Tivicay Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, jiná antivirotika, ATC kód: J05AJ
Mechanismus účinku

Dolutegravir inhibuje HIV integrázu vazbou na aktivní místo integrázy a blokováním transferového kroku
integrace retrovirové deoxyribonukleové kyseliny
Farmakodynamické účinky

Antivirová účinnost v buněčných kulturách
IC50 pro dolutegravir v různých laboratorních kmenech byla 0,5 nmol za použití PBMC a za použití MT-buněk byla v rozmezí 0,7–2 nmol. Podobné IC50 byly pozorovány u klinických izolátů bez velkého rozdílu
mezi subtypy; v panelu 24 HIV-1 izolátů subtypů A, B, C, D, E, F a G a skupiny O byla průměrná hodnota
IC50 0,2 nmol
Antivirová účinnost v kombinaci s jinými antivirotiky
U dolutegraviru a dalších testovaných antiretrovirotik – stavudinu, abakaviru, efavirenzu, nevirapinu,
lopinaviru, amprenaviru, enfuvirtidu, maraviroku a raltegraviru, nebyly in vitro pozorovány antagonistické
účinky. Nebyly také pozorovány antagonistické vlivy dolutegraviru a adefoviru, ribavirin neměl významný
vliv na účinnost dolutegraviru.

Účinky lidského séra
Ve 100% lidském séru byla průměrná bílkovinná změna 75násobná, což vedlo k hodnotě IC90 upravené pro
bílkoviny 0,064 μg/ml.

Rezistence

Rezistence in vitro

Pro zhodnocení rezistence in vitro se užívalo sériové pasážování. Během 112denního pasážování
laboratorních kmenů HIV-1 IIIB se vybrané mutace objevovaly pomalu se substitucí na pozicích S153Y a F,
což vedlo k maximálně násobné změně citlivosti 4 u pacientů léčených dolutegravirem v klinických studiích. Při použití kmene NL432 byly selektovány
mutace E92Q dolutegravirem s dříve existující rezistencí k raltegraviru
V dalších selekčních pokusech za použití klinických izolátů subtypu B byla u všech 5 izolátů dálesubstituce R263K u 1 izolátu a G118R u 2 izolátů. R263K byla v klinickém programu hlášena od dvou již
dříve antiretrovirotiky léčených, INI dosud neléčených jednotlivých pacientů se subtypy B a C, avšak bez
vlivu na citlivost k dolutegraviru in vitro. G118R snižuje citlivost k dolutegraviru při cílené mutagenezi

Primární mutace u raltegraviru/elvitegraviru jako jednotlivé mutace in vitro citlivost k dolutegraviru. Jsou-li v experimentu při cílené mutagenezi k těmto
primárním mutacím přidány mutace uvedené jako sekundární mutace spojené s inhibitory integrázy
s výjimkou případu mutací Q148, kde je v kombinacích s určitými sekundárními mutacemi pozorována FC
5–10 nebo vyšší. Vliv mutace Q148 mutagenezí. V sériovém pasážování s kmenem NL432 začínajícím s pasážováním kmenů s cílenou mutací
N155H nebo E92Q nebyla pozorována další selekce rezistence při zahájení s kmeny obsahujícími mutaci Q148H s následným zvýšením FC na hodnoty > 10.

Klinicky relevantní hodnota fenotypové hranice genotypová rezistence byla lepším parametrem pro predikci výstupu.

Sedm set pět izolátů rezistentních k raltegraviru izolovaných od pacientů léčených raltegravirem bylo
analyzováno na citlivost k dolutegraviru. Dolutegravir má FC nižší nebo rovnou 10 u 94 % ze 705 klinických
izolátů.

Rezistence in vivo
U dříve neléčených pacientů dostávajících dolutegravir + 2 NRTI ve fázích IIb a III nebyl pozorován vývoj
rezistence ke skupině integrázy nebo k NRTI pacientů dostávajících dolutegravir + lamivudin ve studiích GEMINI pozorován rozvoj rezistence ke třídě inhibitorů integrázy nebo třídě NRTI.

U pacientů, u nichž léčba dříve selhala, ale kteří dosud nebyli léčeni třídou inhibitorů integrázy SAILINGléčených dolutegravirem, v kombinaci s investigátorem vybraným základním režimem pacienti jedinečnou integrázovou substituci R263K s maximem FC 1,93; 1 pacient měl polymorfní
integrázovou substituci V151V/I s maximem FC 0,92 a 1 pacient měl preexistující integrázové mutace
a předpokládá se, že byl již dříve léčen inhibitorem integrázy nebo byl při přenosu infikován virem
rezistentním k inhibitorům integrázy. Mutace R263K byla selektována také in vitro
V přítomnosti rezistence ke třídě inhibitorů integrázy definovaným virologickým selháním dolutegravirem 50 mg dvakrát denně + optimalizovaným základním režimemmutace: L74L/M S147G integrázy vzniklá během léčby se většinou objevila u pacientů s anamnézou mutace Q148 nebo dřívemutace objevivší se při léčbě. Mutace objevivší se při léčbě nebo směsi pozorovaných mutací byly L74I

Studie VIKING-4 zkoumala dolutegravir genotypovou rezistencí k INI ve screeningu. Pozorované mutace vzniklé během léčby byly konzistentní
s mutacemi pozorovanými ve studii VIKING-3.

U pediatrických pacientů, u nichž léčba dříve selhala, ale kteří dosud nebyli léčeni přípravky z třídy
inhibitorů integrázy, byly pozorovány substituce inhibitoru integrázy G118R u 5/159 pacientů léčených
dolutegravirem v kombinaci se základním režimem vybraným zkoušejícím. Čtyři z těchto pěti účastníků měli
následující další substituce spojené s integrázou: L74M, E138E/K, E92E/Q a T66I. U čtyř z 5 účastníků
s vyskytující se G118R byly k dispozici fenotypové údaje. FC dolutegraviru s divokým typem viru
Účinky na EKG

U dávek překračujících klinickou dávku přibližně trojnásobně nebyly pozorovány relevantní účinky na QTc
interval.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dříve neléčení pacienti
Účinnost dolutegraviru u dosud neléčených pacientů infikovaných HIV je založena na analýze 96týdenních
údajů ze dvou randomizovaných mezinárodních dvojitě zaslepených aktivně kontrolovaných studií,
SPRING-2 randomizované a aktivně kontrolované studie FLAMINGO fáze studie SINGLE až do 144 týdnů. Účinnost dolutegraviru v kombinaci s lamivudinem u dospělých je
podpořena 144týdenními údaji ze dvou identických 148týdenních randomizovaných multicentrických dvojitě
zaslepených non-inferiorních studií GEMINI1
Ve studii SPRING-2 bylo randomizováno 822 dospělých, kteří dostávali alespoň jednu dávku buď
dolutegraviru 50 mg jednou denně, nebo raltegraviru s abakavirem/lamivudinem medián věku pacientů 36 let, 14 % bylo žen, 15 % nebylo bělochů, 11 % mělo současně infekci virem
hepatitidy B a/nebo C a 2 % byla CDC třídy C; tyto charakteristiky byly podobné mezi skupinami léčby.

Ve studii SINGLE bylo randomizováno 833 pacientů, kteří dostávali alespoň jednu dávku buď dolutegraviru
50 mg jednou denně s fixní dávkou abakaviru/lamivudinu efavirenzu/tenofoviru/emtricitabinu bylo žen, 32 % nebylo bělochů, 7 % mělo současně infekci virem hepatitidy B a/nebo C a 4 % byla CDC
třídy C; tyto charakteristiky byly podobné mezi skupinami léčby.

Primární výstupy a jiné výsledky ze 48. týdne ze studií SPRING-2 a SINGLE jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5: Odpověď ve studiích SPRING-2 a SINGLE ve 48. týdnu < 50 kopií/ml SPRING Dolutegravir
denně +
NRTI
nRAL 400dvakrát denně
+ 2 NRTI
n = Dolutegravir
ABC/3TC
jednou denně
nEFV/TDF/FTC
jednou denně
n = HIVRozdíl v léčbě* 2,5Bez virologické odpovědi† HIV-1 RNA < 50 kopií/ml podle výchozích proměnných
Výchozí virová nálož
≤>Výchozí počet CD4+
< 200 43/55 200 až <≥Základní NRTIABC/3TC216/242 142/164 209/247 N/A 
N/A 
N/A 
N/APohlaví
Muži ŽenyRasa
Běloši 306/346 Afroamerický/africký
původ/jiní 
55/65 Věk
< 50 324/370 ≥Medián změny CD4 od
počátečního stavu*蘀kvůli nedostatku účinnosti před 48. týdnem kvůli nedostatku nebo ztrátě účinnosti, a jedince, kteří měli v rozmezí 48. týdne ≥ 50 kopií.
‡ Upravený průměrný rozdíl v 
Ve 48. týdnu byl ve studii SPRING-2 dolutegravir neinferiorní k raltegraviru a ve studii SINGLE byly
dolutegravir + ABC/3TC superiorní k efavirenzu/TDF/FTC SINGLE byl medián doby do virové suprese kratší u pacientů léčených dolutegravirem p < 0,0001; prespecifikovaná analýza, upravená pro multiplicitu
V 96. týdnu byly výsledky konzistentní s výsledky pozorovanými ve 48. týdnu. Ve studii SPRING-2 byl
dolutegravir stále non-inferiorní k raltegraviru změny CD4 buněk 276, resp. 264 buněk/mm3. Ve studii SINGLE byly dolutegravir + ABC/3TC stále
superiorní k efavirenzu/TDF/FTC [virová suprese u 80 % oproti 72 %, rozdíl v léčbě 8,0 % p = 0,006] a s upraveným průměrem změny počtu CD4 buněk 325, resp. 281 buněk/mm3. V otevřené fázi
studie SINGLE byla virová suprese ve 144. týdnu zachována; rameno dolutegravir + ABC/3TC superiorní k rameni EFV/TDF/FTC
Ve studii FLAMINGO 484 dosud antiretrovirotiky neléčených pacientů infikovaných HIV-1 jednu dávku buď dolutegraviru 50 mg
jednou denně podáváno buď s ABC/3TC nebo s TDF/FTC. Na počátku byl medián věku pacientů 34 let, 15 % bylo žen,
28 % nebylo bělochů, 10 % mělo současnou infekci virem hepatitidy B a/nebo C a 3 % byla CDC třídy C;
tyto charakteristiky byly podobné mezi skupinami léčby. Virologická suprese byla ve 48. týdnu superiorní ve skupině s dolutegravirem rozdíl v podílu a 95% CI byly 7,1 % s dolutegravirem RTV
Ve studiích GEMINI -1 dvojitě zaslepených studiích, bylo randomizováno 1 433 dospělých dosud neléčených jedinců infikovaných
HIV-1 tak, že dostávali buď režim dvou léčiv, dolutegravir v dávce 50 mg a lamivudin v dávce 300 mg
jednou denně, nebo režim tří léčiv, dolutegravir v dávce 50 mg jednou denně s fixní dávkou TDF/FTC.
Pacienti byli zahrnuti po screeningu HIV-1 RNA v plazmě 1 000 kopií/ml až ≤ 500 000 kopií/ml. Podle
souhrnné analýzy byl na počátku medián věku pacientů 33 let, 15 % byly ženy, 31 % nebyli běloši, 6 % bylo
současně infikováno hepatitidou C a 9 % bylo CDC stupně 3. Přibližně třetina pacientů byla infikována
non-B subtypem HIV; tyto charakteristiky byly podobné mezi jednotlivými skupinami léčených. Virologická
suprese ke skupině dolutegravir plus TDF/FTC, jak je shrnuto v tabulce 5. Výsledky souhrnné analýzy byly
v souladu s výsledky jednotlivých studií, v nichž bylo dosaženo primárního cíle 50 kopií/ml HIV-1 RNA v plazmě ve 48. týdnu na základě snapshot algoritmunon-inferiorním limitem 10 %.

Tabulka 6: Odpovědi Dolutegravirn/N Dolutegravir + TDF/FTC
n/N Všichni 瀀Podle výchozí HIV≤㸀Podle CD4+ 
≤㸀Podle subtypu HIV䈀乯 
Rebound do 48. 
Průměrná změna počtu CD4 buněk od
výchozí hodnoty ve 48. týdnu, buněk/mm3 224 a Upraveno pro výchozí stratifikační faktory: HIVCD4+ buněk b Potvrzené hladiny HIVv léčbě u části jedinců s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml v jednotlivých studiích, tak v souhrnné analýze, viz tabulka 7.

Tabulka 7: Virologické výstupy a 144. týdnu
GEMINIDTG +
3TC
nDTG +
TDF/FTC
nDTG +
3TC
nDTG +
TDF/FTC
nHIVRozdíl v léčbě†
Bez virologické odpovědiPříčiny
Údaje v okně, ≥50Ukončeno kvůliUkončeno zZměnaBez virologických údajů v 96./144. týdnu
Příčiny
Ukončení studie kvůli nežádoucímu účinku nebo
úmrtí
Ukončení studie z jiných příčin
Ztracení ze sledování
Odvolání souhlasu
Odchylky od protokolu
Rozhodnutí lékaře
Chybějící údaje v okně, ale stále ve studii
11 %

%

%
%
%
%
%
%
% 
 

%
%
%
%
< 1 %
< 1 %
15 % 
 
%

11 %
%
%
%
%
< 1 %
14 
%

%
%
%
%
%
< 1 %
DTG = dolutegravir
* Výsledky ze souhrnné analýzy odpovídají výsledkům v jednotlivých studiích.
† Na základě CMH-stratifikované analýzy upravené pro následující výchozí stratifikační faktory: HIV-1 RNA
v plazmě non-inferiorního limitu 10 %.
n = počet jedinců v každé léčebné skupině

Průměrný nárůst počtu CD4+ T-buněk do 144. týdne byl 302 buněk/mm3 v rameni s dolutegravirem
a lamivudinem a 300 buněk/mm3 v rameni s dolutegravirem a tenofovirem/emtricitabinem.

Rezistence vzniklá při léčbě u dříve neléčených pacientů, u nichž léčba selhala
Během 96 týdnů ve studiích SPRING-2 a FLAMINGO a během 144 týdnů ve studii SINGLE nebyly
v rameni s dolutegravirem pozorovány žádné případy primární rezistence ke třídě integrázy nebo třídě NRTI
vzniklé při léčbě. Ve srovnávacím rameni bylo totéž neobjevení se rezistencí vzniklých při léčbě pozorováno
ve studii FLAMINGO u pacientů léčených darunavirem/r. Ve studii SPRING-2 selhala léčba v rameni
s RAL u čtyř pacientů s významnými NRTI mutacemi a u jednoho pacienta s rezistencí k raltegraviru; ve
studii SINGLE selhala léčba v rameni s EFV/TDF/FTC u šesti pacientů s mutacemi spojenými s NNRTI
rezistencí a u jednoho pacienta se vyvinula velká NRTI mutace. Během 144 týdnů studií GEMINI -a GEMINI -2 nebyly pozorovány žádné případy vzniklé rezistence ke třídě inhibitorů integrázy nebo NRTI
ani v rameni dolutegravir+3TC ani u komparátora dolutegravir+TDF/FTC.

Pacienti, u nichž selhala předchozí léčba, ale nebyli dosud vystaveni třídě inhibitorů integrázy
V mezinárodní multicentrické dvojitě zaslepené studii SAILING dříve antiretrovirotiky léčených pacientů infikovaných HIV-1. Ti dostávali buď dolutegravir 50 mg jednou
denně nebo raltegravir 400 mg dvakrát denně spolu s investigátorem vybraným základním režimem
sestávajícím se až ze 2 látek 43 let, 32 % bylo žen, 50 % nebylo bělochů, 16 % mělo současně infekci virem hepatitidy B a/nebo C a 46 %
bylo CDC třídy C. Všichni pacienti byli rezistentní k alespoň dvěma třídám antiretrovirotik a 49 % pacientů
bylo na počátku rezistentních alespoň ke třem třídám antiretrovirotik.

Výsledky ze 48. týdne shrnuty v tabulce 8.

Tabulka 8: Odpověď ve studii SAILING ve 48. týdnu Dolutegravir 50jednou denně + BR
nRAL 400denně + BR
nHIVUpravený rozdíl v léčbě‡ 7,4 % Bez virologické odpovědi 20 % 28 %
HIVVýchozí virová nálož ≤ 50 000 186/249 > 50 000 65/105 Výchozí počet CD4+ < 50 33/62 50 až < 200 77/111 200 až < 350 64/82 ≥ 350 77/99 Základní režimGenotypové skóre citlivosti* < 2 155/216 Genotypové skóre citlivosti* = 2 96/138 Užívání DRV vBez užití DRV 143/214 DRV užit s primární PI mutací 58/68 DRV užit bez primárních PI mutací 50/72 PohlavíMuži 172/247 Ženy 79/107 Rasa
Běloši 133/178 Afroamerický/africký původ/jiní 118/175 Věk < 50 196/269 ≥ 50 55/85 Subtyp HIVSubtyp B 173/241 Subtyp C 34/55 Jiné† 43/57 Průměrné zvýšení počtu CD4+ T buněk
꜀* Genotypové skóre citlivosti režimu, k nimž virové izoláty pacientů vykázaly na základě testu genotypové rezistence na počátku
citlivost.
† Jiné subtypy zahrnovaly: komplex

Ve studii SAILING byla virologická suprese s přípravkem Tivicay
Léčba selhala kvůli rezistenci na integrázu objevivší se při ní u statisticky méně pacientů s přípravkem
Tivicay
Pacienti s předchozím selháním léčby, která zahrnovala inhibitor integrázy integrázyV multicentrické otevřené jednoramenné studii VIKING-3 léčení dospělí pacienti infikovaní HIV-1 s virologickým selháním a současnou nebo dříve prokázanou
rezistencí k raltegraviru a/nebo elvitegraviru Tivicay 50 mg dvakrát denně spolu se současně selhávajícím
základním režimem po 7 dní, avšak s optimalizovaným základním antiretrovirovým režimem od 8. dne. Ve
studii bylo zahrnuto 183 pacientů, 133 s INI rezistencí při screeningu a 50 s pouze dřívějším průkazem
rezistence u 98/183 pacientů 23 % bylo žen, 29 % nebylo bělochů a 20 % mělo současně infekci virem hepatitidy B a/nebo C. Medián
výchozího počtu CD4+ byl 140 buněk/mm3, medián předchozího podávání antiretrovirotik byl 14 let a 56 %
bylo CDC třídy C. Pacienti na počátku vykazovali rezistenci k více třídám antiretrovirotik: 79 % mělo
≥ 2 NRTI, 75 % ≥ 1 NNRTI a 71 % ≥ 2 PI významné mutace; 62 % mělo virus non-R5.

Průměr změny od počátečního stavu v HIV RNA v 8. dni CI: -1,3, -1,5 log10, p < 0,001studie, jak je ukázáno v tabulce 9.

Tabulka 9 Virologická odpověď součástí současně selhávajícího režimu, VIKINGVýchozí parametryNn Průměrná Medián
Odvozená skupina mutace IN na
počátku s pokračujícím RAL/EVG

Jiná primární mutace než
Q148H/K/R48mutace na počátku studie a v 8. dni výsledky HIV-1 RNA v plazmě pro vyhodnocení.
a Zahrnovalo primární mutace IN rezistence N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.
b Sekundární mutace G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. 
 
唀dosavadní selhávající léčby
Po fázi funkční monoterapie měli pacienti možnost znovu optimalizovat základní režim. Celkový podíl
odpovědi během 24 týdnů léčby, 69 % pacienty s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml léčbu z důvodu neúčinnosti, a pacientů s velkými odchylkami od protokolu dolutegraviru, užívání nepovolené současné léčbybyly odpovídající podíly 75 %
Odpověď byla nižší, byla-li na počátku přítomna mutace Q148 a zejména v přítomnosti ≥ 2 sekundárních
mutací, viz tabulka 10. Skóre celkové citlivosti s odpovědí ve 24. týdnu ani s odpovědí ve 48. týdnu.

Tabulka 10: Odpovědi podle výchozí rezistence, VIKING-3, VO populace snapshot algoritmus Týden 24 Skupina odvozené IN
mutaceCelkem 
Bez primární IN mutace2/2 Primární mutace jiná než
Q148H/K/R2 2/2 Q148 + ㄀⠀㘵⠀㘱Q148 + ≥㄀خي桩G140A/C/S, E138A/K/T, L74I
OSS: kombinovaná genotypová a 
Medián změny CD4+ T buněk od počátečního stavu u studie VIKING-3 byl na základě pozorovaných údajů
ve 24. týdnu 61 buněk/mm3 a v 48 týdnu 110 buněk/mm3.

Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii VIKING-4 30 pacientů infikovaných HIV-1, kteří již byli dříve léčeni antiretrovirotiky, a s primární genotypovou
rezistencí k INI ve screeningu tak, že dostávali buď dolutegravir 50 mg dvakrát denně nebo placebo spolu se
současně selhávajícím režimem po dobu 7 dní následovaných otevřenou fází, kdy všichni pacienti dostávali
dolutegravir. Na počátku byl medián věku pacientů 49 let, 20 % byly ženy, 58 % nebyli běloši a 23 % bylo
současně infikováno hepatitidou B a/nebo C. Medián výchozí hodnoty CD4+ byl 160 buněk/mm3, medián
doby předchozí ART byl 13 let a 63 % bylo CDC třídy C. Pacienti na počátku léčby vykazovali rezistenci
k více třídám ART: 80 % mělo ≥ 2 NRTI, 73 % ≥ 1 NNRTI a 67 % ≥ 2 PI velké mutace; 83 % mělo virus
non-R5. Šestnáct ze 30 pacientů dolutegravir 50 mg dvakrát denně byl superiorní oproti placebu s upraveným průměrným rozdílem v léčbě
pro změnu plazmatické HIV-1 RNA oproti výchozímu stavu -1,2 log10 kopií/ml CI -1,5 - -0,8 log10 kopií/ml, p < 0,001v souladu s odpověďmi pozorovanými ve studii VIKING-3 výchozích kategorií integrázové rezistence. Ve 48. týdnu mělo 12/30 < 50 kopií/ml
V kombinované analýze studií VIKING-3 a VIKING-4 RNA < 50 kopií/ml ve 48. týdnu 123/186 bez mutace Q148 96/126 mutace byl 5/19
Pediatrická populace

Farmakokinetické parametry, bezpečnost, snášenlivost a účinnost dolutegraviru ve formě potahovaných
tablet a dispergovatelných tablet v podání jednou denně byly hodnoceny v probíhající multicentrické
otevřené 48týdenní studii fáze I/II a dospívajících infikovaných HIV-1 ve věku ≥ 4 týdny až < 18 let, z nichž většina už byla dříve léčena.

Výsledky účinnosti denně buď potahovaných tablet, nebo dispergovatelných tablet.

Tabulka 11: Antivirová a imunologická účinnost léčby u pediatrických pacientů ve 24. a 48. týdnu
Týden N=㜵 
Týden N=㘶 
n/NPodíl účastníků s HIV
RNA < 50 kopií/mla,b
 65,2⠀52,4;Podíl účastníků sRNA 㘲一㜵⠀72,2; 90,480,⠀68,7; 89,1Změna počtu CD4+ buněk od
počátečního stavu Změna počtu CD4+ buněk od
počátečního stavu v procentechQ1, Q3 = první, resp.třetí kvartil  
v této analýze cenzorovány na > 50 kopií/ml.
b V 
唀pěti účastníků měli následující další substituce spojené s integrázou: L74M, E138E/K, E92E/Q a T66I. U čtyř
z 5 účastníků s vyskytující se G118R byly k dispozici fenotypové údaje. FC dolutegraviru srovnání s divokým typem viru
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem
Tivicay u pediatrických pacientů ve věku 4 týdny až 6 let s HIV infekcí bod 4.2
Nejsou dostupné žádné údaje o používání dolutegraviru plus lamivudinu jako režimu podávání dvou léčiv
pro pediatrické pacienty.