Tecfidera Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX
Mechanismus účinku

Mechanismus terapeutického účinku dimethyl-fumarátu u pacientů s roztroušenou sklerózou není plně
objasněn. Předklinické studie ukazují, že farmakodynamické působení dimethyl-fumarátu je zřejmě
primárně vyvoláno aktivací transkripční dráhy nukleárního faktoru Nrf2 derived 2antioxidačních genů
Farmakodynamické účinky

Účinky na imunitní systém

Dimethyl-fumarát prokázal v předklinických i klinických studiích své protizánětlivé a imunomodulační
účinky. Dimethyl-fumarát a monomethyl-fumarát, což je primární metabolit dimethyl-fumarátu,
významně potlačovaly aktivaci imunitních buněk a následné uvolňování proinflamatorních cytokinů při
odpovědi na zánětlivé podněty v předklinických modelech. V rámci klinických studií s pacienty
s lupénkou ovlivňoval dimethyl-fumarát fenotypy lymfocytů pomocí down-regulace proinflamatorních
skupin cytokinů fumarát má prokazatelně terapeutický účinek v mnohočetných modelech inflamatorního
a neuroinflamatorního poškození. Ve studiích fáze 3 u pacientů s roztroušenou sklerózou při léčbě přípravkem Tecfidera ke snížení počtu lymfocytů
v průměru přibližně o 30 % oproti výchozí hodnotě během prvního roku podávání s následným
dosažením ustáleného stavu. V těchto studiích byli pacienti, kteří ukončili léčbu s počtem lymfocytů
pod dolní hranicí normálních hodnot na LLN.

Obrázek 1 znázorňuje podíl pacientů, u kterých se na základě Kaplanovy-Meierovy metody odhaduje,
že dosáhnou LLN bez prolongované těžké lymfopenie. Výchozí hodnota zotavení RBLs lehkou, středně těžkou a těžkou lymfopenií při RBL, zotavujících se na úroveň LLN
intervaly spolehlivosti metody je stanovena na základě kalkulace pomocí Greenwoodova vzorce.

Obrázek 1: Kaplanova-Meierova metoda; podíl pacientů zotavujících se na LLN
≥ 910 buněk/mm3

Poznámka: 500 buněk/mm3, 800 buněk/mm3, 910 buněk/mm3 odpovídá 0,5 × 109/l, 0,8 × 109/l
a 0,9 × 109/l, v uvedeném pořadí.


Tabulka 1: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů s lehkou lymfopenií při
výchozí hodnotě zotavení těžkou lymfopenií

Počet pacientů v riziku s lehkou
lymfopeniía
Výchozí hodnota
n =12.Q24.QPodíl pacientů, kteří dosáhli
LLN 0,0,a Pacienti s ALC < 0,9 × 109/l a ≥ 0,8 × 109/l při RBL, nezahrnující pacienty s prolongovanou těžkou lymfopenií.

Tabulka 2: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů se středně těžkou
lymfopenií při výchozí hodnotě zotavení s prolongovanou těžkou lymfopenií

Počet pacientů v riziku se středně
těžkou lymfopeniía
Výchozí hodnota
n =12.Q24.QPodíl pacientů, kteří dosáhli
LLN 0,0,a Pacienti s ALC < 0,8 × 109/l a ≥ 0,5 × 109/l při RBL, nezahrnující pacienty s prolongovanou těžkou lymfopenií.

Tabulka 3: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů s těžkou lymfopenií při
výchozí hodnotě zotavení těžkou lymfopenií

Počet pacientů v riziku s těžkou
lymfopeniía
Výchozí hodnota
n =12.Q24.QPodíl pacientů, kteří dosáhli
LLN 0,0,a Pacienti s ALC < 0,5 × 109/l při RBL, nezahrnující pacienty s prolongovanou těžkou lymfopenií.

Klinická účinnost a bezpečnost

U pacientů s relabující-remitující formou RR RS byly provedeny dvě, 2leté, randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované studie 417 pacienty
Účinnost Kurtzkeho rozšířené škále míry postižení alespoň k 1 relapsu během období jednoho roku před randomizací nebo u těch, kteří měli v průběhu
týdnů před randomizací výsledek MR vyšetření mozku potvrzující nejméně jednu gadolinium
enhancující lézi hodnotící odpověď na léčbu ve studii neví, jaká léčba byla použitakomparátor glatiramer-acetát.

U studie DEFINE byly mediány pro základní charakteristiku pacienta následující: věk 39 let, délka
nemoci 7,0 let a EDSS skóre 2,0. Kromě toho 16 % pacientů mělo skóre EDSS > 3,5, 28 % mělo
≥ 2 relapsy v předchozím roce a 42 % bylo předléčeno jiným schváleným typem léčby RS. V MR
kohortě mělo 36 % pacientů, kteří byli zařazeni do studie, na počátku Gd+ léze lézí byl 1,4
U studie CONFIRM byly mediány pro základní charakteristiku pacienta následující: věk 37 let, délka
nemoci 6 let, EDSS skóre 2,5. Kromě toho 17 % pacientů mělo skóre EDSS > 3,5, 32 % mělo
≥ 2 relapsy v předchozím roce a 30 % bylo předléčeno jiným schváleným typem léčby RS. V MR
kohortě mělo 45 % pacientů, kteří byli zařazeni do studie, na počátku Gd+ léze lézí 2,4
Ve srovnání s placebem měli pacienti léčení přípravkem Tecfidera klinicky a statisticky významné
zlepšení primárního cílového parametru s relapsem po dvou letech léčby. Ke zlepšení došlo i u primárního cílového parametru studie
CONFIRM, kterým byla hodnota roční frekvence relapsů letech léčby.

Tabulka 4: Klinické a MR cílové parametry ve studiích DEFINE a CONFIRM

Studie DEFINE Studie CONFIRM
Placebo Tecfidera
240 mg
dvakrát denně
Placebo Tecfidera
240 mg
dvakrát denně
Glatirame
-acetát
Klinické cílové
parametrya

Počet pacientů 408 410 363 359 Roční výskyt relapsů 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286*
Poměr výskytu
0, 0,0,Počet relabujících 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321**
Poměr rizik 0, 0,0,postižení v průběhu týdnů
 

 # #
3RP
U 
 

3RGtOs prokázanou progresí
    
Studie DEFINE Studie CONFIRM
Placebo Tecfidera
240 mg
dvakrát denně
Placebo Tecfidera
240 mg
dvakrát denně
Glatirame
-acetát
postižení v průběhu týdnů
Poměr rizik 0,77
0,0,05Počet pacientů 165 152 144 147 Průměrný nově se zvětšujících Tlézí v SU
$E
KX

3,19,5,9,Průměrný poměr
⠀ 0,0,Průměrný Gd lézí po 2 letech 
1,⠀〩 
0,2,0,0,Poměr šancí ⠀0,Průměrný 桹5,2,8,3,4,Průměrný poměr
⠀ 0,0,aVšechny analýzy klinických cílových parametrů byly intent-to-treat záměru*p-hodnota < 0,05; **p-hodnota < 0,01; ***p-hodnota < 0,0001; # statisticky nevýznamné

Do otevřené nekontrolované prodloužené studie 736 vhodných pacientů s RR RS z pivotních studií bylo posoudit dlouhodobou bezpečnost přípravku Tecfidera u pacientů s RR RS. Z 1 736 pacientů byla
přibližně polovina přípravkem Tecfidera o síle 240 mg dvakrát denně ve všech 3 studiích a 249 pacientů, kteří byli dříve
léčeni placebem ve studiích DEFINE a CONFIRM, bylo léčeno dávkou 240 mg dvakrát denně ve studii
ENDORSE. Pacienti, kterým byla podávána dávka dvakrát denně nepřetržitě, byli léčeni po dobu až
12 let.

Během studie ENDORSE nedošlo u více než poloviny všech pacientů léčených přípravkem Tecfidera o
síle 240 mg dvakrát denně k relapsu. U pacientů nepřetržitě léčených dvakrát denně ve všech 3 studiích
byla upravená hodnota ARR 0,187 upravená hodnota ARR snížila z 0,330 0,149
Ve studii ENDORSE se u většiny pacientů 6měsíční trvalá progrese postiženípřípravkem Tecfidera měli konzistentní a nízkou míru prokázané progrese postižení s mírným zvýšením
průměrného skóre EDSS ve studii ENDORSE. Vyhodnocení MR kteří byli předtím zahrnuti do kohorty MR studií DEFINE a CONFIRMnových nebo nově se zvětšujících T2 lézí a nových T1 lézí nízký.

Účinnost u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění

Ve studiích DEFINE a CONFIRM, v podskupině pacientů s vysokou aktivitou onemocnění byly
pozorovány konzistentní účinky léčby na výskyt relapsů, zatímco účinnost na tříměsíční snížení
progrese onemocnění nebyla jasně stanovena. S ohledem na design studií byla vysoká aktivita
onemocnění definována následovně:
- Pacienti se dvěma a více relapsy za rok, a s jednou či více Gd-enhancujícími lézemi na MR
mozku - Pacienti, kteří nereagovali na předchozí léčbu a měli alespoň jeden relaps v předchozím roce během léčby, a alespoň 9 T2-hyperintenzních lézí
na MR mozku nebo alespoň 1 Gd-enhancující lézi, nebo pacienti s nezměněnou či zvýšenou
frekvencí výskytu relapsů v předchozím roce ve srovnání s obdobím před dvěma lety DEFINE; n=141 v CONFIRM
Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Tecfidera u pediatrických pacientů s RR RS byly hodnoceny
v randomizované, otevřené, aktivně kontrolované u pacientů s RR RS ve věku od 10 let do méně než 18 let. Sto padesát pacientů bylo randomizováno do
skupiny užívající dimethyl-fumarát i.m. jednou týdněnebo nově se zvětšujících T2-hyperintenzních lézí na MR mozku v 96. týdnu. Hlavním sekundárním
cílovým parametrem byl počet nových nebo nově se zvětšujících T2-hyperintenzních lézí na MR mozku
v 96. týdnu. Deskriptivní statistiky jsou uvedeny z důvodu absence předem naplánované potvrzující
hypotézy pro primární cílový parametr.

Podíl pacientů v populaci s léčebným záměrem se zvětšujících lézí T2 na MR v 96. týdnu v porovnání s výchozí hodnotou byl 12,8 % u pacientů
léčených dimethyl-fumarátem oproti 2,8 % ve skupině s interferonem beta-1a. Průměrný počet nových
nebo nově se zvětšujících lézí T2 v 96. týdnu v porovnání s výchozí hodnotou, upravený podle
výchozího počtu lézí T2 a věku byl 12,4 pro dimethyl-fumarát a 32,6 pro interferon beta-1a.

Do konce 96týdenního období otevřené studie byla pravděpodobnost klinického relapsu 34 % ve
skupině léčené dimethyl-fumarátem a 48 % ve skupině léčené interferonem beta-1a.

Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů podáván přípravek Tecfidera, byl kvalitativně konzistentní s bezpečnostním profilem dříve
pozorovaným u dospělých pacientů