Trajenta Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva kterapiidiabetu, inhibitorydipeptidyl-peptidázy 4ATC kód: A10BHMechanismus účinku
Linagliptin je inhibitorem enzymu DPP-4 zapojen do inaktivace hormonů inkretinů GLP-1 inzulinotropní peptidzapojenydo fyziologické regulace homeostázy glukózy. Inkretiny se vprůběhu dne vylučují na nízké
bazální úrovni a jejich hladiny se zvyšují okamžitě po příjmu jídla. GLP-1 a GIP zvyšují biosyntézu
inzulínu a jeho sekreci zbeta buněk pankreatu za přítomnosti normální či zvýšené hladiny glukózy
vkrvi. Vedle tohoGLP-1 takésnižuje sekreciglukagonu zpankreatických alfa buněk, což má za
následek pokles výdeje glukózy zjater. Linagliptin se velmi efektivně a reverzibilně váže na DPP-4a
tímvede ksetrvalému zvýšení a prodloužení hladin aktivních inkretinů. Linagliptin vzávislosti na
glukózezvyšujesekreci inzulinua snižuje sekreciglukagonu, čímžvede kcelkovému
zlepšeníglukózové homeostázy. Linagliptin se váže na DPP-4 selektivně a invitrovykazuje
>10000násobnou selektivitu oproti aktivitěDPP-8 nebo DPP-Klinická účinnost abezpečnost
Khodnocení účinnosti a bezpečnosti bylo provedeno 8randomizovaných kontrolovaných studií
fázeIII zahrnujících 5239pacientů sdiabetem II.typu, zkterýchbylo 3319 léčenolinagliptinem. Tyto
studie zahrnovaly 929pacientů ve věku 65let či starších, kteří užívali linagliptin. Také zde bylo
1238pacientů slehkou poruchou funkce ledvin a 143pacientů se středně těžkou poruchou funkce
ledvin, kteří byli léčeni linagliptinem. Linagliptin jednou denně vedl ke klinicky významnému
zlepšení kontroly glykemie, aniž by došlo ke klinicky významné změně tělesné hmotnosti. Snížení
glykosylovaného hemoglobinu A1cpodskupin podle pohlaví, věku, poruchy funkce ledvin a indexu tělesné hmotnosti výchozí HbA1cbyl spojen svýraznějším poklesem HbA1c. Vsouhrnných studiích byl významný rozdíl
ve snížení HbA1cmezi pacienty asijské rasy Linagliptin vmonoterapii u pacientů, kteří nejsou vhodní kléčbě metforminem
Účinnost a bezpečnost linagliptinu vmonoterapii byla hodnocena vdvojitě zaslepené placebem
kontrolované studii odélce 24týdnů. Léčba linagliptinemvdávce 5mg jednou denně vedla
kvýznamnému zlepšení HbA1chodnotou HbA1cpřibližně 8%.Linagliptin také vykázal ve srovnání splacebem významné zlepšení
hodnot glukózy vplazmě nalačno hypoglykemie upacientů léčených linagliptinem byl podobný jako uplaceba.
Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii vdélce 18týdnů byla účinnost a bezpečnost
linagliptinu vmonoterapii hodnocena také upacientů, ukterých je terapie metforminem nevhodná
zdůvodu nesnášenlivosti nebo kontraindikována kvůlipoškozeníledvin. Linagliptin vedl
kvýznamnému zlepšení hodnot HbA1chodnoty HbA1c8,09%. Linagliptin také vykázal ve srovnání splacebem významné zlepšení hodnot
glukózy vplazmě nalačno byl podobný jako uplaceba.
Linagliptin jako přídavná léčba kterapii metforminem
Účinnost a bezpečnost linagliptinu vkombinaci smetforminem byla hodnocena ve dvojitě zaslepené
placebem kontrolované studii vdélce 24týdnů. Linagliptin vedl kvýznamnému zlepšení hodnot
HbA1ctaké vykázal ve srovnání splacebem významné zlepšení hodnot glukózy vplazmě nalačno 2hodiny postprandiálně byl podobný jako uplaceba.
Linagliptin jako přídavná léčba ke kombinované terapii metforminem a sulfonylureou
Byla provedena placebem kontrolovaná studie vdélce 24týdnů ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti
linagliptinuvdávce 5mg oproti placebu upacientů nedostatečně léčených kombinací metforminu a
sulfonylurey. Linagliptin vedl kvýznamnému zlepšení hodnot HbA1csplacebemsplacebem vykázal významné zlepšení hodnot glukózy vplazmě nalačno postprandiálně Linagliptin jako přídavná léčba ke kombinovanéterapii metforminem a empagliflozinem
Upacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem a empagliflozinem 25mg snížením HbA1cvůči výchozímu stavu o -0,53 % svýchozí HbA1c≥7,0% léčených linagliptinem 5mg cílového HbA1c<7%.
Linagliptin jako přídavná léčba kterapii inzulinem
Účinnost a bezpečnost přidání linagliptinu 5mg ksamotnému inzulinu nebo vkombinaci
smetforminem a/nebo pioglitazonem byla hodnocena ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované
studii vdélce 24týdnů.Linagliptin vedl kvýznamnému zlepšení hodnot HbA1csrovnání splacebemsplacebem významné zlepšení hodnot glukózy vplazmě nalačno cílového HbA1c<7,0%. Toho bylo dosaženo při stabilní dávce inzulinu se mezi skupinamivýznamně nelišila.Vliv na plazmatické lipidy byl zanedbatelný. Pozorovaný
výskyt hypoglykemie upacientů léčených linagliptinem byl podobný jako uplaceba linagliptin; 21,2% placebo24měsíční data olinagliptinu jako přídavné léčbě kmetforminu ve srovnání sglimepiridem
Ve studii srovnávající účinnost a bezpečnost přidání linagliptinu 5mg nebo glimepiridu dávka 3mgprůměrná snížení HbA1culinagliptinu -0,16% uglimepiridu 0,20% došlo kvýznamnému průměrnému snížení tělesné hmotnosti od výchozích hodnot ve srovnání
svýznamným nárůstem tělesné hmotnosti upacientů léčených glimepiridem Linagliptin jako přídavná léčbaupacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, 12týdenní placebem
kontrolovaná data Účinnosta bezpečnost linagliptinu oproti placebu byla také hodnocena upacientů sdiabetem II. typu
se závažnou poruchou funkce ledvinve dvojitě zaslepené studii.Studie trvala 12týdnůaběhem ní
vstupní terapie glykemie zůstaly neměnné. Většina pacientů inzulínsamotný nebo vkombinaci sjinými perorálními antidiabetiky jako je sulfonylurea, glinid a
pioglitazon.Dále následovalo 40týdenní pokračování studie, na jehož počátkubylo povoleno upravit
dávkování antidiabetik.
Linagliptin vedl kvýznamnému zlepšení hodnot HbA1c12týdnechplacebu byl po 52týdnech 0,72%.
Skupiny se mezi sebou významně nelišily vtělesné hmotnostisubjektů. Pozorovaný výskyt
hypoglykemie byl upacientů léčených linagliptinem vyšší než uplaceba zdůvodu nárůstu
asymptomatických hypoglykemických nežádoucích příhod. Vzávažných hypoglykemických
nežádoucích příhodách nebyl mezi skupinami rozdíl.
Linagliptin jako přídavná léčbaustarších lidíÚčinnost a bezpečnost linagliptinu ustarších lidívdvojitě zaslepené studii strváním24týdnů. Pacienti užívali metformin a/nebo sulfonylureu a/nebo
inzulinjako již existující léčbu.Dávkování již existujícíchantidiabetických léčivých přípravkůbylo
udržováno stabilní během prvních 12týdnů, poté byly povoleny úpravy této léčby. Linagliptin vedl
kvýznamnému zlepšení HbA1cvýchozího stavuHbA1c7,8%. Vesrovnání splacebem linagliptin také vykázal významné zlepšení
hodnot plazmatické glykemienalačno Studie kardiovaskulární a renální bezpečnosti linagliptinu CARMELINA bylarandomizovaná studie u6979pacientů s diabetem II.typu a se zvýšeným KV
rizikem prokázaným makrovaskulárním nebo renálním onemocněním vanamnéze u pacientů léčených
linagliptinem 5mg cílené na místní standardy HbA1c, na KV rizikové faktorya na renální onemocnění. Hodnocená
populace zahrnovala1211 ledvin. Přibližně19%populace měloeGFR ≥45 až<60ml/min/1,73m2,28% populace měloeGFR
≥30 až<45ml/min/1,73m2a 15% měloeGFR <30ml/min/1,73m2.Průměrná hodnota HbA1cpři
vstupu do studiebyla8,0%.
Studie byla navržena k průkazunon-inferiority primárního kardiovaskulárního cílového parametru,
složeného zčasu do prvního výskytu kardiovaskulárního úmrtínebonefatálního infarktu myokardu
definován jako úmrtí zrenálních příčin nebo dlouhotrvajícíkonečné stadium onemocnění ledvin nebo
dlouhotrvající sníženíeGFRo 40% nebo více.
Po dobu sledovánís mediánem2,2letnezvyšoval linagliptinpo přidání k běžné léčbě riziko
závažných kardiovaskulárních příhod či renálních příhod. Nebylo zvýšené rizikohospitalizace pro
srdeční selhání, což byl další posuzovaný cílový parametrporovnávaný sběžnou léčbou bez
linagliptinu upacientů sdiabetem II.typu Tabulka2Kardiovaskulární a renální výsledky podle léčebných skupin ve studii CARMELINA
Linagliptin 5mgPlaceboPoměr rizik
Počet
subjektů Incidence na
1000 PY*
Počet
subjektů Incidence na
1000 PY*
Počet pacientůPrimární KV
složený cílový
parametrzkardiovaskulárních
příčin, nefatální IM,
nefatální CMP)
434 Sekundární renální
složený cílový
parametrzrenálních příčin,
ESRD,
dlouhotrvající
pokleseGFR
o40%)
327 srdeční selhání
209 **Test non-inferiority k průkazu, že horní hranice95% CI pro poměr rizik je menší než1,V analýzách progresealbuminurienebo zmikroalbuminurie namakroalbuminuriivporovnánísplacebem0,86 Studie kardiovaskulární bezpečnosti linagliptinu CAROLINA byla randomizovaná studie u6033pacientů s diabetem II.typu sčasným nástupem a se
zvýšeným KV rizikem nebo zjištěnými komplikacemiléčených linagliptinem 5mg glimepiridem1-4mg pacientůpopulace64let, přičemž bylo zahrnuto2030 zahrnovala2089sporuchou funkce ledvin a s eGFR <60ml/min/1,73m2ve výchozím stavu. PrůměrnýHbA1cbyl ve
výchozím stavu7,15%.
Studie byla navržena k průkazu non-inferiority primárního kardiovaskulárního cílového parametru,
složeného zčasu do prvního výskytu kardiovaskulárního úmrtí nebo nefatálního infarktu myokardu
Po dobu sledování s mediánem 6,25let nezvyšoval linagliptin vporovnání s glimepiridem riziko
závažných kardiovaskulárních příhod spoužitím i bez použitímetforminu.
Tabulka3Závažné kardiovaskulární příhody CAROLINA
Linagliptin 5mgGlimepirid Počet
subjektů
Incidence na
1000PY*
Počet
subjektůIncidence
na
1000PY*
Počet pacientůPrimární KV
složený cílový
parametr zkardiovaskulárních
příčin, nefatální IM,
nefatální CMP)
356 Celková mortalita308 srdeční selhání
112 **Test non-inferiority k průkazu, že horní hranice 95% CI pro poměr rizik je menší než 1,Po celou dobu léčbyzávažnouhypoglykemií6,5% ulinagliptinu oproti30,9% uglimepiridu, závažná hypoglykemie se
vyskytla u0,3% pacientů léčenýchlinagliptinem oproti2,2% pacientů léčených glimepiridem.
Pediatrická populace
Klinická účinnost abezpečnost empagliflozinu vdávce 10mg spřípadným zvýšením dávky na 25mg
nebo linagliptinuvdávce5mg jednou denněbyla po dobu 26týdnů studována udětí adospívajících
ve věku 10až 17let sdiabetem 2.typu ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované
studii sparalelními skupinami sledování bezpečnosti saktivní léčbou trvajícím až 52týdnů.
Průměrná výchozíHbA1cbyla 8,03%.Léčbalinagliptinem vdávce5mg nepřinesla významné
zlepšení hodnotyHbA1c. Léčebný rozdíl upravené průměrné změny hodnotyHbA1cpo 26týdnech
mezilinagliptinemaplacebemčinil-0,34% změna hodnotyHbA1cod výchozího stavu byla0,33% upacientů léčenýchlinagliptinema0,68%
upacientů léčených placebem