 1,91,7§ BSC - Nejlepší podpůrná péče
* Poměr rizik < 1 ve prospěch přípravku Stivarga
** na základě hodnocení nádorové odpovědi zkoušejícím

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití


Analýza celkového přežití a přežití bez progrese u podskupin podle věku výkonnostního stavu metastazujícího onemocnění, předchozí protinádorové léčby, předchozích linií léčby metastazujícího
onemocnění a podle stavu mutace KRAS prokázala účinek léčby regorafenibem oproti léčbě
placebem.

Výsledky analýzy podskupin podle původního výskytu mutace KRAS ukázaly léčebný účinek pro
celkové přežití ve prospěch léčby regorafenibem oproti placebu pro pacienty s nádory s genem KRAS
Pravděpodobnost přežití  
Měsíce od randomizace
Pacienti s rizikem
Stivarga
Placebo 
Stivarga Placebo divokého typu, zatímco pro pacienty s nádory s genem KRAS mutovaného typu byl hlášen početně
nižší účinek; pozitivní účinek léčby regorafenibem na přežití bez progrese byl pozorován bez ohledu
na stav mutace KRAS. Poměr rizik pacienty s nádory s genem KRAS divokého typu a 0,867 s genem KRAS mutovaného typu bez známek heterogenity účinku léčby Poměr rizik s genem KRAS divokého typu a 0,525 mutovaného typu.
Druhá mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie
fáze III asijských pacientů kterých došlo k progresi po selhání chemoterapie na bázi fluoropyrimidinu. Pouze 59,5 % pacientů
zařazených do studie CONCUR bylo také dříve léčeno pomocí VEGF nebo EGFR cílené léčby.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití vedlo k významně delšímu přežití v porovnání s placebem plus BSC s poměrem rizik 0,0,765]. PFS byl také významně delší u pacientů léčených přípravkem Stivarga plus BSC 0,311, p<0,000001Bezpečnostní profil přípravku Stivarga plus BSC ve studii CONCUR odpovídal bezpečnostnímu
profilu pozorovanému ve studii CORRECT.

Gastrointestinální stromální nádory Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Stivarga byla hodnocena v mezinárodní, multicentrické,
randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III gastrointestinálními stromálními nádory Analýza primárního cílového parametru účinnosti přežití bez progrese 144 příhodách PFS parametry účinnosti zahrnující dobu do progrese Celkem bylo randomizováno 199 pacientů s GIST v poměru 2:1 do léčby buď 160 mg regorafenibu
plus nejlepší podpůrnou péčí plus BSC dávka regorafenibu byla 140 mg.
Pacienti byli léčeni do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacientům na placebu, u
kterých došlo k progresi onemocnění, byl nabídnut odslepený regorafenib Pacientům na regorafenibu, u kterých došlo k progresi onemocnění a u kterých podle názoru
zkoušejícího poskytoval regorafenib klinický přínos, byla nabídnuta možnost pokračovat v léčbě
odslepeným regorafenibem.
Průměrný věk u 199 randomizovaných pacientů byl 58 let, 64 % byli muži, 68 % byli běloši a všichni
pacienti měli výchozí výkonnostní stav ECOG poslední progrese nebo relapsu do randomizace byla 6 týdnů.
Regorafenib plus BSC vedly k významně delšímu PFS ve srovnání s placebem plus BSC s poměrem
rizik 0,268 [95% CI 0,185; 0,388] a středním PFS 4,8 měsíce vs. 0,9 měsíce riziko progrese onemocnění nebo úmrtí byla snížena přibližně o 73,2 % u pacientů léčených
regorafenibem ve srovnání s pacienty na placebu trvale nezávislé na věku, pohlaví, geografické oblasti, předchozích liniích léčby a výkonnostním stavu
ECOG.
TTP se významně prodloužila u pacientů léčených regorafenibem plus BSC ve srovnání s pacienty
užívajícími placebo plus BSC s poměrem rizik 0,248 [95% IS 0,170; 0,364] a střední TTP 5,4 měsíců
versus 0,9 měsíců HR pro OS byl 0,772 ramenuprogresi léčbu regorafenibem
Tabulka 6: Výsledky účinnosti ze studie GRID
Parametr
účinnosti
Poměr rizik*
P-hodnota
Medián Stivarga plus
BSC§
3ODFHER%6&§
Přežití bez
progrese
0,<0,000001 4,8 měsíců
0,9 měsíců
Doba do progrese 0,<0,000001 5,4 měsíců
0,9 měsíců
Celkové přežití 0,0,199 NR** NR**
§ BSC - Nejlepší podpůrná péče
* Poměr rizik < 1 ve prospěch přípravku Stivarga
** NR: nebylo dosaženo

Obrázek 2: Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese


Měsíce od randomizace
Rizikoví pacienti
Stivarga
Placebo 
Stivarga Placebo Pravděpodobnost přežití bez progrese  
Obrázek 3: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití


Kromě toho dostalo 56 pacientů na placebu plus BSC odslepený přípravek Stivarga po překřížení po
progresi onemocnění a celkem 41 pacientů na přípravku Stivarga plus BSC pokračovalo v léčbě
přípravkem Stivarga po progresi onemocnění. Střední sekundární PFS zkoušejícím
Hepatocelulární karcinom
Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Stivarga byla hodnocena v mezinárodní, multicentrické,
randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III s hepatocelulárním karcinomem, kteří byli dříve léčeni sorafenibem.

Primárním cílovým parametrem bylo celkové přežití přežití bez progrese onemocnění
Bylo randomizováno celkem 573 pacientů s HCC v poměru 2:1, buď dostali regorafenib 160 mg
perorálně jednou denně dávka regorafenibu byla 144 mg. Pacienti byli způsobilí pro účast ve studii, pokud měli radiologickou
progresi onemocnění během léčby sorafenibem a pokud měli stav funkce jater třídy A dle Child-
Pugha. Pacienti, kteří trvale ukončili léčbu sorafenibem v důsledku toxicity související se sorafenibem
nebo kteří tolerovali méně než 400 mg sorafenibu jednou denně před odstoupením, byli ze studie
vyřazeni. Randomizace byla provedena během 10 týdnů po poslední léčbě sorafenibem. Pacienti
pokračovali v léčbě přípravkem Stivarga do klinické nebo radiologické progrese onemocnění nebo do
nepřijatelné toxicity. Pacienti však mohli pokračovat v léčbě přípravkem Stivarga po progresi podle
rozhodnutí zkoušejícího.
Pravděpodobnost celkového přežití
Měsíce od randomizace 
Rizikoví pacienti
Stivarga
Placebo
Stivarga Placebo
Demografické parametry a výchozí parametry onemocnění byly srovnatelné mezi skupinami přípravku
Stivarga a placeba a jsou uvedeny níže pro všech 573 randomizovaných pacientů:
• Medián věku: 63 let
• Muži: 88 %
• Běloši 36 %, Asiaté: 41 %
• Výkonnostní stav ECOG 0: 66 % nebo výkonnostní stav ECOG 1: 34 %
• Child-Pugh A: 98 %, Child-Pugh B: 2 %
• Etiologie zahrnovala hepatitidu B steatohepatitidu • Nepřítomnost makroskopické vaskulární invaze a extrahepatálního šíření nádoru: 19 %
• Stadium B dle Barcelonské klasifikace stadium C: 87 %
• Lokoregionální transarteriální embolizace nebo chemoinfuzní procedury: 61 %
• Radioterapie před léčbou regorafenibem: 15 %
• Medián doby trvání léčby sorafenibem: 7,8 měsíce

Přidání přípravku Stivarga vedlo k statisticky významnému zlepšení OS v porovnání s placebem plus
BSC s poměrem rizik 0,624 [95% CI 0,498; 0,782], p=0,000017 stratifikovaný log rank test a
mediánem OS 10,6 měsíce vs. 7,8 měsíce
Tabulka 7: Výsledky účinnosti ze studie RESORCE

Parametr účinnosti Poměr rizik* Medián Stivarga plus BSC§
3ODFHERCelkové přežití

0,0,000017 10,6 měsíců
7,8 měsíců
Přežití bez
progrese **
0,453
<0,000001 3,1 měsíce
1,5 měsíce
Doba do progrese
**
0,439 0,542<0,000001 3,2 měsíce
1,5 měsíce
3URFHQWD
Míra objektivní
odpovědi**#
Není použitelné 0,003650 11 % 4 %
Míra kontroly
onemocnění**#
Není použitelné <0,000001 65 % 36 %
§ BSC - Nejlepší podpůrná péče
* Poměr rizik < 1 ve prospěch přípravku Stivarga
** Na základě posouzení nádorové odpovědi zkoušejícím dle kritérií RECIST
# Míra odpovědi částečná odpověď a stabilní onemocnění trvající 6 týdnůObrázek 4: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití


Obrázek 5: Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese


Pravděpodobnost celkového přežití
Měsíce od randomizace
Pravděpodobnost celkového přežití
Měsíce od randomizace Rizikoví pacienti

Rizikoví pacienti
STIVARGA .................... Placebo STIVARGA .................. Placebo Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Stivarga u všech podskupin pediatrické populace v léčbě adenokarcinomu tlustého střeva
a rekta Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Stivarga u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě solidních maligních
nádorů Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Stivarga u všech podskupin pediatrické populace v léčbě hepatocelulárního karcinomu