Trozel Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Endokrinní léčba, antagonisté hormonů a příbuzné látky, inhibitory
aromatázy.
ATC kód: L02BGFarmakodynamické účinky:
Eliminace stimulačního efektu na růst nádoru zprostředkovaného estrogeny je nezbytným
předpokladem klinické účinnosti protinádorové terapie v případech, kdy růst nádorové tkáně závisí na
přítomnosti estrogenů a kdy je aplikována endokrinní léčba. U postmenopauzálních žen se estrogeny
tvoří převážně přeměnou adrenálních androgenů (v první řadě androstendionu a testosteronu) na estron
a estradiol, katalyzovanou enzymem aromatasou. Z toho plyne, že potlačení biosyntézy estrogenů
v periferních tkáních a v nádorové tkáni samotné lze docílit použitím specifického inhibitoru enzymu
aromatasy.
Letrozol je nesteroidním inhibitorem aromatasy. Inhibuje aromatasu tím, že se kompetitivně váže na
hemovou podjednotku v multienzymovém komplexu aromatasa-cytochrom P 450, což vede ke snížení
rychlosti biosyntézy estrogenů, a to ve všech tkáních, v kterých se tento proces odehrává.
Jednorázové dávky letrozolu podané zdravým postmenopauzálním ženám způsobují snížení hladin
estronu a estradiolu v séru. Dávky 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu vedly k poklesu sérové
koncentrace estronu o 75 % a 78 % a estradiolu o 78 % oproti normálním hladinám těchto látek.
Maximální suprese bylo dosaženo po 48 – 78 hodinách po podání.
Denní dávky letrozolu v rozpětí 0,1 mg – 5 mg podávané postmenopauzálním pacientkám trpícím
pokročilým stádiem karcinomu prsu vedly k 75 – 95%nímu snížení koncentrací estradiolu, estronu a
estronsulfátu v plazmě oproti hodnotám před léčbou, a to u všech léčených pacientek. Při
aplikovaných dávkách 0,5 mg a vyšších nastalo mnoho případů, kdy hodnoty estronu a estronsulfátu
byly pod detekčním limitem stanovení, což ukazuje, že těmito dávkami lze dosáhnout vyšší suprese
estrogenů. Suprese estrogenů se u všech pacientek udržela po celou dobu léčby.
Inhibice aromatasy letrozolem je vysoce specifická. Nebylo pozorováno narušení procesu tvorby
adrenálních steroidů. U postmenopauzálních pacientek léčených letrozolem v denních dávkách od 0,do 5 mg nebyly zaznamenány žádné klinicky významné změny ani v plazmatických koncentracích
kortisolu, aldosteronu, 11-deoxykortisolu, 17-hydroxyprogesteronu a ACTH, ani v plazmatické
aktivitě reninu. ACTH stimulační testy provedené po 6 a po 12 týdnech léčby denními dávkami
0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg a 5 mg neprokázaly žádné snížení produkce aldosteronu ani
kortisolu. Při léčbě není tedy třeba doplňovat glukokortikoidy a mineralokortikoidy.
U zdravých postmenopauzálních žen, kterým byl podán letrozol v jednorázových dávkách 0,1 mg, 0,mg a 2,5 mg, nebyly zjištěny žádné změny v plazmatických koncentracích androgenů (androstendionu
a testosteronu). Rovněž po podávání letrozolu v denních dávkách 0,1 mg až 5 mg pacientkám
v postmenopauze nebyly zjištěny žádné změny v plazmatických koncentracích androstendionu. Tyto
nálezy svědčí o tom, že blokáda biosyntézy estrogenů nevede k akumulaci androgenních prekursorů.
Letrozol neovlivňuje u pacientů plazmatické hladiny LH a FSH ani funkci štítné žlázy, jak bylo
prokázáno testem vychytávání TSH, T4 a T3.
Adjuvantní terapie
Studie BIG 1-Studie BIG 1-98 byla multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná studie, ve které bylo náhodně
zařazeno více než 8 000 žen v postmenopauze s časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními
receptory do jedné z následujících skupin léčby:

A. tamoxifen podávaný po dobu 5 let; B. letrozol po dobu 5 let; C. tamoxifen po dobu 2 let
následovaný letrozolem po dobu 3 let; D. letrozol po dobu 2 let následovaný tamoxifenem po dobu let.

Primárním cílem studie bylo stanovení přežití bez příznaků onemocnění (DFS = disease-free survival),
sekundárními cíli bylo zjištění období do výskytu vzdálených metastáz (TDM = time to distant
8 / metastasis), přežití bez vzdálených metastáz (DDFS = distant disease free survival), celkové přežití
(OS = overall survival), přežití bez systémových příznaků (SDFS = systemic disease-free survival),
invazivní kontralaterální karcinom prsu a období do recidivy karcinomu prsu.

Výsledky účinnosti při mediánu doby sledování 26 měsíců a 60 měsíců
Údaje v Tabulce 4 shrnují výsledky primární analýzy (Primary Core Analysis [PCA]), zahrnující data
z ramen monoterapie (skupiny A a B) a ze dvou převáděcích ramen (C a D) při mediánu trvání léčby
24 měsíců a při mediánu doby sledování 26 měsíců a při mediánu trvání léčby 32 měsíců a při
mediánu doby sledování 60 měsíců.
Poměr DFS po 5 letech byl 84 % pro letrozol a 81,4 % pro tamoxifen.
Tabulka 4 Primární analýza: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití při mediánu
doby sledování 26 měsíců a 60 měsíců (ITT populace)
Primární analýza
Medián sledování 26 měsíců Medián sledování 60 měsíců
Letrozol
N=4 Tamoxifen
N=4 HR (95% CI)
P
Letrozol
N=4 Tamoxifen
N=4 007
HR 1
(95% CI)
P
Přežití bez příznaků
Onemocnění
(primární) -
Příhody (definované
protokolem 2)
351 428 0,(0,70,
0,93)
0,585 664 0,(0,77,
0,96)
0,Celkové přežití
(sekundární) -
počet úmrtí
166 192 0,(0,70,
1,06)
330 374 0,(0,75,
1,01)
HR = poměr rizika; CI = interval spolehlivosti
Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)
DFS příhody: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinom
prsu, další primární malignita (jiná než karcinomu prsu), úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozího
výskytu karcinomu.

Výsledky účinnosti při mediánu doby sledování 96 měsíců (pouze ramena s monoterapií)
Analýza monoterapie (Monotherapy Arms Analysis [MAA]) poskytla aktualizované údaje dlouhodobé
klinické účinnosti monoterapie letrozolem v porovnání s monoterapií tamoxifenem (medián doby
trvání léčby 5 let) viz Tabulka 5.

Tabulka 5 Analýza ramen s monoterapií: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití při
mediánu doby sledování 96 měsíců (ITT populace)

Letrozol
N=Tamoxifen
N=Poměr rizika(95% CI)
P -
hodnota
Přežití bez příznaků onemocnění
(primární) 2 626 698 0,87 (0,78, 0,97) 0,Období do výskytu vzdálených metastáz
(sekundární) 301 342 0,86 (0,74, 1,01) 0,Celkové přežití (sekundární) - počet úmrtí 393 436 0,89 (0,77, 1,02) 0,Cenzurovaná analýza DFS3 626 649 0,83 (0,74, 0,92)
Cenzurovaná analýza OS3 393 419 0,81 (0,70, 0,93)
Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)
9 / 2 DFS příhody: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinom
prsu, další primární malignita (jiná než karcinom prsu), úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozího
výskytu karcinomu
Pozorování v rameni s tamoxifenem cenzurované selektivně v době převodu na letrozol

Analýzy sekvenční léčby (STA)
Analýzy sekvenční léčby (Sequential Treatments Analysis [STA]) hodnotily druhý primární cíl studie
BIG 1-98, zejména zda fázování tamoxifenu a letrozolu může být účinnější než monoterapie. Nebyly
zjištěny významné rozdíly v DFS, OS, SDFS, nebo DDFS z převodu s ohledem na monoterapii (viz
Tabulka 6).

Tabulka 6 Analýzy sekvenční léčby: Přežití bez příznaků onemocnění s použitím letrozolu jako
počátečním endokrinním agens (STA populace s fázovanou léčbou)


N Počet příhod 1 Poměr rizika2
(97,5 %
interval
spolehlivosti)
P-hodnota
Cox
model
[Letrozol→] Tamoxifen 1460 254 1,03 (0,84, 1,26) 0,Letrozol 1464 249
Definice protokolu, zahrnuje další primární malignity jiné než karcinom prsu, po převodu/za 2 roky
Upraveno použitím chemoterapie

Nebyly pozorovány významné rozdíly v DFS, OS, SDFS ani DDFS v žádném párovém porovnání
analýz sekvenční léčby od randomizace (viz Tabulka 7).

Tabulka 7 Analýza sekvenční léčby od randomizace (STA-R) přežití bez příznaků onemocnění
(ITT STA-R populace)

Letrozol→
Tamoxifen
Letrozol
Počet pacientek 1540 Počet pacientek s DFS příhodami (definované protokolem) 330 Poměr rizika1 (99 % CI) 1,04 (0,85; 1,27)
Letrozol→
Tamoxifen
TamoxifenPočet pacientek 1540 Počet pacientek s DFS příhodami (definované protokolem) 330 Poměr rizika1 (99 % CI) 0,92 (0,75; 1,12)
Upraveno podle použité chemoterapie (ano/ne)
6246 (40 %) pacientek selektivně převedených na letrozol po odslepení ramene s tamoxifenem v roce

Studie DStudie D2407 je otevřená, randomizovaná, multicentrická postmarketingová bezpečnostní studie
uspořádaná za účelem porovnání účinků adjuvantní léčby letrozolem a tamoxifenem na denzitu
kostního minerálu (BMD) a lipidových profilů v séru. Celkem 262 pacientkám byl přiřazen letrozol po
dobu 5 let nebo tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let.

Po 24 měsících byl statisticky významný rozdíl v primárních cílech; BMD lumbálních obratlů (L2-L4)
v rameni s letrozolem vykazovala medián snížení o 4,1 % oproti mediánu zvýšení o 0,3 % v rameni
s tamoxifenem.

U žádné pacientky s normální vstupní hodnotou BMD se neobjevila během 2 let léčby osteoporóza a
pouze u 1 pacientky s osteopenií při vstupu do studie (T score -1,9) se objevila během doby léčby
osteoporóza (hodnoceno centrálně).

10 / Výsledky celkové hodnoty BMD celkového proximálního femuru byly obdobné výsledkům BMD
lumbální páteře, ale méně výrazné.

Mezi léčebnými rameny nebyl významný rozdíl ve výskytu zlomenin – 15 % v rameni s letrozolem,
17 % v rameni s tamoxifenem.

V rameni s tamoxifenem klesl po 6 měsících medián hladin celkového cholesterolu o 16 % oproti
vstupnímu stavu, a toto snížení bylo udrženo při následných návštěvách až do 24 měsíců. V rameni s
letrozolem byly hladiny celkového cholesterolu v průběhu sledování relativně stálé a vykazovaly
statisticky významný rozdíl ve prospěch tamoxifenu ve všech časových bodech.

Prodloužená adjuvantní léčba (MA-17)
V multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii (MA-17) více než
100 žen v postmenopauze s receptor - pozitivním nebo neznámým primárním karcinomem prsu,
které dokončily adjuvantní léčbu tamoxifenem (4,5 až 6 let) bylo randomizováno do skupiny
s letrozolem nebo s placebem na dobu 5 let.

Primárním cílem bylo přežití bez projevu onemocnění, definované jako interval mezi randomizací a
nejčasnějším výskytem loko-regionálních rekurencí, vzdálených metastáz nebo kontralaterálního
karcinomu prsu.

První plánovaná interim analýza při mediánu sledování okolo 28 měsíců (25 % pacientů bylo
sledováno nejméně 38 měsíců) prokázala, že letrozol významně snížil riziko rekurence karcinomu
prsu o 42 % v porovnání s placebem (HR 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; P=0,00003). Přínos ve prospěch
letrozolu byl pozorován bez ohledu na nodální stav. V celkovém přežití nebyl významný rozdíl:
(letrozol 51 úmrtí; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56; 1,19).

Následně byla studie po první interim analýze odslepena a pokračovala jako otevřená a pacientkám
v rameni s placebem byl povolen přechod na letrozol na dobu až do 5 let léčby.
Více než 60 % vhodných pacientek (bez onemocnění při odslepení) zvolilo přechod na letrozol.
Závěrečná analýza zahrnovala 1 551 žen, které přešly z placeba na letrozol s mediánem 31 měsíců
(rozmezí 12 až 106 měsíců) po dokončení adjuvantní terapie tamoxifenem. Medián trvání léčby pro
letrozol po převodu byl 40 měsíců.

Závěrečná analýza provedená při mediánu doby sledování 62 měsíců potvrdila signifikantní snížení
rizika rekurence karcinomu prsu u letrozolu.

Tabulka 8 Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (modifikovaná ITT populace)

Medián sledování 28 měsíců 1 Medián sledování 62 měsíců
Letrozol
N=Placebo
N=HR
(95 % CI) P-hodnota
Letrozol
N=Placebo
N=HR
(95 % CI) P-hodnota
Přežití bez příznaků
onemocnění
Příhody 92 (3,6%) (6,0%)
0, 209 286 0, (0,45, 0,76) (8,1%) (11,1%) (0,63,
0,89)
0,00003
4letý poměr DFS 94,4% 89,8% 94,4% 91,4%
Přežití bez příznaků onemocnění 3, včetně úmrtí z jakékoli příčiny
Příhody (4,7%)
(7,5%) 0,62 344 402 0, (0.49, 0,78) (13,3%) (15,5%) (0,77,
1,03)
5letý poměr DFS 90,5% 80,8% 88,8% 86,7%
11 / Vzdálené metastázy
Příhody 57 (2,2%) 93 (3,6%) 0,61 142 169 0. (0,44, 0,84) (5,5%) (6,5%) (0,70,
1,10)
Celkové přežití
Úmrtí 51 (2,0%) 62 (2,4%) 0,82 (9,1%)
(9,0%)
1,
(0,56, 1,19) (0,95,
1,36)
Úmrtí 4 -- -- -- 2365 1706 0, (9,1%) (6,6%) (0,64,
0,96)
HR = poměr rizika; CI = interval spolehlivosti
Po odslepení studie v roce 2003 bylo 1 551 pacientek randomizovaných v rameni s placebem (60 %
pacientek bylo vhodných k převodu – např. byly bez příznaků onemocnění) převedeno na letrozol v
mediánu 31 měsíců po randomizaci. Zde uvedené analýzy opomíjí selektivní crossover.
Stratifikováno podle stavu receptorů, stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie.
Příhody DFS byly protokolem definovány: vznik loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy nebo
kontralaterální karcinom prsu.
Výzkumná analýza, cenzurující v rameni s placebem doby sledování v datu převodu (pokud byl
proveden).
Medián sledování 62 měsíců.
Medián sledování do převodu (pokud byl proveden) 37 měsíců.

V kostní podstudii MA-17, v níž byl souběžně podáván vápník a vitamin D, bylo zjištěno výraznější
snížení BMD v porovnání s výchozím stavem při podání letrozolu v porovnání s placebem. Jediný
statisticky významný rozdíl se objevil po 2 letech v celkovém BMD celkového proximálního femuru
(medián snížení u letrozolu 3,8 % oproti mediánu snížení u placeba o 2,0 %).

V lipidové podstudii MA-17 nebyly zjištěny významné rozdíly mezi letrozolem a placebem v hodnotě
celkového cholesterolu nebo jakékoli lipidové frakce.

V aktualizované podstudii kvality života nebyly zjištěny mezi léčbami významné rozdíly ve skóre
celkového fyzického stavu nebo ve skóre celkového duševního stavu nebo v žádné oblasti stupnice
skóre SF-36. V MENQOL škále byl postižen výrazně vyšší počet žen v rameni s letrozolem než v
rameni s placebem (obvykle v prvním roce léčby) příznaky odvozenými od estrogenové deprivace –
návaly horka a suchost vaginy. Příznakem, který postihl většinu pacientek v obou ramenech léčby,
byla bolest svalů se statisticky významným rozdílem ve prospěch placeba.

Neadjuvantní léčba
Dvojitě zaslepená studie (P024) byla provedena u 337 pacientek v postmenopauze s karcinomem prsu
náhodně přiřazených k léčbě letrozolem 2,5 mg po dobu 4 měsíců nebo léčbě tamoxifenem po dobu měsíců. Na začátku studie měly všechny pacientky nádory ve stádiích T2-T4c, N0-2, M0, ER a/nebo
PgR pozitivní a žádná z pacientek nebyla způsobilá pro prs zachovávající operaci. Na základě
klinického vyhodnocení bylo 55 % objektivních odpovědí v rameni s letrozolem oproti 36 % v rameni
s tamoxifenem (P<0,001). Tento nález byl shodně potvrzen ultrazvukem (letrozol 35 % oproti
tamoxifenu 25 %, P=0,04) a mamografií (letrozol 34 % oproti tamoxifenu 16 %, P<0,001). Celkem % pacientek ve skupině s letrozolem oproti 35 % pacientek ve skupině s tamoxifenem (P=0,02)
podstoupilo prs zachovávající léčbu. Podle klinického vyhodnocení mělo během 4měsíční
předoperační léčby progresi onemocnění 12 % pacientek léčených letrozolem a 17 % pacientek
léčených tamoxifenem.

První linie léčby
Byla provedena kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie srovnávající účinek letrozolu 2,5 mg s
tamoxifenem 20 mg jako první linie léčby žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu. U
907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu proti tamoxifenu v parametrech doby do progrese
onemocnění (primární cíl) a celkové objektivní odpovědi, doby do selhání léčby a klinického
prospěchu.

12 / Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 9.

Tabulka 9 Výsledky při mediánu sledování 32 měsíců

Proměnné Statistika Letrozol
N=453
Tamoxifen
N=454
Doba do progrese
onemocnění
Medián 9,4 měsíců 6,0 měsíců
(95 % CI pro medián) (8,9; 11,6 měsíců) (5,4;6,3 měsíců)
Poměr rizika (HR) 0, (95 % CI pro HR) (0,62;0,83)
P<0,Míra objektivní
odpovědi (ORR)
CR+PR 145 (32%) 95 (21%)
(95 % CI pro stupeň) (28, 36%) (17, 25%)
Poměr
pravděpodobnosti
1, (95 % CI pro poměr
pravděpodobnosti)
(1,32; 2,40)

P=0,
Doba do progrese onemocnění i objektivní odpověď byly významně delší/vyšší pro letrozol nezávisle
na tom, zda byla podávána adjuvantní antiestrogenní léčba nebo ne. Doba do progrese byla významně
delší u letrozolu bez ohledu na dominující místo onemocnění. Medián doby do progrese byl 12,měsíce pro letrozol a 6,4 měsíce pro tamoxifen u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání a
medián 8,3 měsíce pro letrozol a 4,6 měsíce pro tamoxifen u pacientek s viscerálními metastázami.

Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění přechod na jinou terapii nebo
ukončení účasti ve studii. Přibližně 50 % pacientek přešlo na opačné rameno léčby a přechod byl
virtuálně ukončen do 36 měsíců. Medián doby do přechodu byl 17 měsíců (letrozol na tamoxifen) a měsíců (tamoxifen na letrozol).

Výsledkem léčby letrozolu při léčbě v první linii pokročilého karcinomu prsu byl medián doby přežití
34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test p = 0,53, statisticky nevýznamné).
Absence zvýhodnění letrozolu v parametru celkového přežití může být vysvětlena zkříženým
uspořádáním studie.

Léčba druhé linie
S ženami v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu, dříve léčených antiestrogeny, byly
provedeny dvě dobře kontrolované klinické studie porovnávající podávání letrozolu v dávkách 0,5 mg
a 2,5 mg s léčbou megestrolacetátem, resp. aminoglutethimidem.
Zjištěná doba do progrese onemocnění nebyla při léčbě letrozolem v dávce 2,5 mg ve srovnání
megestrolacetátem významně odlišná (p=0,07). Naproti tomu ve prospěch letrozolu vyzněly zjištěné
statisticky významné rozdíly ve stupni klinické odpovědi (24% vs. 16% u megestrolacetátu, p=0,04) a
v intervalu do selhání léčby (p=0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma skupinami rozdílné (p=0,2).
V druhé klinické studii nebyly nalezeny ve stupni odpovědi na léčbu mezi letrozolem 2,5 mg a amino-
glutethimidem statisticky významné rozdíly (p=0,06). Ze statistického hlediska byl letrozol v dávce
2,5 mg v parametrech doba do progrese (p=0,008), doba do selhání léčby (p=0,003) a celková doba
přežití (p=0,002) lepší než aminoglutethimid.
Karcinom prsu u mužů
Použití letrozolu u mužů s karcinomem prsu nebylo studováno.
13 /