Toviaz Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Urologika, Močová spazmolytika, ATC kód: G04BDMechanizmus účinku
Fesoterodin je kompetitivní, specifický antagonista muskarinových receptorů. Je rychle a intenzivně
hydrolyzován nespecifickými plazmatickými esterázami na 5-hydroxymethyl derivát, což je primární
aktivní metabolit, který je hlavním účinným farmakologickým základem fesoterodinu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost fixních dávek fesoterodinu 4mg a 8mg byla hodnocena ve 2 randomizovaných, dvojitě
zaslepených a placebem kontrolovaných studiích fáze3, trvajících 12týdnů. Studií se účastnili ženy
≥65let a 11% bylo ≥75let.
Fesoterodinem léčení pacienti dosáhli oproti placebové skupině na konci léčby statisticky významného
průměrného poklesu počtu močení za 24hodin a počtu případů urgentní inkontinence za 24hodin.
Stejně tak byla míra odezvy na čtyřbodové škále přínosu léčbytoho zvýšil fesoterodin průměrnou změnu vobjemu vyloučené moči na jedno močení a průměrnou
změnu vpočtu kontinentních dní v týdnu Tabulka1: Průměrné změny hodnot od začátku studie do konce léčby v primárních a vybraných
sekundárních cílových parametrech léčby:
Studie1StudieParametrPlaceboFesoterodin
4mg
Fesoterodin
8mg
Aktivní
komparáto
PlaceboFesoterodin
4mg
Fesoterodin
8mg
Počet močení za 24hodin #
n=279n=265n=276n=283n=266n=267n=Počáteční
hodnota
12,011,611,911,512,212,912,Změna od
počáteční
hodnoty
-1,02-1,74-1,94-1,69-1,02-1,86-1,Hodnota p<0,001<0,0010,032<0,Odezva naléčbu #
n=279n=265n=276n=283n=266n=267n=Odezva na
léčbu
53,4%74,7%79,0%72,4%45,1%63,7%74,Hodnota p<0,001<0,001<0,001<0,Počet případů urgentní inkontinence za 24hodin
n=211n=199n=223n=223n=205n=228n=Počáteční
hodnota
3,73,83,73,83,73,93,Změna od
počáteční
hodnoty
-1,20-2,06-2,27-1,83-1,00-1,77-2,Hodnota p0,001<0,0010,003<0,Počet kontinentních dní týdně
n=211n=199n=223n=223n=205n=228n=Počáteční
hodnota
0,80,80,60,60,60,70,Změna od
počáteční
hodnoty
2,12,83,42,51,42,42,Hodnota p0,007<0,001<0,001 <0,Objem vyloučené moči/močení n=279n=265n=276n=283n=266n=267n=Počáteční
hodnota
Změna od
počáteční
hodnoty
Hodnota p<0,001<0,0010,150<0,# primární cílové parametry
Elektrofyziologie srdce
Účinek fesoterodinu 4mg a 28mg na interval QT byl pečlivě vyhodnocen vedvojitě zaslepené,
randomizované studii kontrolované placebem a aktivní kontrolou sparalelními skupinami, kterým se podával fesoterodin 1x denně po dobu 3dní, a to u 261mužů a žen
ve věku 45-65let. Změny QTc měřené skorekcí Fridericia neukázaly rozdíly mezi skupinou s aktivní
léčbou a splacebem.
Pediatrická populace
Fesoterodin byl hodnocen vrandomizované, otevřené studii sestávající z12týdenní fáze
kvyhodnocení účinnosti následované 12týdenní pokračovací fázíkvyhodnocení bezpečnosti
upediatrických pacientů ve věku od 6let do 17let sneurogenní hyperaktivitou močového detruzoru.
Byly studovány dvě kohorty. Vkohortě1 byla124pacientůmstělesnou hmotností >25kg podávána
fixní dávka4 mg nebo 8 mgfesoterodinu ve formě tablet jednou denně nebo aktivní komparátor
oxybutynin XL ve formě tablet. Vpokračovací fázikvyhodnoceníbezpečnostibyli pacienti původně
randomizovaní do skupiny užívající tablety saktivnímkomparátorempřevedeni na fesoterodin4 mg
nebo 8 mgve formě tablet hmotností ≤25kg podávána jednou denně fixní dávka2 mg nebo 4 mg fesoterodinu ve formě studijní
medikace v podoběperliček vtobolcepokračovali vužívání dávky fesoterodinu, ke které byli randomizováni. Pro zařazení do studie bylo
požadováno, aby měli pacienti stabilní neurologické onemocnění aklinicky nebo urodynamicky
prokázanou neurogenní hyperaktivitu močového detruzoru Primárním cílovým parametrem účinnosti pro obě kohorty byla průměrná změna od počáteční hodnoty
maximální cystometrické kapacity močového měchýře capacitypočátečního stavu do 12.týdne vprimárním cílovém parametru účinnosti, MCBC, upediatrických
pacientů vkohortě1 snumericky většími změnami od počáteční hodnoty ufesoterodinu 8 mg ve
formě tablet než ufesoterodinu4 mgve formě tablet. Léčba fesoterodinem2 mg a 4 mgve formě BIC
vedla ke zlepšení od počátečního stavu do 12.týdne vprimárním cílovém parametru účinnosti,
MCBC, upediatrických pacientů vkohortě2, snumericky většími změnami od počáteční hodnoty pro
fesoterodin4 mgve formě BIC než pro fesoterodin 2 mg ve formě BIC.
Tabulka2:Průměrná hodnota na začátku studie azměna od začátku studie do 12.týdne
vmaximální cystometrické kapacitěmočového měchýře KohortaKohortaFeso4mg
tablety
Feso8mg
tablety
Oxybutynin
XL
Feso 2mg
BIC
Feso 4mg
BIC
n= 41n= 41n= 38n= 25n= Počáteční
hodnota195,1173,3164,1131,4126,Změna od
počáteční
hodnoty
58,počáteční
hodnotaa0,0001<0,0001<0,0001--b--b
Zkratky: BIC=perličky vtobolce; CI=interval spolehlivosti; Feso=fesoterodin; n=počet pacientů
snechybějícím měřením na počátku léčby; vs.=versus.
Počáteční hodnota je definována jako poslední dostupné měření před zahájením léčby.
a.Na základě analýzy kovariančního modelu stermíny pro léčebnou skupinu, počátečnímaximální
cystometrickou kapacitou močového měchýře apočátečnítělesnouhmotnost. Pro imputaci chybějících
hodnotbylo použito poslední pozorování provedené před zahájením studie/pozorování na začátku studie.
b.Pro kohortu2 nebylo plánováno žádné testování hypotéz; proto nejsou uvedeny žádné hodnotyp.
Sekundární cílové parametry
Léčba fesoterodinem4 mg nebo 8 mgve formě tablet vedla ke statisticky významnému zlepšení
vurodynamickémměření sekundárního cílového parametru objemu močového měchýře při první
mimovolní kontrakci močového detruzoru.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky ve fázi kvyhodnocení účinnosti byly průjem, suchost úst,
zácpa, bolestbřicha nežádoucí účinky jsouvsouladu sfarmakologickými, antimuskarinovými vlastnostmi fesoterodinu.
Upacientů, kterým byl podáván přípravekTOVIAZ, bylo pozorováno zvýšení srdečníhotepu, které
nebylo spojeno sklinickými příznaky. Celkově byl bezpečnostní profil upediatrických pacientů
sneurogenní hyperaktivitou močového detruzoru podobný profilu pozorovanému udospělých se
syndromem hyperaktivního močového měchýře.