Sunitinib teva Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, inhibitory proteinkinas, ATC kód: L01EX
Mechanismus účinku
Sunitinib působí jako inhibitor mnoha receptorových tyrosinkináz, které se podílejí na růstu tumoru,
patologické angiogenezi a metastatické progresi karcinomu. Sunitinib byl identifikován jako inhibitor receptorů
pro růstový faktor z destiček (PDGFRα a PDGFRβ), receptorů pro vaskulární endoteliální růstový faktor
(VEGFR1, VEGFR2 a VEGFR3), receptoru faktoru kmenových buněk (KIT), Fms-podobné tyrosinkinázy (Fms-like tyrosine kinase-3 = FLT3), receptoru kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptoru pro
neurotrofický faktor odvozený od gliálních buněk (glial cell-line derived neurotrophic factor receptor = RET).
Primární metabolit vykazoval v biochemických a buněčných analýzách podobnou účinnost jako sunitinib.

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinická bezpečnost a účinnost sunitinibu byla zkoumána v léčbě pacientů s GIST, kteří byli rezistentní k
imatinibu (tj. byla u nich zaznamenána progrese choroby v průběhu nebo následně po léčbě imatinibem) nebo
imatinib netolerovali (tj. byla u nich zaznamenána významná toxicita v průběhu léčby látkou imatinib, která
znemožnila další léčbu), v léčbě pacientů s MRCC a v léčbě pacientů s neresekovatelným pNET.

Účinnost přípravku je založena na době do progrese tumoru (time to tumor progression = TTP) a zvýšení
přežití u GIST, na přežití bez známek progrese (PFS -progression free survival) a na míře objektivní odpovědi
(ORR -Objective Response Rates) u nepředléčeného a/nebo na cytokiny refrakterního MRCC, a na PFS u
pNET.

Gastrointestinální stromální tumory (GIST)
Počáteční, otevřená fáze dávku zvyšující studie byla provedena u pacientů s GIST poté, co selhala léčba
imatinibem v důsledku resistence nebo intolerance (medián maximální denní dávky 800 mg). Devadesát sedm
pacientů bylo zařazeno v různých dávkách a režimech; 55 pacientů dostávalo 50 mg v doporučeném léčebném
režimu 4 týdny s léčbou /2 týdny bez léčby („režim 4/2“).
V této studii byl medián TTP 34,0 týdnů (95% CI: 22,0, 46,0).

Fáze 3 randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie sunitinibu byla provedena u pacientů
s GIST , kteří netolerovali imatinib nebo u nich byla zaznamenána progrese choroby v průběhu nebo následně
po léčbě látkou imatinib (medián maximální denní dávky 800 mg). V této studii bylo randomizováno pacientů (2:1) buď na léčbu 50 mg sunitinibu, nebo placebem perorálně jednou denně v režimu 4/2 až do
progrese choroby nebo odstoupení ze studie z jiného důvodu (207 pacientů užívalo sunitinib a 105 pacientů
užívalo placebo). Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie byl TTP definovaný jako čas od
randomizace do první zaznamenané objektivní progrese nádoru. V době předem specifikované průběžné
analýzy byl medián TTP u sunitinibu 28,9 týdnů (95% CI: 21,3, 34,1) jako výsledek hodnocení zkoušejícími a
27,3 týdnů (95% CI: 16,0, 32,1) jako výsledek hodnocení nezávislými posuzovateli, což bylo statisticky
významně déle než hodnota TTP, která byly zaznamenána při užívání placeba, a to 5,1 týdnů (95% CI: 4,4,
10,1) jako výsledek hodnocení zkoušejícími a 6,4 týdnů (95% CI: 4,4, 10,0) jako výsledek hodnocení
nezávislými posuzovateli. Rozdíl v celkovém přežití (OS) byl statisticky příznivější pro pacienty užívající
sunitinib [poměr rizika: 0,491 (95% CI: 0,290 - 0,831)], riziko úmrtí bylo v rameni s placebem dvakrát vyšší
než v rameni léčeném sunitinibem.

Následně po průběžné analýze účinnosti a bezpečnosti byla studie na doporučení nezávislé komise DSMB
(Data Safety Monitoring Board) odslepena a pacientům ve skupině s placebem byla následně nabídnuta
odslepená léčba sunitinibem.

Sunitinib užívalo celkem 255 pacientů v odslepené fázi léčby, včetně 99 pacientů, kteří původně dostávali
placebo.

Analýza primárních a sekundárních hodnocených proměnných v odslepené fázi studie opětovně potvrdila
výsledky získané v době průběžné analýzy, tak jak ukazuje tabulka 2:

Tabulka 2 -Souhrn hodnocených veličin (ITT populace) pro GIST


Dvojitě zaslepená léčbaa
Medián (95% CI) Poměr rizika
Placebová
cross-over
skupina
Léčbab
Hodnocená
veličina Sunitinib Placebo (95% CI) p-hodnota
Primární
TTP (týdny)
Průběžná 27,3 (16,0; 32,1) 6,4 (4,4; 10,0) 0,329 (0,233;0,466) <0,001 -
Závěrečná 26,6 (16,0; 32,1) 6,4 (4,4; 10,0) 0,339 (0,244;0,472) <0,001 10,4 (4,3;
22,0)
Secondary
PFS (týdny)c
Průběžná 24,1 (11,1; 28,3) 6,0 (4,4; 9,9) 0,333 (0,238;0,467) <0,001 -
Závěrečná 22,9 (10,9; 28,0) 6,0 (4,4; 9,7) 0,347 (0,253;0,475) <0,001 -
ORR (%)d
Průběžná 6,8 (3,7; 11,1) 0 (-) NA 0,006 -
Závěrečnál 6,6 (3,8; 10,5) 0 (-) NA 0,004 10,1 (5,0;
17,8)
OS (týdny)e
Průběžná - - 0,491 (0,290;0,831) 0,007 -
Závěrečná 72,7 (61,3; 83,0) 64,9 (45,7; 96,0) 0,876 (0,679;1,129) 0,306 -
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = intent-to-treat; NA = není k dispozici; ORR = míra
objektivní odpovědi; OS = celkové přežití; PFS = doba přežití bez progrese; TTP = doba do progrese
tumoru.
a Výsledky dvojitě zaslepené léčby na ITT populaci (intent-to-treat population, populace léčená
dle původního léčebného záměru) s užitím centrálního radiologického vyhodnocení, jak
požadováno
b Výsledky účinnosti na 99 pacientech, kteří přešli po odslepení z léčebné větve s placebem na
léčbu přípravkem Sutent. Vstupní hodnocení bylo opětovně provedeno v době cross-overu
zkoušejícím.
c Průběžné číselné hodnoty PFS byly aktualizovány na základě přepočtu původních dat.
d Výsledky míry objektivní odpovědi (ORR) jsou stanoveny jako procento pacientů, u nichž byla
potvrzena odpověď s 95% intervalem spolehlivosti.
e Medián nebyl doposud dosažen, protože zatím nebyla získána všechna data.



Medián OS u ITT populace byl 72,7 týdnů ve skupině léčené sunitinibem a 64,9 týdnů ve skupině s placebem
(HR: 0,876; 95% CI: 0,679, 1,129; p = 0,306). V rámci této analýzy byli do skupiny s placebem zahrnuti i
pacienti randomizovaní původně do této skupiny, kteří následně obdrželi odslepenou léčbu sunitinibem.

Nepředléčený MRCC
Fáze 3 randomizované, multicentrické, mezinárodní studie hodnotící účinnost a bezpečnost sunitinibu v
porovnání s INF-α byla provedena u pacientů s nepředléčeným MRCC. Bylo randomizováno 750 pacientů do
léčebných ramen v poměru 1:1; byli léčeni buď sunitinibem v opakovaných 6-týdenních cyklech, sestávajících
z perorálního podávání 50 mg denně po dobu 4 týdnů, po kterých následuje 2-týdenní pauza (režim 4/2) nebo
INF-α podávaný subkutánní injekcí v dávce 3 miliony jednotek (million units -MU) první týden, 6 MU druhý
týden a 9 MU třetí týden a dále 3krát týdně v po sobě nenásledujících dnech.

Medián délky trvání léčby byl 11,1 měsíců (rozmezí: 0,4 – 46,1) u léčby sunitinibem a 4,1 měsíců (rozmezí:
0,1 – 45,6) u léčby INF-α. Závažné nežádoucí účinky spojené s léčbou (TRSAEs) byly hlášeny u 23,7 %
pacientů, kteří dostávali sunitinib, a u 6,9 % pacientů, kteří dostávali INF-α. Z důvodu nežádoucích účinků byla
léčba ukončena ve 20 % u sunitinibu a 23 % u INF-α. K přerušení léčby došlo u 202 pacientů (54 %)
užívajících sunitinib a u 141 pacientů (39 %) užívajících INF-α. Ke snížení dávky došlo u 194 pacientů (52 %)
užívajících sunitinib a u 98 pacientů (27 %) užívajících INF-α. Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění
nebo vyřazení ze studie. Primárním cílovým parametrem bylo PFS. Plánovaná průběžná analýza ukázala
statisticky signifikantní převahu sunitinibu oproti INF-α, v této studii byl medián PFS pro skupinu léčenou
sunitinibem 47,3 týdnů v porovnání s 22,0 týdny pro skupinu léčenou INF -α; poměr rizika byl 0,415 (95% CI:
0,320, 0,539, p-hodnota <0,001). Ostatní cíle zahrnovaly ORR, OS a bezpečnost. Základní radiologické
hodnocení bylo ukončeno po dosažení primárního cílového parametru. V závěrečné analýze byla míra
objektivní odpovědi na léčbu jako výsledek hodnocení zkoušejícími v rameni se sunitinibem 46 % (95% CI: %, 51 %) a v rameni s INF-α 12,0 % (95% CI: 9 %, 16 %), (p<0,001).

Léčba sunitinibem byla spojena s delším přežitím v porovnání s INF-α. Medián OS byl 114,6 týdnů v rameni
se sunitinibem (95% CI: 100,1, 142,9) a 94,9 týdnů v rameni s INF-α (95% CI: 77,7, 117,0) s poměrem rizika
0,821 (95% CI: 0,673, 1,001; p = 0,0510 podle nestratifikovaného log-rank testu).

Celková PFS a OS, pozorované u ITT populace, která byla vyšetřena základním radiologickým laboratorním
hodnocením, jsou shrnuty v tabulce 3:
Tabulka 3 -Souhrn cílů účinnosti (ITT populace) pro nepředléčený mRCC


Přehled PFS Sunitinib (n = 375) INF-α (n=375)
Subjekt hodnocení, u kterého nenastala
progrese nebo nezemřel [n (%)]
161 (42,9) 176 (46,9)
Subjekt hodnocení, u kterého byla
pozorována progrese nebo zemřel [n
(%)]
214 (57,1) 199 (53,1)
PFS (týdny)
Kvartil (95% CI)
25% 22,7 (18,0; 34,0) 10,0 (7,3; 10,3)
50% 48,3 (46,4; 58,3) 22,1 (17,1; 24,0)
75% 84,3 (72,9; 95,1) 58,1 (45,6; 82,1)
Nestratifikovaná analýza
Poměr rizika (sunitinib vs INF-α) 0,95% CI pro poměr rizika (0,4316; 0,6430)
p-hodnotaa <0,Přehled celkového přežití (OS)
U subjektu hodnocení není známo, zda
zemřel [n (%)]
185 (49,3) 175 (46,7)
Sledovaný subjekt hodnocení zemřel [n
(%)]
190 (50,7) 200 (53,3)
OS (týdny)
Kvartil (95% CI)
25% 56,6 (48,7; 68,4) 41,7 (32,6; 51,6)
50% 114,6 (100,1; 142,9) 94,9 (77,7; 117,0)
75% NA (NA, NA) NA (NA, NA)
Nestratifikovaná analýza
Poměr rizika (sunitinib vs INF-α) 0,95% CI pro poměr rizika (0,6730; 1,0013)
p-hodnotaa 0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; INF-α = interferon alfa; ITT = intent-to-treat; n = počet pacientů;
NA = není k dispozici; OS = celkové přežití; PFS = doba přežití bez progrese.
z dvoustranného log-rank testu

Na cytokiny refrakterní MRCC
Fáze 2 studie sunitinibu byla provedena u pacientů, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové léčbě
interleukinem-2 nebo INF-α. Šedesát tři pacientů užívalo zahajovací dávku 50 mg sunitinibu perorálně jednou
denně po dobu 4 po sobě jdoucích týdnů, následovaných 2 týdny bez léčby tak, aby byl zachován úplný týdenní cyklus (režim 4/2). Primárním cílovým parametrem byla míra ORR vycházející z kritérií hodnocení
odpovědi u solidních tumorů (Response Evaluation Criteria in Solid Tumor = RECIST).

V této studii byla míra objektivní odpovědi 36,5 % (95% CI: 24,7 – 49,6) a medián TTP 37,7 týdnů (95% CI:
24,0, 46,4).

Potvrzující, otevřená, jednoramenná, multicentrická studie hodnotící účinnost a bezpečnost sunitinibu byla
provedena u pacientů s MRCC, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové terapii. 106 pacientů užívalo
minimálně jednu 50 mg dávku sunitinibu v režimu 4/2.

Primární hodnocenou proměnnou účinnosti této studie byla ORR. Sekundární hodnocené proměnné zahrnovaly
TTP, trvání odpovědi (duration of response = DR) a OS.

V této studii byla míra objektivní odpovědi 35,8 % (95% CI: 26,8 – 47,5). Medián DR a OS nebyl zatím
dosažen.

Pankreatické neuroendokrinní tumory (pNET)
Podpůrné nezaslepené multicentrické klinické hodnocení fáze 2 stanovilo účinnost a bezpečnost podávání
sunitinibu 50 mg denně (v monoterapii) podle plánu 4/2 u pacientů s neresekovatelnými pNET. U kohorty pacientů, kteří měli tumor z ostrůvkových buněk pankreatu, byla odpověď na léčbu 17 % (primární cíl).

Hlavní multicentrické, mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické
hodnocení fáze 3 podání sunitinibu (v monoterapii) bylo provedeno u pacientů s neresekovatelnými pNET.

Pacienti museli mít zdokumentovanou progresi onemocnění podle RECIST kritérií během předcházejících měsíců. Pacienti byli dále randomizováni (1:1) a užívali buď sunitinib v dávce 37,5 mg jednou denně bez
plánované přestávky v terapii (n = 86), nebo placebo (n = 85).

Primárním cílem bylo porovnat délku PFS u pacientů, kteří užívali sunitinib, oproti pacientům, kteří užívali
placebo. Dalším cílem bylo porovnat OS, ORR, hodnocení léčby pacientem (patient-reported outcome-PRO) a
bezpečnost užívání daného přípravku.

Demografické údaje mezi skupinou užívající sunitinib a skupinou užívající placebo byly srovnatelné. Navíc % pacientů, kteří užívali sunitinib, mělo endokrinně nefunkční tumor, oproti 52 % pacientů, kteří užívali
placebo. 92 % pacientů z obou skupin mělo jaterní metastázy.

Použití analog somatostatinu bylo v tomto klinickém hodnocení povoleno.

Celkově 66 % pacientů, kteří užívali sunitinib, podstoupilo dříve systémovou léčbu, ve srovnání se 72 %
pacientů, kteří užívali placebo. Navíc 24 % pacientů, kteří užívali sunitinib, podstoupilo léčbu analogy
somatostatinu ve srovnání s 22 % pacientů, kteří užívali placebo.

Bylo pozorováno klinicky signifikantní zlepšení PFS dle hodnocení zkoušejících při užívání sunitinibu ve
srovnání s placebem. Medián PFS byl 11,4 měsíců ve skupině, která užívala sunitinib, ve srovnání s 5,5 měsíci
ve skupině, která užívala placebo [poměr rizika (hazard ratio) : 0,418 (95% CI: 0,263; 0,662) p = 0,0001)];
podobné výsledky progrese onemocnění byly pozorovány, když hodnocení léčebné odpovědi bylo založeno na
aplikaci RECIST kritérií na hodnocení velikosti tumoru zkoušejícími – viz tabulka 4. Poměr rizika favorizující
použití sunitinibu byla pozorována u všech podskupin podle hodnocených základních charakteristik včetně
počtu předchozích systémových terapií. Celkově 29 pacientů v rameni sunitinib a 24 v rameni s placebem
nepodstoupilo dříve žádnou systémovou léčbu; mezi těmito pacienty byl poměr rizika pro PFS 0,365 (95% CI:
0,156; 0,857), p = 0,0156. Podobně u 57 pacientů v rameni se sunitinibem (28 pacientů s jednou předcházející
systémovou léčbou a 29 pacientů se dvěma nebo více předchozími systémovými léčbami) a 61 pacientů v
rameni s placebem (25 pacientů s jednou předcházející systémovou léčbou a 36 pacientů se dvěma nebo více
předchozími systémovými léčbami), byl poměr rizika pro PFS 0,456 (95% CI: 0,264; 0,787), p = 0,0036.

Analýza senzitivity pro PFS byla vedena tam, kde byla progrese založena na hodnocení velikosti nádoru
investigátory a kde všechny subjekty cenzorované z jiných důvodů než ukončení studie byly léčeny jako
případy s PFS. Tato analýza poskytla konzervativní odhad/hodnocení léčebného účinku sunitinibu a podpořila
primární analýzu, demonstrující poměr rizika 0,507 (95% CI: 0,350; 0,733), p = 0,000193. Pivotní studie u
pankreatických NET byla ukončena předčasně na doporučení nezávislé komise DMC (Drug Monitoring
Committee) a primární cíl byl založen na hodnocení investigátorů, obojí mohlo ovlivnit odhadovaný léčebný
efekt.

V zájmu vyřazení bias v hodnocení PFS zkoušejícími byla provedena BICR CT scanů, která podpořila
hodnocení zkoušejících, jak ukazuje tabulka 4.

Tabulka 4 – Účinnost u pNET – výsledky studie fáze
Parametr účinnosti Sunitinib
(n = 86)
Placebo
(n = 85)
Poměr rizika
(95% CI)
P-hodnota
PFS podle hodnocení
investigátorů [medián,
měsíce (95% CI)]
11,(7,4, 19,8)
5,(3,6, 7,4)
0,(0,263, 0,662)
0,0001a
PFS [medián, měsíce
(95% CI)] podle
12,(7,4, 16,9)
5,(3,5, 6,0)
0,(0,252, 0,640)
0,000066a
hodnocení založeném na
aplikaci RECIST kritérií
na hodnocení velikosti
tumoru investigátory
PFS [medián, měsíce
(95% CI)] podle
zaslepené nezávislé
centrální revize
hodnocení tumoru
12,(11,1, 20,6)
5,(3,8, 7,2)
0,(0,181, 0,546)
0,000015a

OS [5leté sledování]
[medián, měsíce (95%
CI)]
38,(25,6, 56,4)
29,(16,4, 36,8)
0,(0,504, 1,057)
0,0940a
Míra objektivní odpovědi
[%, (95% CI)]
9,(3,2, 15,4)
NA 0,0066b
Zkratky: CI=interval spolehlivosti, n=počet pacientů, NA=není k dispozici, pNET=pankreatické
neuroendokrinní tumory, RECIST=kritéria pro vyhodnocení odpovědi u solidních tumorů.a dvoustranný
nestratifikovaný log-rank test
b Fisherův exaktní test

Obrázek 1 - PFS analýza ve studii fáze 3 u pNET – Kaplan-Meierův graf





Zkratky: CI = interval spolehlivosti, n = počet pacientů, PFS = doba přežití bez progrese,
pNET = pankreatické neuroendokrinní tumory.

Data pro celkové přežití v době ukončení studie [20,6 měsíců (95% CI 20,6, nedosažen) pro rameno se
sunitinibem oproti NR (nedosaženo) v ramenu s placebem (95% CI 15,5, nedosažen) poměr rizika: 0,409 (95%
CI: 0,187; 0,894), p = 0,0204] nebyla konečná. V rameni sunitinibu bylo hlášeno 9 úmrtí, v rameni placeba úmrtí.

Při progresi onemocnění byli pacienti odslepeni a pacientům ve skupině s placebem byla nabídnuta léčba
sunitinibem v rozšířené otevřené studii. V důsledku předčasného ukončení studie byla všem zbývajícím
pacientům nabídnuta léčba sunitinibem v této rozšířené otevřené studii. Celkově 59 z 85 pacientů (69,4 %) z
ramene s placebem přešlo do otevřené studie se sunitinibem, která byla určená pro pacienty po progresi
onemocnění nebo pro pacienty, kteří po odslepení na konci studie, byli v rameni s placebem. Data celkového
přežití pozorovaná po 5letém sledování v této rozšířené otevřené studii ukázala poměr rizika 0,730 (95% CI
0,504; 1,057).

Výsledky z European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire
(EORTC QLQ-C30) ukázaly, že celková se zdravím související kvalita života a 5 oblastí činností (fyzická,
funkční, kognitivní, emocionální a společenská) byly u pacientů léčených sunitinibem zachována ve srovnání s
placebem s limitovaným výskytem nežádoucích účinků.

U pacientů s progredujícím, pokročilým/metastatickým, dobře diferencovaným, neresektovatelným
pNET byla provedena mezinárodní multicentrická jednoramenná otevřená studie fáze 4 ke zhodnocení
účinnosti a bezpečnosti sunitinibu.

Sto šest pacientů (kohorta 61 nepředléčených pacientů a kohorta 45 pacientů léčených v pozdějších
liniích) podstoupilo léčbu perorálně podávaným sunitinibem v dávce 37,5 mg jednou denně dle režimu
kontinuálního denního dávkování (CDD).

Medián PFS dle hodnocení zkoušejícího byl 13,2 měsíce a to jak v celkové populaci (95% CI: 10,9;
16,7), tak v nepředléčené kohortě (95% CI: 7,4; 16,8) .

Pediatrická populace
Zkušenosti s používáním sunitinibu u pediatrických pacientů jsou omezené (viz bod 4.2).

Byla provedena studie perorálně podávaného sunitinibu fáze 1 s eskalací dávky u 35 pacientů zahrnujících pediatrických pacientů (věk 3 až 17 let) a 5 mladých dospělých pacientů (věk 18–21 let) s refrakterními
solidními tumory, kdy většina z nich měla při zařazení mozkový tumor jako primární diagnózu. V první části
studie byla pozorována dávku limitující kardiotoxicita, a proto byla studie pozměněna, aby vyloučila pacienty s
předchozí expozicí potenciálně kardiotoxickým terapiím (včetně antracyklinů) nebo ozařování srdce. V druhé
části studie zahrnující pacienty s předchozí protinádorovou léčbou, ale bez rizikových faktorů pro srdeční
toxicitu, byl sunitinib všeobecně dobře snášen a klinicky zvladatelný při dávce 15 mg/m2/den (MTD) v režimu
4/2. Žádný ze subjektů hodnocení nedosáhl úplné odpovědi nebo částečné odpovědi. Stabilní onemocnění bylo
pozorováno u 6 pacientů (17 %). Jeden pacient s GIST byl zařazen s úrovní dávky 15 mg/m2, aniž by se
prokázal jakýkoliv přínos. Pozorované nežádoucí účinky léku byly celkově podobné účinkům pozorovaným u
dospělých (viz bod 4.8).

Byla provedena otevřená studie fáze 2 u 29 pacientů zahrnujících 27 pediatrických pacientů (věk 3 až
16 let) a 2 mladé dospělé pacienty (věk 18 až 19 let) s HGG nebo ependymomem. V době plánované
průběžné analýzy byla studie ukončena z důvodu nedostatečné kontroly onemocnění. Medián PFS byl
ve skupině s HGG 2,3 měsíce a ve skupině s ependymomem 2,7 měsíce. Medián OS byl ve skupině
s HGG 5,1 měsíce a ve skupině s ependymomem 12,3 měsíce. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími
účinky spojenými s léčbou (≥ 10 %) byly v obou skupinách společně pokles počtu neutrofilů
(6 pacientů [20,7 %] a intrakraniální krvácení (3 pacienti [10,3 %]) (viz bod 4.8).

Výsledky studie fáze 1/2 s perorálně podávaným sunitinibem u 6 pediatrických pacientů s GIST ve
věku 13 až 16 let, kterým byl podáván sunitinib v režimu 4/2 v dávkách mezi 15 mg/m2 denně a
30 mg/m2 denně, a dostupná publikovaná data (20 pediatrických nebo mladých dospělých pacientů
s GIST) prokázaly, že léčba sunitinibem vedla ke stabilizaci onemocnění u 18 z 26 pacientů (69,2 %)
po selhání léčby imatinibem nebo s intolerancí imatinibu (16 z 21 pacientů se stabilním onemocněním)
nebo de novo / po operaci (2 z 5 pacientů se stabilním onemocněním). V rámci této studie fáze bylo u 3 ze 6 pacientů pozorováno stabilní onemocnění a progrese onemocnění (1 pacient dostával
neoadjuvantní a 1 pacient dostával adjuvantní imatinib). V rámci stejné studie byly u 4 ze 6 pacientů
(66,7 %) pozorovány nežádoucí účinky spojené s léčbou 3–4. stupně (3. stupeň – hypofosfatémie,
neutropenie a trombocytopenie, každý u 1 pacienta a 4. stupeň – neutropenie u 1 pacienta).
V publikacích jsou navíc u 5 pacientů uváděny tyto nežádoucí účinky přípravku 3. stupně: únava (2),
gastrointestinální nežádoucí účinky přípravku (včetně průjmu) (2), hematologické nežádoucí účinky
přípravku (včetně anémie) (2), cholecystitida (1), hypertyreóza (1) a mukozitida (1).

Populační farmakokinetická analýza (PK) a farmakokinetická/farmakodynamická analýza (PK/PD) byla
provedena v daném rozsahu s cílem extrapolovat cílové parametry PK a klíčové parametry bezpečnosti a
účinnosti sunitinibu na pediatrické pacienty s GIST (věk 6–17 let). Tato analýza byla založena na údajích
shromážděných od dospělých s GIST nebo solidními tumory a od pediatrických pacientů se solidními tumory.
Na základě modelačních analýz se neprokázalo, že mladší věk a menší velikost těla negativně ovlivňují
odpověď na expozici sunitinibu v plazmě z hlediska bezpečnosti a účinnosti. Neukázalo se, že poměr přínosů a
rizika sunitinibu je negativně ovlivněn mladším věkem nebo menší velikostí těla, ale je hlavně určován
expozicí léku v plazmě.

Evropská léková agentura pro léčivé přípravky (EMA) rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky
studií s referenčním přípravkem obsahujícím sunitinib u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu
karcinomu ledviny nebo ledvinné pánvičky (s výjimkou nefroblastomu, nefroblastomatózy, sarkomu z jasných
buněk, mezoblastického nádoru ledvin, renálního medulárního karcinomu a rabdomyosarkomu ledviny), (viz
bod 4.2).

Evropská léková agentura pro léčivé přípravky (EMA) rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky
studií s referenčním přípravkem obsahujícím sunitinib u všech skupin pediatrické populace pro léčbu
gastrických a pankreatických NET (s výjimkou neuroblastomu, neuroganglioblastomu a feochromocytomu),
(viz bod 4.2).