Tavlesse Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragika, jiná systémová hemostatika. ATC kód: B02BX
Mechanismus účinku

Fostamatinib účinně působí prostřednictvím svého hlavního metabolitu, R406, což je inhibitor
tyrozinkinázy s prokázanou účinností proti slezinné tyrozinkináze signálu receptorů B buněk a aktivačních Fc receptorů, které hrají klíčovou roli v protilátkami
zprostředkované buněčné odpovědi. Metabolit fostamatinibu R406 redukuje protilátkami
zprostředkovanou destrukci krevních destiček.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost fostamatinibu byla prokázána ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených,
placebem kontrolovaných studiích fáze III léčenou perzistentní stanovení diagnózy
Randomizované, placebem kontrolované studie
Do dvou identických, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií, jež byly provedeny
v různých zemích, bylo zařazeno celkem 150 pacientů s perzistentní nebo chronickou imunitní
trombocytopenií, kteří nedostatečně odpovídali na předchozí léčbu imunoglobuliny, splenektomii a/nebo agonisty thrombopoetinového receptoru
Pro každou studii byli pacienti randomizováni v poměru 2 : 1 do skupiny užívající fostamatinib nebo
skupiny užívající placebo po dobu 24 týdnů. Randomizace byla stratifikována s ohledem na předchozí
splenektomii a závažnost trombocytopenie. Byla povolena stabilní souběžná léčba imunitní
trombocytopenie danazolzkoušený léčivý přípravek v dávce 100 mg dvakrát denně krevních destiček a snášenlivosti byla u 86 % pacientů ve 4. týdnu nebo později dávka zvýšena na
150 mg dvakrát denně
Medián věku pacientů zařazených do placebem kontrolovaných studií byl 54 let 88 let; medián věku ve studii C788-047 byl 57,0 let a ve studii C788-048 49,5 rokuz pacientů byly ženy byly různé imunoglobuliny měla chronickou imunitní trombocytopenií trombocytopenie 8,5 roku a 35 % podstoupilo splenektomii. Na začátku studie činil střední počet
krevních destiček 16 000/μl podstupovalo stabilní léčbu imunitní trombocytopenie. Ze 102 pacientů s imunitní trombocytopenií,
kteří dostávali fostamatinib, bylo 28 ve věku 75 a více let.

Ve studii C788-047 bylo randomizováno 76 pacientů: 51 do skupiny léčené fostamatinibem a 25 do
skupiny užívající placebo. Ve studii C788-048 bylo randomizováno 74 pacientů: 50 do skupiny léčené
fostamatinibem a 24 do skupiny užívající placebo. Účinnost fostamatinibu vycházela z primárního
cílového parametru stabilní odpovědi z hlediska krevních destiček kontrol mezi 14. a 24. týdnem
Tabulka 4: Výsledky placebem kontrolovaných klinických studií
Výsledky
studií
Statistické
parametry
Studie C788-047 Studie C788-Společné hodnocení
studií
Refrakterní
populaceFostamati
nib
Placebo
Fostamati
nib
Placebo
Fostamati
nib
Placebo
Fostamati
nib
Placebo
Stabilní
odpověď
z hlediska
krevních
destiček1,n CI 95 % Hodnota p p3 = 0,0471 NS p3 = 0,0071 p3 = 0,Způsobilí pro
C788-ve 12. týdnun Dokončená
studie
n Zahrnuje všechny pacienty, u nichž je k dispozici počet krevních destiček, a nezahrnuje pacienty, u nichž byl
počet destiček měřen po záchranné terapii po 10. týdnu.
Stabilní odpověď z hlediska krevních destiček byla prospektivně definována jako počet destiček alespoň
50 000/μl u alespoň 4 z 6 kontrol mezi 14. a 24. týdnem.
Hodnota p z Fisherova exaktního testu.
C788-049: otevřená rozšířená studie.
K zařazení do otevřené rozšířené studie byli způsobilí pacienti, kteří po 12 týdnech neodpovídali na
léčbu.
Refrakterní populace pacientů definovaná jako podskupina pacientů, kteří již podstoupili tři nebo více
předchozích léčeb imunitní trombocytopenie.
NS = Neprokázán statisticky významný rozdíl mezi léčebnými skupinami.

Počáteční terapeutická odpověď u většiny subjektů odpovídajících na léčbu u všech subjektů se stabilní odpovědí na léčbu.

U pacientů se stabilní odpovědí na léčbu se při kontrolách po zařazení do studie zvýšil medián
krevních destiček na 95 000/μl, přičemž maximální hodnota byla 150 000/μl. Záchranná medikace
byla nutná u 30 % pacientů užívajících fostamatinib a u 45 % pacientů užívajících placebo.

Během placebem kontrolovaných studií se krvácení vyskytlo u 29 % pacientů ve skupině užívající
fostamatinib a u 37 % pacientů ve skupině užívající placebo. Incidence nežádoucích účinků
souvisejících se středním nebo těžkým krvácením účinků skupinou užívající fostamatinib. K závažnému účinku souvisejícímu s krvácením pouze u 1 subjektu léčeného fostamatinibem, zatímco k závažným účinkům krvácení, menoragie a petechiesrovnání s placebem došlo u fostamatinibu k omezení nežádoucích účinků souvisejících s krvácením,
přičemž rozdíly mezi skupinami nebyly statisticky významné.

Analýzy podskupiny
U pacientů léčených přípravkem Tavlesse byly dále analyzovány odpovědi z hlediska krevních
destiček, jak je uvedeno v tabulce 5. Jsou uvedeny výsledky jak pro celkovou populaci C788–047 a C788–048kteří již podstoupili tři nebo více předchozích léčeb imunitní trombocytopenie. U všech parametrů
týkajících se počtu krevních destiček jsou výsledky pro celkovou populaci srovnatelné s refrakterní
populací pacientů.

Tabulka 5: Shrnutí parametrů týkajících se počtu krevních destiček podle podskupiny –
celková populace pacientů pacientů
Parametry
Celková populace
Fostamatinib
n = Refrakterní populace pacientů
Fostamatinib
n = Subjekt s počtem krevních destiček Ano 23 Ne 78 Změna počtu krevních destiček Medián 4000 Rozmezí: Medián počtu krevních destiček Medián 22000 Rozmezí:
Rozšířená studie
Studie C788-049 je otevřená rozšířená studie. K zařazení do této studie byli způsobilí pacienti ze studií
C788-047 a C788-048, kteří dokončili 24 týdnů léčby nebo kteří po 12 týdnech na léčbu neodpovídali.
Zařazení pacientů do léčebných skupin studie, takže jejich počáteční dávka v této studii vycházela z jejich konečného počtu krevních destiček.

Do studie C788-049 bylo zařazeno 123 pacientů, 44 pacientů dříve randomizovaných do skupiny
užívající placebo a 79 pacientů dříve randomizovaných do skupiny léčené fostamatinibem.

Zkřížené uspořádání s placebem: V prospektivně definované analýze byla u 44 subjektů léčených
placebem v předchozí studii hodnocena stabilní odpověď na fostamatinib podle údajů ze skupiny užívající placebo, které sloužily jako srovnání pro toto objektivní měřítko.
Kritéria pro stabilní odpověď splnilo 10 těchto subjektů v předchozí studii klasifikován jako subjekt odpovídající na placebofostamatinib ve srovnání s placebem byl tedy 20,5 %
Rozšíření: Z pacientů, kteří dosáhli stabilní odpovědi ve studiích C788-047, C788-048 a C788-049, si
18 subjektů udrželo počet krevních destiček nejméně 50 000/μl po dobu 12 měsíců nebo déle.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila výjimku z povinnosti předložit výsledky studií
s fostamatinibem ve všech podskupinách pediatrické populace pro léčbu trombocytopenie u pacientů
s chronickou imunitní trombocytopenií, kteří na předchozí léčbu dostatečně