Torisel Užívání po expiraci, upozornění a varování

Incidence a závažnost nežádoucích účinků jsou závislé na dávce. Pacienti,kteří dostali počáteční
dávku 175 mg na týden kléčbě MCL,musí být pozorně sledováni pro následné rozhodnutí
osnížení/odložení dávek.
Pediatrickápopulace
Temsirolimus se nedoporučuje podávat dětským pacientůmStarší pacienti
Na základě výsledků studiefáze 3u RCC mohou mít starší pacienti pravděpodobnost výskytu některých nežádoucích účinků, včetně edému, průjmu a pneumonie. Na
základě výsledků studiefáze 3u MCL mohou mít starší pacienti výskytu některých nežádoucích účinků, včetně pleurální efuze, úzkosti, deprese, insomnie, dyspnoe,
leukopenie, lymfopenie, myalgie, artralgie, ztráty chuti, závratí, infekce horních cest dýchacích,
mukozitidy a rýmy.
Porucha funkce ledvin/selhání ledvin
Protože vylučování temsirolimu ledvinami je zanedbatelné, nebyly provedeny žádné studie upacientů
srůzným stupněm poruchy funkce ledvinpacientů, kteří jsounahemodialýze.
U pacientů s pokročilým RCC, léčenýchtemsirolimem, a/nebo s již existující renální insuficiencí,
bylo pozorováno renální selhání Porucha funkce jater
Temsirolimus mábýt u pacientů sporuchou funkce jater podáván s opatrností.
Temsirolimus je vylučován především játry. Votevřené studiifáze 1se zvyšováním dávek u 110osob
spokročilými malignitami a buď snormální nebo sporuchou funkce jater koncentrace temsirolimu a
jeho metabolitu sirolimu byla zvýšena u pacientů se zvýšenou hladinou aspartátaminotransferázy
zahájením podávání temsirolimu a pravidelně poté. Zvýšený výskytfatálních příhod byl pozorovánu
pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater.Fatální příhody zahrnovaly případy
způsobené progresíonemocnění; avšak příčinnou souvislost nelze vyloučit.
Na základě studie fáze 1se nedoporučujeupravovat dávkutemsirolimu uRCC pacientůsvýchozím
počtem trombocytů100x109/l as lehkouaž středně těžkouporuchou funkce jater až trojnásobek horní hranice normálu[ULN] sjakoukoliv abnormalitou AST nebo podle definice
třídy A nebo B podle Child-Pughovy klasifikacejater podle Child-Pughovy klasifikace100x109/l 10mg intravenózně jednou týdně, podávaná infuzí vprůběhu 30až60minIntracerebrální krvácení
Pacienti snádory centrálního nervového systému a/nebo pacienti, kteří jsou léčeni antikoagulanciipři současném léčení temsirolimem,mohou mít
zvýšené riziko rozvoje intracerebrálníhokrvácení Trombocytopenie,neutropeniea anemie
Vklinické studii sMCL byla pozorována trombocytopenie a/nebo neutropenie 3. a 4. stupně 4.8riziko krvácivých příhod, včetně epistaxe temsirolimem, mohou být ohroženirozvojemfebrilní neutropenie.U pacientů s RCC a MCL byly
hlášeny případy anemiedoporučuje monitorovat kompletní krevní obraz.
Infekce
Pacienti mohou mít sníženou imunitu, aproto majíbýt pečlivě sledováni na výskyt infekcí, včetně
oportunních infekcí. U pacientů sMCL, léčených temsirolimem 175 mg/týden, byl podstatně vyšší
výskytinfekcí chemoterapií.Upacientů léčených temsirolimem, znichž bylo mnoho léčeno rovněž kortikosteroidy
nebo jinými imunosupresivními přípravky, byly hlášeny případyzánětu plicvyvolanéhoPneumocystis
jirovecikortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravkůna základě současnýchstandardů léčby, by
měla býtzvážena profylaxe PCP.
Katarakta
U některých pacientů, kterým byl podáván temsirolimus a interferon-alfakatarakta.
Hypersenzitivita/reakce na infuzi
Hypersenzitivita/reakce na infuzi anejen zrudnutí, bolestina hrudi, dyspnoe, hypotenze, apnoe, ztráty vědomí, hypersenzitivity
aanafylaxe, byly spojovány spodáváním temsirolimu velmi časně při první infuzi, ale mohou se také vyskytnout při následných infuzích. Pacienti mají být
monitorováni časně vprůběhu infuze a má být dostupná vhodná podpůrná péče. U všech pacientů se
závažnou infuzní reakcí má být infuze temsirolimupřerušena a má být zahájena přiměřená terapie.U
pacientů se závažnou nebo život ohrožující reakcí má být před pokračováním terapie temsirolimem
vyhodnocen poměr rizika a prospěšnosti.
Pokud se u pacienta ipřes premedikaci rozvine hypersenzitivní reakce vprůběhu infuze temsirolimu,
musí být podávání infuze zastaveno a pacient musí být pozorován nejméně 30až60minut
antagonisty H1-receptorů H2-receptorů před pokračováním infuze temsirolimu.Může se uvažovat o podání kortikosteroidů; avšak účinnost
léčbykortikosteroidyvtakovémléčebném postupunebyla stanovena. Podávání infuze pak může být
znovu obnoveno, vpomalejší rychlosti temsirolimuspoprvé přidán do injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml Vzhledem ktomu, že se doporučuje podání H1antihistaminik před samotnou intravenózní infuzí
temsirolimu, je třeba opatrnosti při podávání temsirolimuu pacientů seznámoupřecitlivělostína
antihistaminika nebo u pacientů, kterým se antihistaminika nedají podat z jiných zdravotních důvodů.
Hypersenzitivní reakce, včetně anafylaktických/anafylaktoidních reakcí, angioedému, exfoliativní
dermatitidy ahypersenzitivní vaskulitidy byly spojovány sperorálním podáním sirolimu.
Hyperglykemie/glukózová intolerance/diabetes mellitus
Pacienti majíbýt poučeni, že léčba temsirolimemmůže být spojena se zvýšenými hladinami glukózy
vkrvi u diabetických a nediabetických pacientů. Vklinické studiiRCCklinické studii fáze 3uMCLuvádělo hyperglykemii jako nežádoucí účinek. Toto může vést ke
zvýšení dávky, resp. k zahájení inzulinové terapie a/nebo podávání perorálních antidiabetik. Pacienti
by měli být poučeni, abyhlásilinadměrnou žízeň nebo jakékoli zvýšení objemu nebo frekvence
močení.
Intersticiální plicní onemocnění
Upacientů, kteří dostávali každý týden intravenózně temsirolimus,se objevily případy nespecifické
intersticiální pneumonitidy, včetně fatálních hlášení. Někteří pacienti byli asymptomatičtí nebo měli
minimální symptomy apneumonitida byla diagnostikována na CT nebo RTG plic. Jiní měli příznaky
jako dyspnoe, kašel ahorečka. U některých pacientů bylo třeba přerušitléčbutemsirolimemnebo
léčbukortikosteroidy a/nebo antibiotiky, jiní pacienti pokračovali vléčbě bez další intervence.
Doporučuje se, aby pacienti podstoupili základní radiografické vyšetření plic RTG nebo CT před
zahájením léčby temsirolimem. Mělo by být zváženo pravidelné sledování. Doporučuje se pacienty
sledovat provýskytklinickýchrespiračníchsymptomůa pacienti majíbýt poučeni, aby ihned nahlásili
nové nebo zhoršující se respirační symptomy. Jestliže se klinicky významné respirační symptomy
vyvíjejí, je možné vysadit podávání temsirolimudo doby, nežnastane zlepšení symptomů a výsledků
radiografických vyšetření plicsouvisejících s pneumonitidou.Při diferenciální diagnóze je potřeba
zvážit oportunní infekce,jako např.PCP.Může se uvažovat o empirické léčbě kortikoidy a/nebo
antibiotiky.Upacientů, unichž je potřeba souběžné užívání kortikosteroidů, je třeba zvážit profylaxi
PCPna základěsoučasných standardů léčby.
Hyperlipidemie
Použití temsirolimubylo spojeno se zvýšenými hladinami sérových triglyceridů acholesterolu.
Vklinické studii1 u RCC byla hyperlipidemie hlášena jako nežádoucí účinek u27% pacientů.
Vklinické studii MCL byla hyperlipemie hlášena jako nežádoucí účinek u9,3% pacientů. To může
vyžadovat zahájení podávání hypolipidemik nebo zvýšení jejich dávek. Před zahájením léčby
temsirolimemavjejím průběhu majíbýt měřeny hladiny sérového cholesterolu atriglyceridů.Známá
souvislost temsirolimu shyperlipidemií může pacienta predisponovat kinfarktu myokardu.
Komplikace hojení ran
Použitítemsirolimubylo spojeno sabnormálnímhojením ran; proto je třeba zvýšené opatrnosti při
podávání temsirolimuběhem peroperační fáze.
Malignity
Důsledkem imunosuprese může být případný rozvoj lymfomu a jiných malignit, zejména kůže. Jak je
obvyklé u pacientů se zvýšeným rizikem maligního nádorového onemocnění kůže, je třeba omezit
expozici slunečnímu a ultrafialovému opalovacího krému svysokým ochranným faktorem.
Současné podávání temsirolimu a sunitinibu
Kombinace temsirolimu a sunitinibu vedla ktoxicitě, která byla limitována dávkou. U 2ze 3pacientů
léčených vprvní kohortě studiefáze 1dávkou 15 mg temsirolimu na týden intravenózně adávkou mg sunitinibu na den perorálně toxicity limitované dávkou vyžadující hospitalizaciSoučasné podávání inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu kanálů
Při současném podávání temsirolimu sinhibitory ACEkalciových kanálů temsirolimem ainhibitory ACE a/nebo blokátory kalciových kanálů existujezvýšené riziko vzniku
angioneurotického edému Látky indukující metabolizmus CYP3A
Látky jako karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin atřezalka tečkovaná jsou silnými
induktory CYP3A4/5 amohou snížit složenou expoziciléčivýmlátkám,temsirolimu ajeho metabolitu
sirolimu. Upacientů sRCC je proto třeba se vyhnout současnému podáváníléků majících indukční
potenciál na CYP3A4/5 po delší dobu než 5-7 dnů. U pacientů sMCL se doporučuje vyhnout se
současnému podávání induktorů CYP3A4/5 kvůli vysoké dávcetemsirolimu Látky inhibující CYP3A metabolizmus
Látky jako proteázové inhibitory vorikonazollátek, temsirolimu ajeho metabolitu sirolimu v krvi. Je proto třeba vyloučit současné podávání látek
sesilným inhibičním potenciálem na CYP3A4 . Středně silnéinhibitory CYP3A4 erytromycin, flukonazol, verapamil, grapefruitový džusopatrností u pacientů léčených současně 25mg temsirolimu,a u pacientů léčených dávkami vyššími
než 25 mg temsirolimu je třeba se jim vyhnout látkami, které nemají inhibiční potenciál na CYP3A4Látky ovlivňující P-glykoprotein
Souběžné užívání inhibitorů mTORspolečně sinhibitory P-glykoproteinu inhibitoru mTORvkrvi. Při souběžném podávání temsirolimu spřípravky, kteréinhibují P-
glykoprotein,je třeba postupovatopatrně. Je třeba pečlivě sledovat klinický stav pacienta. Může být
nutná úprava dávky temsirolimu Vakcinace
Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na očkování. Vprůběhu léčení temsirolimemmůže být
očkování méně účinné. Doporučuje se vyhnout podávání živých vakcín vprůběhu léčby
temsirolimem. Mezi živé vakcíny patří např.vakcína proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám,
perorální forma vakcíny proti dětské obrně, Bacillus Calmette-Guérin žluté zimnici, varicele aTY21a vakcína proti tyfu.
Informace o pomocnýchlátkách
Ethanol
Po prvním ředění koncentrátus1,8 mldodanéhorozpouštědlasměs koncentrátu a rozpouštědla
obsahuje 35 objemových % ethanolu ekvivalentní 18ml piva, nebo 7ml vína v dávce. PacientisMCL,kterým je podávána při zahájení
léčby vyšší dávka 175 mg temsirolimu, mohou obdržetaž 4,85 g ethanolu nebo 49ml vína vdávcePříklad expozice ethanolu založený na maximální jednotlivé denní dávce Podání vyšší dávky 175 mg temsirolimu přizahájení léčby MCL dospělému stělesnou
hmotností 70 kg vede kexpozici 69,32mg/kg ethanolu, což může způsobit zvýšení koncentrace
alhoholu v krvi přibližně o 11,5 mg/100 ml.
Pro porovnání, u dospělého, který vypije sklenici vína nebo 500 ml piva, je koncentrace alkoholu
v krvi přibližně 50 mg/100 ml.
Množství ethanolu v tomto léčivém přípravku pravděpodobně nebude mít účinky u dospělých
a dospívajících, a jeho účinky u dětí pravděpodobně nebudou patrné. Může mít některé účinky,
například somnolence u novorozenců a malých dětí.
Obsah ethanolu v tomto léčivém přípravku má být důkladně zvážen u následujících skupin pacientů,
kteří mohou být vystaveni vyššímu riziku nežádoucích účinků souvisejících s ethanolem:
Těhotné nebokojící ženy Je nutno vzítvúvahu u těhotných nebo kojících žen, dětí a vysoce rizikových skupin, jako jsou
pacienti sjaterním onemocněním nebo sepilepsií. Množství alkoholuvtomto léčivém přípravku může
změnit účinkydalšíchléků.
Současné podávání s léky obsahujícími např. propylenglykol nebo ethanol může vést k akumulaci
ethanolu a vyvolat nežádoucí účinky, zejména u malých dětí s nízkou nebo nevyvinutou metabolickou
kapacitou.
Množství alkoholu vtomto léčivém přípravku může snížitschopnostpřiřízení motorových vozidel
nebo obsluhozestrojůPropylenglykol
Přípravek Torisel obsahujepropylenglykol maximální jednotlivé denní dávcepřizahájení léčby MCL dospělému stělesnou hmotností 70 kg vede kexpozici propylenglykolu
50,33mg/kg/den.
U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater, kteří dostávají ≥ 50 mg/kg/den propylenglykolu,se
vyžaduje klinické sledování,včetně měření osmolárního a/nebo anionového okna. Byly hlášeny různé
nežádoucí účinky připisované propylenglykolu, jako jsou např. renální dysfunkce nekrózaDlouhodobější podávání přípravků obsahujících propylenglykol a rovněž současné podávání s dalšími
substráty alkoholdehydrogenázy propylenglykolu, zejména u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin.
Dávky propylenglykolu ≥ 1 mg/kg/den mohou vyvolat závažné nežádoucí účinky u novorozenců,
zatímco dávky ≥ 50 mg/kg/den mohou vyvolat nežádoucí účinky u dětí mladších 5 let a smí se podávat
pouze individuálně.
Podávání ≥ 50 mg/kg/den propylenglykolu těhotným nebo kojícím ženám má být posuzováno pouze
individuálně