Tadalafil stada Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: urologika, léčiva používaná při poruchách erekce, ATC kód: G04BE08.

Mechanismus účinku
Tadalafil je selektivní reverzibilní inhibitor fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) specifické pro cGMP
(cyklický guanosin monofosfát). Zatím co při sexuální stimulaci dochází k lokálnímu uvolnění oxidu
dusnatého (NO), inhibice PDE5 tadalafilem zvyšuje hladiny cGMP v corpus cavernosum. Tento
proces vede k uvolnění hladkého svalstva, přítoku krve do tkání penisu, a tím k erekci. Tadalafil je
v léčbě erektilní dysfunkce neúčinný bez sexuální stimulace.

Farmakodynamické účinky
Studie in vitro prokázaly, že tadalafil je selektivní inhibitor PDE5. PDE5 je enzym, který se nalézá
v hladkém svalstvu corpus cavernosum, viscerální hladké svalovině, hladkém svalstvu cév, kosterních
svalech, trombocytech, ledvinách, plicích a mozečku. Působení tadalafilu na PDE5 je mnohem
výraznější než jeho působení na ostatní fosfodiesterázy. Tadalafil má více než 10 000krát větší
účinnost na enzymy PDE5 než na PDE1, PDE2 a PDE4, které se nacházejí v srdci, mozku, cévách,
játrech a jiných orgánech. Tadalafil má více než 10 000krát větší účinnost na PDE5 než na PDE3,
enzym nacházející se v srdci a cévách.

Tato selektivita k PDE5 oproti PDE3 je důležitá, neboť enzym PDE3 se podílí na srdeční kontraktilitě.
Tadalafil má navíc asi 700krát vyšší účinnost na PDE5 než na PDE6, který se nachází v sítnici a je
odpovědný za převod světla v sítnici. Tadalafil má rovněž více než 10 000násobnou účinnost na PDEnež na PDE7 až PDE10.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve třech klinických studiích na 1 054 pacientech v domácím prostředí bylo hodnoceno časové
rozmezí, ve kterém je tadalafil účinný. Tadalafil vykazoval statisticky významné zlepšení schopnosti
erekce a úspěšného pohlavního styku až do 36 hodin po užití přípravku, stejně jako zlepšení
schopnosti dosažení a udržení erekce pro úspěšný pohlavní styk již 16 minut po podání ve srovnání
s placebem.

Tadalafil nevyvolal u zdravých osob ve srovnání s placebem žádné významné změny hodnot
systolického a diastolického tlaku vleže (průměrný maximální pokles o 1,6, resp. o 0,8 mmHg),
systolického a diastolického tlaku ve stoje (průměrný maximální pokles o 0,2, resp. o 4,6 mmHg) ani
významné změny tepové frekvence.

Studie zkoumající vliv tadalafilu na zrak neprokázala ve Farnsworthově-Munsellově testu se odstíny žádnou poruchu barvocitu (modrá/zelená). Tento nález je ve shodě s nízkou afinitou tadalafilu
k PDE6 oproti PDE5. Během všech klinických studií byly změny barevného vidění pozorovány velmi
vzácně (<0,1 %).

U mužů byly provedeny tři studie tadalafilu v dávkách 10 mg denně (jedna 6měsíční studie) a 20 mg
denně (jedna 6měsíční a jedna 9měsíční studie) zaměřené na zhodnocení možného účinku na
spermatogenezi. Ve dvou z těchto studií bylo v souvislosti s podáváním tadalafilu pozorováno snížení
počtu a koncentrace spermií bez pravděpodobného klinického významu. Tyto účinky nebyly spojeny
se změnami dalších parametrů jako je motilita, morfologie a hladina folikulostimulačního hormonu.

Tadalafil v dávkách od 2 mg do 100 mg byl podáván v 16 klinických studiích celkem 3 250 pacientům
včetně nemocných s poruchami erekce různého stupně (lehké, středně těžké, těžké), různé etiologie,
v různé věkové kategorii (od 21 do 86 let) a různých etnických skupin. Většina pacientů uváděla
nejméně 1 rok trvající poruchy erekce. Osmdesát jedna procent pacientů zahrnutých do primárních
studií účinnosti u obecné populace uvedlo, že tadalafil zlepšil jejich erekci oproti 35 % pacientů na
placebu. Rovněž pacienti trpící poruchami erekce všech stupňů závažnosti uváděli zlepšení erekce při
užívání tadalafilu (86 % s lehkou, 83 % se středně těžkou a 72 % pacientů s těžkou poruchou oproti
45 %, 42 % a 19 % na placebu). V primárních studiích účinnosti bylo u pacientů léčených tadalafilem
úspěšných 75 % všech pokusů o pohlavní styk oproti 32 % na placebu.

Ve 12týdenní studii provedené u 186 pacientů (142 užívajících tadalafil, 44 placebo) se sekundární
erektilní dysfunkcí způsobenou poraněním míchy tadalafil signifikantně zlepšoval erektilní funkci
vedoucí k 48% podílu úspěšných pokusů o pohlavní styk na subjekt u pacientů užívajících tadalafil
10 mg nebo 20 mg (flexibilní dávka, podle potřeby) ve srovnání se 17 % u pacientů užívajících
placebo.

Pediatrická populace
Byla provedena jedna studie u pediatrických pacientů s Duchennovou muskulární dystrofií (DMD), ve
které nebyla prokázána žádná účinnost. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná
studie s tadalafilem se třemi paralelními rameny byla provedena u 331 chlapců ve věku 7-14 let
s DMD, kteří dostávali souběžnou léčbu kortikosteroidy. Do studie bylo zahrnuto 48týdenní dvojitě
zaslepené období, během kterého byli pacienti denně randomizováni na tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil
0,6 mg/kg nebo placebo. Tadalafil neprokázal účinnost na zpomalení poklesu chůze, měřeného pomocí
primárního cílového parametru vzdálenosti 6minutové chůze (6MWD): průměrná změna stanovená
metodou nejmenších čtverců (LS) ve 48 týdnech byla -51,0 metrů (m) ve skupině s placebem oproti -
64,7 m ve skupině s tadalafilem 0,3 mg/kg (p = 0,307) a -59,1 m ve skupině s tadalafilem 0,6 mg/kg (p
= 0,538). Navíc nebyla prokázána účinnost ze sekundárních analýz, provedených v této studii. Celkově
byly výsledky bezpečnosti obecně shodné se známým bezpečnostním profilem tadalafilu a
s nežádoucími příhodami očekávanými u pediatrické populace s DMD, která dostává kortikosteroidy.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci léčby erektilní dysfunkce. Informace
o použití u dětí viz bod 4.2.