Toletate Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormony a příbuzné látky, analoga gonadotropin-releasing hormonu;
ATC kód: L02AE02.

Mechanismus účinku
Leuprorelin-acetát, léčivá látka obsažená v přípravku Toletate, je syntetickým analogem přirozeně se
vyskytujícího hypothalamického „uvolňujícího faktoru“ GnRH, který řídí uvolňování gonadotropních
hormonů LH (luteinizační hormon) a FSH (folikuly stimulující hormon) z předního laloku hypofýzy.
Tyto hormony dále stimulují syntézu pohlavních steroidů.
Na rozdíl od fyziologického GnRH, který se z hypothalamu uvolňuje pulzním způsobem, leuprorelin-
acetát – rovněž známý jako agonista GnRH – blokuje receptory GnRH v hypofýze během dlouhodobé
léčby trvale, a po počáteční krátkodobé stimulaci vede k jejich znecitlivění (down regulaci).

Muži
Výsledkem je reverzibilní útlum uvolňování gonadotropinů z hypofýzy s následným poklesem
koncentrací testosteronu u mužů, a to ve svém důsledku ovlivňuje růst nádorové tkáně prostaty, který
je normálně stimulován dihydrotestosteronem, který se vytváří redukcí testosteronu v prostatických
buňkách.
Kontinuální podávání leuprorelin-acetátu vede k poklesu počtu a/nebo citlivosti (tzv. „down
regulace“) receptorů v hypofýze, a v důsledku toho k poklesu koncentrací LH, FSH a DHT. Během
tohoto procesu se hladina testosteronu sníží na kastrační úroveň.
Antiandrogenní účinek a inhibice růstu karcinomů prostaty byly rovněž prokázány ve studiích na
zvířatech.
Podle experimentálních a klinických studií 3měsíční léčba leuprorelin-acetátem po počáteční stimulaci
inhibuje uvolňování gonadotropinů.
U člověka subkutánní podání leuprorelin-acetátu způsobuje počáteční zvýšení LH a FSH, což se
vyznačuje přechodným zvýšením koncentrací testosteronu a dihydrotestosteronu.
Jelikož bylo v ojedinělých případech během prvních 3 týdnů pozorováno krátkodobé symptomatické
zhoršení onemocnění, má se u mužů s karcinomem prostaty zvážit adjuvantní podávání antiandrogenů.
Naproti tomu dlouhodobá léčba leuprorelin-acetátem způsobuje pokles koncentrací LH a FSH u všech
pacientů; koncentrace androgenů u mužů dosahují podobné úrovně, jako u mužů po bilaterální
orchiektomii. Tyto změny se obvykle objeví 2 až 3 týdny po začátku léčby a po celou dobu léčby
přetrvávají. Z tohoto důvodu lze pomocí leuprorelin-acetátu zjišťovat hormonální citlivost karcinomů
prostaty a případnou terapeutickou hodnotu orchiektomie. V některých případech se může orchiektomie
nahradit 3měsíčním podáváním leuprorelin-acetátu. Do této doby se dařilo udržovat kastrační hladiny
testosteronu po kontinuálním podávání leuprorelin-acetátu po dobu 5 let.

Klinická účinnost
V multicentrické, randomizované studii fáze III s leuprorelin-acetátem bylo hodnoceno 263 pacientů
s lokálně pokročilým karcinomem prostaty ve stadiích T3-T4 nebo pT3, N0, M0.

Celkem 133 pacientů bylo léčeno kombinací radioterapie a dlouhodobé androgen-deprivační léčby po
dobu 3 let a 130 pacientů bylo léčeno pouze androgen-deprivační léčbou samotným leuprorelin-
acetátem po dobu 3 let.
Podle ASTRO (Phoenix) kritéria přežití bez progrese po dobu 5 let bylo 60,9 % (64,7 %)
u kombinované terapie v porovnání s 8,5 % (15,4 %) ve skupině se samotnou hormonální léčbou
(p = 0,0001; [p = 0,0005]). Podle ASTRO kritérií riziko progrese bylo 3,8krát vyšší ve skupině se
samotnou hormonální léčbou (95% CI [2,17; 6,49]).
Medián klinického nebo biochemického přežití bez progrese podle ASTRO kritérií byl 641 dní (95%
CI [626; 812]) ve skupině léčené pouze hormonální léčbou versus 2 804 dny (95% CI [2 090; –];
p < 0,0001) ve skupině s kombinovanou léčbou. Nebyly žádné statisticky významné rozdíly týkající se
lokoregionální progrese (HR 3,6 [95% CI {1,9; 6,8}; p < 0,0001]), metastazující progrese (p < 0,018)
a přežití bez metastáz (p = 0,018) ve skupině s kombinovanou léčbou v porovnání se skupinou se
samotnou androgen-deprivační léčbou.
Výsledky této studie ukázaly, že 3 roky androgen-deprivační léčby leuprorelin-acetátem v kombinaci
s radioterapií byly úspěšnější než 3 roky androgen-deprivační léčby samotným leuprorelin-acetátem.
Klinické studie u pacientů s metastazujícím, kastračně-rezistentním karcinomem prostaty prokázaly
výhodu použití dalších látek, jako jsou inhibitory syntézy androgenů (např. abirateron-acetát),
antiandrogeny (např. enzalutamid), taxany (např. docetaxel nebo kabazitaxel) nebo radioterapeutické
látky (např. radium-223) navíc k agonistům GnRH, jako je leuprorelin-acetát.