Tolirasim Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory ACE a diuretika, lisinopril a diuretika, ATC kód: C09BA
Tolirasim kombinuje dvě složky s komplementárními mechanismy pro regulaci krevního tlaku u
pacientů s esenciální hypertenzí a příznaky srdečního selhání, např. edému. Lisinopril patří do skupiny
inhibitorů ACE a torasemid – do skupiny kličkových diuretik. Lisinopril a torasemid se používají
samostatně nebo současně k léčbě hypertenze a srdečního selhání, kde jsou jejich účinky zhruba
aditivní.
Lisinopril může zmírnit ztrátu draslíku spojenou s torasemidem.

V případě lisinoprilu:

Mechanismus účinku
Lisinopril je inhibitor peptidyl dipeptidázy. Inhibuje angiotenzin konvertující enzym (ACE), který
katalyzuje konverzi angiotenzinu I na vazokonstrikční peptid, angiotenzin II. Angiotenzin II také
stimuluje sekreci aldosteronu z kůry nadledvin. Inhibice ACE vede ke snížení koncentrací
angiotenzinu II, což vede k poklesu vazopresní aktivity a snížení sekrece aldosteronu. Snížená
koncentrace aldosteronu může vést ke zvýšení koncentrace sérového draslíku.

Farmakodynamické účinky
Podáním lisinoprilu pacientům s městnavým srdečním selháním se snižuje dotížení (afterload) a
předtížení (preload) srdce, což vede ke zvýšenému srdečnímu výdeji bez reflexní tachykardie. Dále
bylo pozorováno snížení systémové cévní rezistence a tlak v plicnici v zaklínění a také příznaky
srdečního selhání včetně zlepšení tolerance cvičení.

Zatímco se mechanismem, díky kterému lisinopril snižuje krevní tlak, rozumí zejména potlačení
systému renin-angiotenzin-aldosteron, lisinopril je antihypertenzní látka i u pacientů s nízkoreninovou
hypertenzí. Enzym ACE je identický s kininázou II, enzymem rozkládajícím bradykinin. Je třeba
objasnit, hrají-li zvýšené hladiny bradykininu, potentního vazodilatačního peptidu, v terapeutickém
účinku lisinoprilu nějakou roli.

Hemodynamické studie provedené u pacientů s esenciální hypertenzí ukázaly, že ke snížení krevního
tlaku došlo z důvodu snížení rezistence krevního toku periferními arteriemi, což bylo někdy
doprovázeno malou změnou v objemu ejekce a tepové frekvence. V klinické studii pacientů s
hypertenzí, kteří byli léčeni lisinoprilem, se objevilo zvýšení v průtoku krve ledvinami bez změn
glomerulární filtrace.

Klinická účinnost a bezpečnost
U většiny pacientů účastnících se klinických hodnocení začalo působení antihypertenziv po 1–hodinách po podání jednorázové perorální dávky lisinoprilu, maximální snížení krevního tlaku nastalo
po 6 hodinách. U některých pacientů se po 2 týdnech léčby může objevit očekávané snížení krevního
tlaku. Podání léku v doporučených dávkách jednou denně vyvíjí jeho antihypertenzní působení během
24 hodin.

Lisinopril je také účinný při dlouhodobé léčbě. Náhlé přerušení léčby nevedlo k okamžitému zvýšení
krevního tlaku a významnému zvýšení tlaku nad hodnoty naměřené před léčbou.

Lisinopril podaný starším pacientům (65 let a více) s hypertenzí ve formě jednorázové denní dávky až 80 mg byl stejně účinný jako u mladších pacientů. U klinických hodnocení neměl pacientův věk
žádný vliv na bezpečnost užívání.

Aktivní látky systému renin-angiotenzin (RAS)
Ve dvou velkých randomizovaných kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II. Studie ONTARGET byla prováděna u pacientů s anamnézou
kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitus 2. typu
se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla prováděna u pacientů s
diabetem mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní i pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II je proto nutné nepoužívat současně u pacientů
s diabetickou nefropatií.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla realizována tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní léčbě
inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitus 2. typu
a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
nežádoucí příhody a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly hlášeny častěji ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

V případě torasemidu:



Mechanismus účinku
Torasemid je kličkové diuretikum působící natriureticky z lumen silné vzestupné části Henleho kličky,
kde inhibuje nosičový systém Na+/K+/2CI-, což inhibuje renální tubulární resorpci sodíku a chloridu.
Torasemid snižuje krevní tlak snížením periferní rezistence. U pacientů s hypertenzí tento účinek
navozuje normalizaci narušené rovnováhy elektrolytů, zejména z důvodu snížené aktivity volných
iontů Ca2+ u arteriálních svalových buněk. Zvýšená schopnost kontrakce a citlivost cév na endogenní
presorové látky, např. katecholaminy je tímto pravděpodobně snížena. Mechanismus
antihypertenzního působení torasemidu však není zcela objasněn.

Farmakodynamické účinky
Farmakodynamický profil torasemidu při nízkých dávkách je podobný thiazidové skupině ve smyslu
úrovně diurézy a jejího trvání. Torasemid při vyšších dávkách indukuje silnou diurézu způsobem
závislým na dávkování s vysokým stropem účinku.

U lidí nastupuje po perorálním podání diuretický účinek rychle, začátek diurézy se objevuje do hodiny s více než 50 % celkové natriurézy vyprodukované během prvních 3 hodin a diuréza trvá
kolem 6 až 12 hodin. U zdravých dobrovolníků bylo v rozsahu dávkování 5–100 mg pozorováno
zvýšení diurézy úměrné k logaritmu dávky („vysoký strop působení“). Diuréza se může vyskytnout,
pokud jiná diuretika (např. distálně působící thiazidy) působí nedostatečně, např. při poruše funkce
ledvin.
Díky těmto vlastnostem redukuje torasemid edémy. Při srdečním selhání torasemid zmírňuje příznaky
a tím, že snižuje předtížení a dotížení, přináší zlepšení funkčních podmínek myokardu.
Antihypertenzní účinek torasemidu po perorálním podání má v prvním týdnu léčby pomalý nástup a
maximálního hypotenzního účinku dosahuje nejpozději asi po 12 týdnech.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Tolirasim u všech podskupin pediatrické populace v léčbě hypertenze a srdečního selhání
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).