Symkevi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva respiračního systému, ATC kód: R07AX
Mechanismus účinku

Tezakaftor je selektivním korektorem CFTR, který se váže na první transmembránovou doménu membrane spanning domain, MSD-1nebo různých mutantních forem CFTR proteinu CFTR na buněčném povrchu, což vede in vitro ke zvýšenému transportu chloridových iontů.

Ivakaftor, který je potenciátorem proteinu CFTR, umocňuje pravděpodobnost otevírání kanálu
tvořeného CFTR ivakaftor působit, musí být protein CFTR přítomný na buněčném povrchu. Ivakaftor může potencovat
protein CFTR, který byl na buněčný povrch dopraven působením tezakaftoru, což vede k většímu
posílení transportu chloridových iontů, než jaké vyvolá pouze jedna z léčivých látek. Kombinace se
zaměřuje na abnormální protein CFTR zvýšením množství a funkčnosti CFTR na buněčném povrchu
a následně zvýšením úrovně kapaliny na povrchu dýchacích cest a frekvence pohybu řasinek in vitro
u lidských bronchiálních epitelových buněk s CF, kteří jsou homozygotními nosiči F508del. Přesné mechanizmy, jakými tezakaftor zlepšuje
zpracování a přenos F508del-CFTR v buňce a jakými ivakaftor potencuje F508del-CFTR, nejsou
známy.

Farmakodynamické účinky

Účinky na množství chloridových iontů v potu

Ve studii 661-106 v průměrné absolutní změně množství chloridových iontů v potu ve 24. týdnu oproti počáteční
hodnotě mezi přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem
a placebem -10,1 mmol/l
Ve studii 661-108 s reziduální aktivitou CFTRiontů v potu v 8. týdnu oproti počáteční hodnotě mezi přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem
a placebem -9,5 mmol/l a placebem -4,5 mmol/l
Ve studii 661-115 F508del nebo heterozygotní nosiči mutace F508del a druhé mutace spojené se zbytkovou aktivitou
CFTRbyla u pacientů s F/F změna -12,9 mmol/l F508del a druhé mutace spojené se zbytkovou aktivitou CFTRzměna -10,9 mmol/l *Nominální hodnota p, založená na hierarchickém postupu testování.

V části A studie 661-116 pacienti a 661-115. Změny množství chloridových iontů v potu pozorované ve studiích 661-113 části B
a 661-115 se udržovaly po dobu 96 týdnů léčby přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem.
Průměrná absolutní změna množství chloridových iontů v potu metodou nejmenších čtverců byla
v 96. týdnu oproti počáteční hodnotě v parentálních studiích -16,2 mmol/l u pacientů z části B studie 661-113 a -13,8 mmol/l u pacientů ze studie 661-115
Hodnocení EKG

Ani tezakaftor a ani ivakaftor v dávkách 3násobně převyšujících terapeutickou dávku neprodlužují
zdravým osobám interval QTcF.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost přípravku Symkevi v kombinaci s tabletami ivakaftoru 150 mg u dospělých a dospívajících
pacientů s CF byla prokázána ve dvou kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích fáze
Studie 661-106 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie v délce
24 týdnů. Bylo randomizováno celkem 504 pacientů ve věku od 12 let byli homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR, v kombinaci s ivakaftorem 248 pacientů, pro placebo 256 pacientůusilovného výdechu za jednu sekundu vyjádřenou v procentech předpokládané hodnoty screeningu v rozmezí 40 až 90 %. Průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie byla 60,0 % 27,8 % až 96,2 %
Studie 661-108 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná zkřížená studie se
obdobími a 3 typy léčby v délce 8 týdnů. Celkem 244 pacientů ve věku od 12 let 34,8 letaktivitou CFTR, bylo randomizováno do skupin a bylo léčeno různými typy léčeb v určitém sledu.
Typy léčeb zahrnovaly přípravek Symkevi v kombinaci s ivakaftorem, ivakaftor a placebo. Pacienti
měli ppFEV1 při screeningu v rozmezí 40 až 90 %. Průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie byla
62,3 %
Pacienti ve studiích 661-106 a 661-108 během studií pokračovali ve své standardní léčbě CF bronchodilatancii, inhalačními antibiotiky, dornázou alfa, a hypertonickým roztokemkandidáty pro zařazení do otevřené prodloužené studie v délce 96 týdnů měli potvrzený genotyp mutace CFTR specifikované protokolem a potvrzenou diagnózu CF.

Pacienti, kteří měli v anamnéze kolonizaci mikroorganismy přispívajícími k rychlejšímu zhoršení
stavu plic, např. Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa nebo Mycobacterium abscessus,
nebo kteří měli při screeningu dvě nebo více zvýšených hodnot jaterních testů ≥ 3x ULN nebo celkový bilirubin ≥ 2x ULNvyloučeni.

Studie 661-
Ve studii 661-106 vedla léčba přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem ke statisticky
významnému zlepšení ppFEV1 v průměrné absolutní změně hodnoty Symkevi p < 0,0001a bylo zachováno po celé léčebné období trvající 24 týdnů. Zlepšení hodnot ppFEV1 bylo pozorováno
bez ohledu na věk, pohlaví, hodnotu ppFEV1 na začátku studie, kolonizaci bakteriemi rodu
Pseudomonas, souběžné použití standardních medikací v souvislosti s CF a zeměpisnou oblast. Souhrn
primárních a klíčových sekundárních výsledků najdete v tabulce 5.

Tabulka 5: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor
Analýza Statistika Placebo n = Symkevi
v kombinaci
s ivakaftorem
nPrimární
ppFEVPočáteční hodnota

Průměrná absolutní
změna ve 24. týdnu
oproti počáteční hodnotě

n/N
Průměr
60,4
59,6 n/N
Průměr změny v rámci
skupiny metodou
nejmenších čtverců

-0,6 3,4 Průměr léčebného rozdílu
metodou nejmenších čtverců
Hodnota p
4,0

p < 0,0001*
Klíčové sekundární
ppFEVPočáteční hodnota

Relativní změna ve
24. týdnu oproti
počáteční hodnotě
n/N
Průměr
60,4
59,6 n/N
Průměr změny v rámci
skupiny metodou
nejmenších čtverců

-0,5 6,3 Průměr léčebného rozdílu
metodou nejmenších čtverců
Hodnota6,8

p

Počet případů plicní
exacerbace ve 24. týdnu
oproti počáteční hodnotě
3RþHWQPočet příhod příhod za rok†
122
78 Poměr frekvence RRHodnota0,65
p = 0,0054*
䉍Počáteční hodnota

Absolutní změna ve
24. týdnu oproti
počáteční hodnotě

n/N
Průměr
21,12
20,96 n/N
Průměr změny v rámci
skupiny metodou
nejmenších čtverců

0,18 Průměr léčebného rozdílu
metodou nejmenších čtverců
Hodnota0,06

p = 0,4127⌀

n/N
Průměr

69,9

70,1 Tabulka 5: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor
Analýza Statistika Placebo n = Symkevi
v kombinaci
s ivakaftorem
nSkóre v respirační
doméně CFQ-R
Počáteční hodnota

Absolutní změna ve
24. týdnu oproti
počáteční hodnotě
n/N
Průměr změny v rámci
skupiny metodou
nejmenších čtverců

-0,1 5,0 Průměr léčebného rozdílu
metodou nejmenších čtverců
Hodnota p5,1

nominální hodnota p < 0,0001±
ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1předpokládané hodnoty směrodatná odchylka index tělesné hmotnosti **Model smíšených efektů pro opakované hodnoty s léčbou, návštěvou, interakcí léčby dle
návštěvy, pohlaví, věkovou skupinou a interakcí počáteční hodnoty dle návštěvy jako fixními efekty.
*Indikuje statistickou významnost potvrzenou v hierarchickém postupu testování.
†Odhadnutá frekvence výskytu příhod za rok vypočtená z údajů ze 48 týdnu za rok.
#Hodnota p nebyla statisticky významná.
±Nominální hodnota
Podávání přípravku Symkevi v kombinaci s ivakaftorem bylo spojeno s nižší frekvencí výskytu
závažných příhod plicní exacerbace ročně vyžadujících hospitalizaci nebo intravenózní terapii
antibiotiky exacerbace vyžadujících intravenózní terapii antibiotiky ve srovnání se skupinou užívající placebo
vyžadujících hospitalizaci je v obou léčebných skupinách obdobný p = 0,3801
Hodnota BMI se zvýšila v obou léčebných skupinách 0,18 kg/m2; placebo: 0,12 kg/m224. týdnu oproti počáteční hodnotě
Pokud se týká skóre respirační domény dotazníku CFQ-R u pacientů s CF, zahrnujících kašel, tvorbu sputa a dýchací potíženejméně o 4 body ve 24. týdnu oproti počáteční hodnotě 51,1 % u přípravku Symkevi a 35,7 % u placeba.

Studie 661-
U 244 pacientů zařazených do studie 661-108 byly zjištěny následující mutace s reziduální aktivitou
CFTR: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W,
D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G a 3849+10kbC→T.

Ve studii 661-108 vedla léčba přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem ke statisticky
významnému zlepšení ppFEV1 v průměrné absolutní změně hodnoty ppFEV1 u pacientů léčených přípravkem Symkevi v kombinaci
s ivakaftorem a u pacientů léčených placebem v průměru 4. týdne a 8. týdne oproti počáteční hodnotě
byl 6,8 procentních bodů samotným ivakaftorem a u pacientů léčených placebem byl 4,7 procentních bodů p < 0,0001v kombinaci s ivakaftorem a u pacientů léčených samotným ivakaftorem. Průměrné zlepšení hodnoty
ppFEV1 bylo pozorováno při prvním hodnocení 15. den a bylo zachováno po celé léčebné období
trvající 8 týdnů. Zlepšení hodnot ppFEV1 bylo pozorováno bez ohledu na věk, závažnost onemocnění,
pohlaví, třídu mutace, kolonizaci bakteriemi rodu Pseudomonas, souběžné použití standardních
medikací v souvislosti s CF a zeměpisnou oblast. Souhrn primárních a důležitých sekundárních
výsledků viz tabulka 6.

Tabulka 6: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor
Analýza Statistika Placebo n = 161 Ivakaftor n = Symkevi
v kombinaci
s ivakaftore
m
nppFEVPočáteční hodnota

Absolutní změna
v průměru 4. týdne
a 8. týdne oproti
počáteční hodnotě

n/N
Průměr
62,2
62,1
62,1 n/N
Průměr změny v rámci
skupiny metodou
nejmenších čtverců

-0,3 0,64,4 6,5 Průměr léčebného rozdílu
oproti placebu metodou
nejmenších čtverců
HodnotaNA

NA
4,7
p < 0,0001*
6,8
p < 0,0001*
Průměr léčebného rozdílu
oproti IVA metodou
nejmenších čtverců
1$

NA

2,1
Skóre vdoméně CFQ-R
Počáteční hodnota

Absolutní změna
v průměru 4. týdne
a 8. týdne oproti
počáteční hodnotě

n/N
Průměr

68,7

67,9

68,2 n/N
Průměr změny v rámci
skupiny metodou
nejmenších čtverců

-1,0 1,08,7 10,710,1 12,1Průměr léčebného rozdílu
oproti placebu metodou
nejmenších čtverců
HodnotaNA

NA
9,7 12,2

p <11,1 13,6

p oproti IVA metodou
nejmenších čtverců
1$

NA

1,4
ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 VHNXQGXSHGSRNOiGDQpsměrodatná odchylka neuplatňuje se; IVA: ivakaftor; CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu fobrosis questionnaire - revised**Lineární model smíšených efektů s léčbou, obdobím a počáteční hodnotou ppFEV1 ve studii
jako fixními efekty a s pacientem jako náhodným efektem.
*Indikuje statistickou významnost potvrzenou v
Analýza podskupiny pacientů se závažnou plicní dysfunkcí
Do studie 661-106 a studie 661-108 bylo zařazeno celkem 39 pacientů s hodnotou ppFEV1 < léčených přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem. Ve studii 661-106 byl 23 pacientům
s hodnotou ppFEV1 < 40 na začátku studie podáván přípravek Symkevi a 24 pacientům bylo podáváno
placebo. Průměrný léčebný rozdíl v absolutní změně hodnoty ppFEV1 ve 24. týdnu oproti počáteční
hodnotě u pacientů léčených přípravkem Symkevi a u pacientů léčených placebem v této podskupině
byl 3,5 procentních bodů ppFEV1 < 40 na začátku studie podáván přípravek Symkevi, 13 pacientům byl podáván ivakaftor
a 15 pacientům bylo podáváno placebo. Průměrný léčebný rozdíl v absolutní změně hodnoty ppFEVv průměru 4. týdne a 8. týdne u pacientů léčených přípravkem Symkevi a u pacientů léčených
placebem byl 4,4 procentních bodů ivakaftorem a u pacientů léčených placebem byl 4,4 procentních bodů
Studie 661-
Studie 661-110 byla otevřená, multicentrická, pokračovací studie fáze 3 v délce 96 týdnů, která
hodnotila bezpečnost a účinnost dlouhodobé léčby přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem
u pacientů, kteří se zúčastnili studií 661-106 studii 661-110 sekundárním cílem a u cílových parametrů účinnosti neproběhla úprava zohledňující
multiplicitu.

Pacienti, kterým bylo ve studii 661-106 i ve studii 661-108 podáváno placebo, vykázali při léčbě
přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem ve studii 661-110 zlepšení v hodnotě ppFEVzměna v rámci skupiny = 4,1 procentních bodů [95% CI: 2,2; 6,0]studiích podáván přípravek Symkevi v kombinaci s ivakaftorem a kteří pokračovali v léčbě, vykázali
v pokračovací studii mírný útlum hodnoty ppFEV1, celkový účinek léčby byl však stále pozitivní po
dobu 120 týdnů ve studii 661-106 a 104 týdnů ve studii 661-108.

Obdobný trend byl pozorován ve skóre respirační domény dotazníku CFQ-R, v míře plicní exacerbace
a hodnotě BMI.

Pediatrická populace

Dospívající ve věku od 12 let

Dospívající byli zahrnuti do hodnocení společně s dospělými.

Dospívající pacienti s CF, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR

Ve studii 661-106 byla průměrná absolutní změna 3,5 a -0,4 zlepšování v hodnotě ppFEV1 po dobu 96 týdnů ve studii 661-110 skupiny = 1,5 [1,6] procentních bodůléčbě přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem ve studii 661-110 zlepšení
o 0,9
Ve studii 661-106 byla průměrná absolutní změna 0,01 a 0,00 léčené přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem přetrvala a pacienti, kteří byli dříve léčení
placebem, vykázali zvýšení hodnoty o 0,12
Dospívající pacienti s CF, kteří jsou heterozygotními nosiči mutace F508del a druhé mutace
související s reziduální aktivitou CFTR
Ve studii 661-108 byla průměrná absolutní změna 11,7 7,6 léčené placebem. Pacienti, kterým byl ve studii 661-108 podáván přípravek Symkevi v kombinaci
s ivakaftorem a kteří pokračovali v léčbě, vykázali přetrvávající zlepšení v hodnotě ppFEV1 po dobu
96 týdnů ve studii 661-110 dříve léčení ivakaftorem nebo jim bylo podáváno placebo, vykázali při léčbě přípravkem Symkevi
v kombinaci s ivakaftorem ve studii 661-110 zlepšení o 4,1 o 6,0
Ve studii 661-108 byla průměrná absolutní změna 0,24 0,20 studii 661-110 přetrvala změna z-skóre BMI ve skupině léčené přípravkem Symkevi v kombinaci
s ivakaftorem 0,29 bylo podáváno placebo, 0,23
Pediatričtí pacienti ve věku od 6 do < 12 let

Studie 661-
Studie 661-115 byla dvojitě zaslepená studie fáze 3 trvající 8 týdnů u 67 pacientů ve věku od 6 do
12 let přípravek Symkevi, nebo do zaslepené skupiny. Skupina užívající přípravek Symkevi zahrnovala
pacienty, kteří byli homozygotní nosiči mutace genu F508del mutace genu F508del a zároveň druhé mutace spojené se zbytkovou aktivitou CFTR Zaslepené skupiny užívaly placebo, pokud byli homozygotní nosiči F/F pokud byli heterozygotní nosiči F/RF ivakaftor 75 mg a ivakaftor 75 mg tezakaftor 100 mg / ivakaftor 150 mg a ivakaftor 150 mg začátku studiehodnotu screeningového ppFEV1 ≥ 70 % [průměrná počáteční hodnota ppFEV1 86,5 % 57,9; 124,1 %Pacienti s abnormální funkcí jater nebo ledvin byli ze studie vyloučeni. Abnormální porucha funkce
jater byla definována jako jakékoli dvě nebo více hladin AST, ALT, GGT, ALP ≥ 3násobek ULN;
≥ 2násobek ULN celkového bilirubinu; nebo hladiny ALT nebo AST ≥ 5násobek ULN. Abnormální
funkce ledvin byla definována jako GFR ≤ 45 ml/min/1,73 m2 vypočtená podle Counahanovy-
Barrattovy rovnice.

Ve studii 661-115 vedla v rámci skupiny léčba přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem ke
statisticky významnému snížení hodnoty LCI2,5 během 8 týdnů oproti počáteční hodnotě. Snížení
LCI2.5 bylo pozorováno ve 2. týdnu a přetrvávalo do 8. týdne. Souhrn primárních a klíčových
sekundárních cílových parametrů je uveden v tabulce 7. Parametry růstu, které byly exploratorními
cílovými parametry, zůstaly po dobu 8 týdnů léčby přípravkem Symkevi stabilní.

Tabulka 7: Vliv přípravku Symkevi na parametry účinnosti Parametr Počáteční hodnota
Průměr n = Absolutní změna během
㠠týdnů*
Průměr nPrimární cílový parametr
LCI2.5 p
Tabulka 7: Vliv přípravku Symkevi na parametry účinnosti Parametr Počáteční hodnota
Průměr n = Absolutní změna během
㠠týdnů*
Průměr nSekundární aparametry

Skóre respirační domény CFQ-R ppFEV1 86,5 SD: směrodatná odchylka CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu
* změna v
V analýzách podskupin byla u pacientů s F/F a F/RF průměrná absolutní změna LCI2,5 v rámci
skupiny -0,39 respirační domény CFQ-R v rámci skupiny u pacientů s F/F a F/RF byla 1,4 bodu respektive 5,6 bodu
Dávky tezakaftoru 100 mg / ivakaftoru 150 mg a ivakaftoru 150 mg nebyly v klinických studiích
u dětí ve věku od 6 do méně než 12 let s tělesnou hmotností 30 až < 40 kg zkoumány.

Studie 661-116 část A

Část A studie 661-116 byla otevřená, multicentrická, pokračovací studie fáze 3 v délce 96 týdnů, která
hodnotila bezpečnost a účinnost dlouhodobé léčby přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem
u pacientů vě věku od 6 let. Pacienti v části A studie 661-116 pokračovali ze studií 616-113 části B
a účinnost léčby přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem u pacientů ve věku od 6 let do méně
než 12 let. Odhady průměru stanoveného metodou nejmenších čtverců pro pacienty pokračující ve
studii 661-115 byly vypočítány u pacientů, kteří byli randomizování do skupiny užívající
tezakaftor/ivakaftor v parentální studii
Změny pozorované během parentálních studií byly udržovány po dobu 96 týdnů léčby přípravkem
Symkevi v kombinaci s ivakaftorem.
Průměrná absolutní změna LCI2,5 vypočtená metodou nejmenších čtverců v 96. týdnu byla u pacientů
ze studie 661-115 oproti počáteční hodnotě v parentální studii -0,95 Průměrná absolutní změna skóre respirační domény CFQ-R vypočtená metodou nejmenších čtverců
byla u pacientů z části B studie 661-113 6,0 bodů Průměrná absolutní změna z-skóre BMI vypočtená metodou nejmenších čtverců byla u pacientů
z části B studie 661-113 -0.07 počáteční hodnotě v parentální studii.

Děti ve věku do 6 let

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace
s cystickou fibrózou. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.