Sunitinib accord Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz,
ATC kód: L01EXMechanismus účinku
Sunitinib působí jako inhibitor mnoha RTK, které se podílejí na růstu tumoru, patologické
angiogenezi a metastatické progresi karcinomu. Sunitinib byl identifikován jako inhibitor receptorů
pro růstový faktor z destiček faktor tyrosinkinázy 3 1Rneurotrophic factor receptor = RETanalýzách podobnou účinnost jako sunitinib.

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinická bezpečnost a účinnost sunitinibu byla zkoumána v léčbě pacientů s
maligním gastrointestinálním stromálním tumorem k imatinibu následně po léčbě imatinibemzaznamenána významná toxicita v průběhu léčby látkou imatinib, která
znemožnila další léčbu
Účinnost přípravku je založena na době do progrese tumoru progression = TTPobjective response ratesMRCC a na PFS u pNET.

Gastrointestinální stromální tumory Počáteční, otevřená fáze studie s eskalací dávky byla provedena u pacientů s
GIST poté, co selhala léčba imatinibem v důsledku resistence nebo intolerance
zařazeno v různých dávkách a režimech; 55 pacientů dostávalo 50 mg v
doporučeném léčebném režimu 4 týdny s léčbou /2 týdny bez léčby
V této studii byl medián času do progrese
Fáze III randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie
sunitinibu byla provedena u pacientů s GIST , kteří netolerovali imatinib nebo u
nich byla zaznamenána progrese choroby
v průběhu nebo následně po léčbě látkou imatinib 800 mgsunitinibu, nebo placebem perorálně jednou denně v režimu 4/2 až do progrese
choroby nebo odstoupení ze studie z jiného důvodu a 105 pacientů užívalo placeboúčinnosti této studie byl čas do progrese tumoru definovaný jako čas od randomizace do první zaznamenané objektivní progrese
nádoru. V době předem specifikované průběžné analýzy byl medián TTP u
sunitinibu 28,9 týdnů 21
27,3 týdnů posuzovateli, což bylo statisticky významně déle než hodnota TTP, která byly
zaznamenána při užívání placeba, a to 5,1 týdnů hodnocení zkoušejícími a 6,4 týdnů nezávislými posuzovateli.
Rozdíl v celkovém přežití sunitinib [poměr rizika riziko úmrtí bylo ve skupině placeba dvakrát vyšší než ve skupině léčené
sunitinibem.

Následně po průběžné analýze účinnosti a bezpečnosti byla studie na doporučení
nezávislé komise pro monitorování dat a bezpečnosti Monitoring Boardnabídnuta odslepená léčba sunitinibem.

Sunitinib užívalo celkem 255 pacientů v odslepené fázi léčby, včetně pacientů, kteří původně dostávali placebo.

Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů v odslepené fázi
studie opětovně potvrdila výsledky získané v době průběžné analýzy, tak jak
ukazuje tabulka 2:
Tabulka 2 – Souhrn cílových parametrů účinnosti Dvojitě zaslepená léčbaa
Medián cross-
over
léčebná
skupinab

Cílový
parametr
Sunitinib Placebo Primární
TTP

Průběžná 27,3 32,16,4 0,466< 0,001 -
Závěrečná 26,6 32,16,4 0,472< 0,001 10,4 22,0Sekundární
PFS

Průběžná㘀Ⰰ　Ⰰ㐶㜩㘀Ⰰ　　Ⰰ㐷㔩 
ᄃⰀ㠩 
⠀摮　Ⰰ　Ⰰ〰㘴Ⰰ㤶Ⰰ〩 
　Ⰰ㠷㘠⠀　Ⰰ㘷㄀Ⰰᄁ㤩 
　Ⰰodpovědi; OS = celkové přežití; PFS = doba přežití bez progrese; TTP = doba do progrese tumoru.
a Výsledky dvojitě zaslepené léčby na ITT populaci population, populace léčená dle původního léčebného záměrucentrálního radiologického vyhodnocení, jak požadováno
22
b Výsledky účinnosti na 99 pacientech, kteří přešli po odslepení z léčebné větve
s placebem na léčbu sunitinibem. Vstupní hodnocení bylo opětovně
provedeno v době cross-overu zkoušejícím.
c Průběžné číselné hodnoty PFS byly aktualizovány na základě přepočtu původních dat.
d Výsledky míry objektivní odpovědi nichž byla potvrzena odpověď s 95% intervalem spolehlivosti.
e Medián nebyl doposud dosažen, protože zatím nebyla získána všechna data.

Medián celkového přežití skupině léčené sunitinibem a 64,9 týdnů ve skupině s placebem CI: 0,679; 1,129; p=0,306zahrnuti i pacienti randomizovaní původně do této skupiny, kteří následně obdrželi
odslepenou léčbu sunitinibem.

Dříve neléčený metastatický karcinom ledviny Fáze III randomizované, multicentrické, mezinárodní studie hodnotící účinnost a
bezpečnost sunitinibu v porovnání s interferonem-α byla provedena u pacientů
s dříve neléčeným MRCC. Bylo randomizováno 750 pacientů do léčebných ramen
v poměru 1:1; byli léčeni buď sunitinibem v opakovaných 6týdenních cyklech,
sestávajících z perorálního podávání 50 mg denně po dobu 4 týdnů, po kterých
následuje 2týdenní pauza injekcí v dávce 3 miliony jednotek týden a 9 MU třetí týden a dále 3krát týdně v po sobě nenásledujících dnech.

Medián délky trvání léčby byl 11,1 měsíců a 4,1 měsíců účinky spojené s léčbou sunitinib, a u 6,9 % pacientů, kteří dostávali interferon- α. Z důvodu nežádoucích
účinků byla však léčba ukončena ve 20 % u sunitinibu a 23 % u interferonu-α. K
přerušení léčby došlo u 202 pacientů užívajících sunitinib a u 98 pacientů vyřazení ze studie. Primárním cílovým parametrem účinnosti byl PFS. Plánovaná
průběžná analýza ukázala statisticky významnou převahu sunitinibu oproti
interferonu-α, v této studii byl medián PFS pro skupinu léčenou
sunitinibem 47,3 týdnů v porovnání s 22,0 týdny pro skupinu léčenou interferonem
-α; HR byl 0,415 Ostatní cílové parametry zahrnovaly ORR, celkové přežití bezpečnost. Základní radiologické hodnocení bylo ukončeno po dosažení
primárního cílového parametru. V závěrečné analýze byla míra objektivní odpovědi
na léčbu jako výsledek hodnocení zkoušejícími v rameni se sunitinibem 46 % CI: 41 %, 51 %
Léčba sunitinibem byla spojena s delším přežitím v porovnání s interferonem-α.
Medián celkového přežití 100,1; 142,90,821 nestratifikovaného log-rank testu
Celková doba přežití bez progrese pozorované u ITT populace, která byla vyšetřena základním radiologickým
laboratorním hodnocením, jsou shrnuty v tabulce 3.




23

Tabulka 3 – Souhrn cílových parametrů Přehled doby přežití bez progrese 卵湩⠀䥆一⠀Subjekt hodnocení, u kterého nenastala progrese nebo
nezemřel [n 161 Subjekt hodnocení, u kterého byla pozorována progrese
nebo zemřel [n 214 Přežití bez progrese Kvartil 25% 22,7 50% 48,3 75% 84,3 Nestratifikovaná analýza
Poměr rizika p-hodnotaa < 0,Přehled celkového přežití U subjektu hodnocení není známo, zda zemřel [n Sledovaný subjekt hodnocení zemřel [n Celkové přežití Kvartil 25% 56,6 50% 114,6 75% NA Nestratifikovaná analýza
Poměr rizika p-hodnotaa 0, Zkratky: CI = interval spolehlivosti; INF-α = interferon alfa; ITT = intent-to-treat; n = počet pacientů; NA =
není k dispozici; OS = celkové přežití; PFS = doba přežití bez progrese a z dvoustranného log-rank testu

Na cytokiny refrakterní metastatický karcinom ledviny Fáze II studie sunitinibu byla provedena u pacientů, kteří byli refrakterní k
předchozí cytokinové léčbě interleukinem-2 nebo interferonem-α. Šedesát tři
pacientů užívalo zahajovací dávku 50 mg sunitinibu perorálně jednou denně po
dobu 4 po sobě jdoucích týdnů, následovaných 2 týdny bez léčby tak, aby byl
zachován úplný 6týdenní cyklus cílovým parametrem účinnosti byla míra objektivní odpovědi Rates = ORR
V této studii byla míra objektivní odpovědi 36,5% 24,7%; 49,6%46,4
Potvrzující, otevřená, jednoramenná, multicentrická studie hodnotící účinnost a
bezpečnost sunitinibu byla provedena u pacientů s MRCC, kteří byli refrakterní k
předchozí cytokinové terapii. 106 pacientů užívalo minimálně jednu 50 mg dávku
sunitinibu v režimu 4/2.

Primárním hodnoceným cílovým parametrem účinnosti této studie byla míra
objektivní odpovědi TTP, trvání odpovědi survival = OS
24
V této studii byla míra objektivní odpovědi 35,8 % 26,8%; 47,5%
Pankreatické neuroendokrinní tumory Podpůrné otevřené multicentrické klinické hodnocení fáze 2 hodnotilo účinnost
a bezpečnost podávání sunitinibu 50 mg denně z ostrůvkových buněk pankreatu, byla odpověď na léčbu 17% parametr
Pivotní multicentrické, mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované klinické hodnocení fáze III podání sunitinibu monoterapii
Pacienti museli mít zdokumentovanou progresi onemocnění podle RECIST
kritérií během předcházejících 12 měsíců. Pacienti byli dále randomizováni
přestávky v terapii
Primárním cílovým parametrem bylo porovnat délku přežití bez progrese
onemocnění oproti pacientům, kteří užívali placebo. Dalšími cílovými parametry byly porovnání
celkového přežití ORR
Demografické údaje mezi skupinou užívající sunitinib a skupinou užívající placebo
byly srovnatelné. Navíc 49 % pacientů, kteří užívali sunitinib, mělo endokrinně
nefunkční tumor, oproti 52 % pacientů, kteří užívali placebo. 92 % pacientů z obou
skupin mělo jaterní metastázy.

Použití analog somatostatinu bylo v tomto klinickém hodnocení povoleno.

Celkově 66 % pacientů, kteří užívali sunitinib, podstoupilo dříve systémovou léčbu, ve srovnání se
72 % pacientů, kteří užívali placebo. Navíc 24 % pacientů, kteří užívali sunitinib, podstoupilo léčbu
analogy somatostatinu ve srovnání s 22 % pacientů, kteří užívali placebo.

Bylo pozorováno klinicky významné zlepšení PFS dle hodnocení zkoušejících při
užívání sunitinibu ve srovnání s placebem. Medián PFS byl 11,4 měsíců ve skupině,
která užívala sunitinib, ve srovnání s 5,5 měsíci ve skupině, která užívala placebo
[HR pozorovány, když hodnocení léčebné odpovědi bylo založeno na aplikaci RECIST
kritérií na hodnocení velikosti tumoru zkoušejícími – viz tabulka 4. HR favorizující
použití sunitinibu byla pozorována u všech podskupin podle hodnocených
základních charakteristik včetně počtu předchozích systémových terapií. Celkově pacientů v rameni se sunitinibem a 24 v rameni s placebem nepodstoupilo dříve
žádnou systémovou léčbu; mezi těmito pacienty byl HR pro PFS 0,365 0,156; 0,857s jednou předcházející systémovou léčbou a 29 pacientů se dvěma nebo více
předchozími systémovými léčbamis jednou předcházející systémovou léčbou a 36 pacientů se dvěma nebo více
předchozími systémovými léčbamip=0,0036.

Analýza senzitivity pro PFS byla vedena tam, kde byla progrese založena na
hodnocení velikosti nádoru zkoušejícími a kde všechny subjekty cenzorované z
jiných důvodů než ukončení studie byly brány jako případy s PFS. Tato analýza
25
poskytla konzervativní odhad léčebného účinku sunitinibu a podpořila primární
analýzu, demonstrující HR 0,507 studie u pankreatických NET byla ukončena předčasně na doporučení nezávislé
komise pro sledování léčiv a primární cílový parametr byl založen na hodnocení
zkoušejících, obojí mohlo ovlivnit odhadovaný léčebný efekt.

V zájmu vyřazení bias v hodnocení PFS zkoušejícími byla provedena BICR CT
vyšetření, která podpořila hodnocení zkoušejících, jak ukazuje tabulka 4.

Tabulka 4 – Účinnost u pNET – výsledky studie fáze III

Parametr účinnosti㠶偬⠀Poměr rizika
⠀Přežití bez známek progrese podle hodnocení zkoušejících
[medián, měsíce ⠀㜬㐻㔬㔀 
⠀㌬㘻〬㐱⠀〬
0,0001a
Přežití bez známek progrese [medián, měsíce 刀䔀䌀
12,
5,
0,

0,000066a
Přežití bez známek progrese [medián, měsíce
12,
5,
0,
0,000015 a

Celkové přežití [5leté sledování]
[medián, měsíce ⠀⠀ᆭⰴ㬀′′㘬〬㜳　 
⠀〬Míra objektivní odpovědi
嬥Ⰰ
㤬⠀㌬pankreatické neuroendokrinní tumory, RECIST = kritéria pro vyhodnocení odpovědi u
solidních tumorů.
a dvoustranný nestratifikovaný log-rank test
b Fisherův exaktní test

Obrázek 1. PFS analýza ve studii fáze III u pNET – Kaplanův-Meierův graf


0 3 6 9 12 15 18 21 Čas Počet subjektů s rizikem Sunitinib 86 52 34 20 15 4 Placebo 85 42 20 9 2 2
Sunitinib Medián 11,4 měsíců
Placebo Medián 5,5 měsíců
Pomě0,66ěřití
i p
řití
bez
zn
ámek
progrese
%)

26



Zkratky: CI = interval spolehlivosti, n = počet pacientů, PFS = doba přežití bez progrese,
pNET = pankreatické neuroendokrinní tumory.

Data pro celkové přežití v době ukončení studie [20,6 měsíců spolehlivosti: 20,6, medián nedosažennedosažennebyla konečná. V rameni se sunitinibem bylo hlášeno 9 úmrtí, v rameni s
placebem 21 úmrtí.

Při progresi onemocnění byli pacienti odslepeni a pacientům ve skupině s
placebem byla nabídnuta léčba sunitinibem v separátní rozšířené otevřené studii. V
důsledku předčasného ukončení studie byla všem zbývajícím pacientům nabídnuta
léčba sunitinibem v této rozšířené otevřené studii. Celkově 59 z 85 pacientů určená pro pacienty po progresi onemocnění nebo pro pacienty, kteří po odslepení
na konci studie, byli v rameni s placebem. Údaje celkového přežití pozorované po
5letém sledování v této rozšířené otevřené studii ukázala HR 0,730 spolehlivosti: 0,504; 1,057
Výsledky z European Organization for Research and Treatment of Cancer
Quality of Life Questionnaire zdravím související kvalita života a 5 oblastí činností kognitivní, emocionální a společenskázachována ve srovnání s placebem s limitovaným výskytem nežádoucích
účinků.

U pacientů s progredujícím, pokročilým/metastatickým, dobře diferencovaným,
neresektovatelným pNET byla provedena mezinárodní multicentrická
jednoramenná otevřená studie fáze IV ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti
sunitinibu.

Sto šest pacientů léčených v pozdějších liniíchsunitinibem v dávce 37,5 mg jednou denně dle režimu kontinuálního denního
dávkování Medián PFS dle hodnocení zkoušejícího byl 13,2 měsíce a to jak v celkové
populaci
Pediatrická populace
Zkušenosti s používáním sunitinibu u pediatrických pacientů jsou omezené
Byla provedena studie perorálně podávaného sunitinibu fáze I s eskalací dávky u
35 pacientů zahrnujících 30 pediatrických pacientů dospělých pacientů většina z nich měla při zařazení mozkový tumor jako primární diagnózu. V první
části studie byla pozorována dávku limitující kardiotioxicita, a proto byla studie
pozměněna, aby vyloučila pacienty s předchozí expozicí potenciálně
kardiotoxickým terapiím studie zahrnující pacienty s předchozí protinádorovou léčbou, ale bez rizikových
faktorů pro srdeční toxicitu byl sunitinib všeobecně dobře snášen a klinicky
zvladatelný při dávce 15 mg/m2/denně hodnocení nedosáhl úplné odpovědi nebo částečné odpovědi. Stabilní onemocnění
bylo pozorováno u 6 pacientů 27
dávky 15 mg/m2, aniž by se prokázal jakýkoliv přínos. Pozorované nežádoucí
účinky léku byly celkově podobné účinkům pozorovaným u dospělých 4.8
Byla provedena otevřená studie fáze II u 29 pacientů zahrnujících 27 pediatrických
pacientů nebo ependymomem. V době plánované průběžné analýzy byla studie ukončena z
důvodu nedostatečné kontroly onemocnění. Medián PFS byl ve skupině s HGG 2,měsíce a ve skupině s ependymomem 2,7 měsíce. Medián OS byl ve skupině
s HGG 5,1 měsíce a ve skupině s ependymomem 12,3 měsíce. Nejčastějšími
hlášenými nežádoucími účinky spojenými s léčbou skupinách společně pokles počtu neutrofilů

Výsledky studie fáze 1/2 s perorálně podávaným sunitinibem u 6 pediatrických
pacientů s GIST ve věku 13 až 16 let, kterým byl podáván sunitinib v režimu
4/2 v dávkách mezi 15 mg/m2 denně a 30 mg/m2 denně, a dostupné publikované
údaje s GISTstabilním onemocněnímpozorováno stabilní onemocnění a progrese onemocnění neoadjuvantní a 1 pacient dostával adjuvantní imatinibu 4 ze 6 pacientů stupně V publikacích jsou navíc u 5 pacientů uváděny tyto nežádoucí účinky přípravku 3.
stupně: únava cholecystitida
Populační farmakokinetická parametry PK a klíčové parametry bezpečnosti a účinnosti sunitinibu na
pediatrické pacienty s GIST údajích shromážděných od dospělých s GIST nebo solidními tumory a od
pediatrických pacientů se solidními tumory. Na základě modelačních analýz se
neprokázalo, že mladší věk a menší velikost těla negativně ovlivňují odpověď na
expozici sunitinibu v plazmě z hlediska bezpečnosti a účinnosti. Neukázalo se, že
poměr přínosů a rizika sunitinibu je negativně ovlivněn mladším věkem nebo
menší velikostí těla, ale je hlavně určován expozicí léku v plazmě.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit
výsledky studií se sunitinibem u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu
karcinomu ledviny nebo ledvinné pánvičky nefroblastomatózy, sarkomu z jasných buněk, mezoblastického nádoru ledvin,
renálního medulárního karcinomu a rabdomyosarkomu ledviny28
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit
výsledky studií se sunitinibem u všech skupin pediatrické populace pro léčbu
gastrických, enterických a pankreatických NET neuroganglioblastomu a feochromocytomu