Vemlidy Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy; ATC kód: J05AF13.

Mechanismus účinku

Tenofovir-alafenamid je fosfonoamidátové proléčivo tenofoviru monofosfátuprostřednictvím jaterních transportérů OATP1B1 a OATP1B3. Tenofovir-alafenamid je primárně
hydrolyzován na tenofovir působením karboxylesterázy 1 v primárních hepatocytech. Intracelulární
tenofovir je následně fosforylován na farmakologicky aktivní metabolit tenofovir-difosfát. Tenofovir-
difosfát inhibuje replikaci HBV integrací do virové DNA působením HBV reverzní transkriptázy, což
vede k ukončení řetězce DNA.

Tenofovir působí specificky proti HBV a HIV savčích DNA-polymeráz, které zahrnují mitochondriální DNA polymerázu γ a podle několika analýz
zahrnujících mitochondriální DNA analýzy není žádný důkaz mitochondriální toxicity in vitro.

Antivirová aktivita

Antivirová aktivita tenofovir-alafenamidu byla hodnocena u buněk HepG2 proti panelu klinických
izolátů HBV představujících genotypy A-H. Hodnoty EC50 alafenamid se pohybovaly od 34,7 do 134,4 nM s celkovou průměrnou EC50 86,6 nM. CC
Rezistence

U pacientů léčených tenofovir-alafenamidem byla provedena sekvenční analýza na párových izolátech
HBV na začátku a během léčby u pacientů, kteří měli buď virologický průlom návštěvy s HBV DNA ≥ 69 IU/ml po < 69 IU/ml nebo zvýšení HBV DNA 1,0 log10 nebo vyšší HBV
DNA od nejnižší hodnotypři předčasném přerušení ve 24. týdnu nebo později.

Ve sdružené analýze u pacientů léčených tenofovir-alafenamidem ve studii 108 a studii 110 ve 48.
týdnu rezistencí na tenofovir-alafenamid u těchto izolátů
U virologicky suprimovaných pacientů léčených tenofovir-alafenamidem došlo během léčby ve studii
4018 u jednoho pacienta ze skupiny s tenofovir-alafenamidem/tenofovir-alafenamidem po převedení z
léčby tenofovir-disoproxilem během 96 týdnů léčby tenofovir-alafenamidem k virologickému „blipu“
disoproxilem/tenofovir-alafenamidem k virologickému průlomu. Během 96 týdnů léčby nebyly
detekovány žádné substituce aminokyselin HBV související s rezistencí na tenofovir-alafenamid nebo
tenofovir-disoproxil.

V pediatrické studii 1092 se ve 24. týdnu 30 pacientů ve věku od 12 do < 18 let a 9 pacientů ve věku
od 6 do < 12 let, jimž byl podáván tenofovir-alafenamid, kvalifikovalo do analýzy rezistence. Až do
24 týdnů léčby nebyly zjištěny žádné substituce aminokyselin HBV související s rezistencí na
tenofovir-alafenamid. Ve 48. týdnu se do analýzy rezistence kvalifikovalo 31 pacientů ve věku od
12 do < 18 let a 12 pacientů ve věku od 6 do < 12 let s placebem byly ve 24. týdnu převedeny do skupiny s tenofovir-alafenamidemnebyly zjištěny žádné substituce aminokyselin HBV související s rezistencí na tenofovir-alafenamid.

Zkřížená rezistence
Antivirová aktivita tenofovir-alafenamidu byla hodnocena proti panelu izolátů obsahujících mutace
nukleotidových/nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy v buňkách HepG2. HBV izoláty
exprimující rtV173L, rtL180M a rtM204V/I substituce související s rezistencí na lamivudin zůstaly
citlivé na tenofovir-alafenamid rtM204V plus rtT184G, rtS202G nebo rtM250V substituce související s rezistencí na entekavir zůstaly
citlivé na tenofovir-alafenamid. Izoláty HBV exprimující jednotlivé substituce rtA181T, rtA181V,
nebo rtN236T související s rezistencí na adefovir zůstaly citlivé na tenofovir-alafenamid; avšak izolát

HBV exprimující rtA181V plus rtN236T měl sníženou citlivost na tenofovir-alafenamid změna EC50
Klinické údaje

Účinnost a bezpečnost tenofovir-alafenamidu u pacientů s CHB je založena na 48týdenních a
96týdenních datech ze dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených studií s aktivní kontrolou,
studie 108 a studie 110. Bezpečnost tenofovir-alafenamidu rovněž podporují sdružená data od
pacientů ve studiích 108 a 110, kteří zůstali v zaslepené fázi studie od 96. týdne do 144. týdne a dále
od pacientů v otevřené fázi studií 108 a 110 od 96. týdne do 144. týdne tenofovir-alafenamidem; n = 180 bylo v 96. týdnu převedeno z tenofovir-disoproxilu na tenofovir-
alafenamid
Ve studii 108 byli randomizováni HBeAg-negativní a dříve léčení pacienti s kompenzovanou funkcí
jater v poměru 2:1 k léčbě tenofovir-alafenamidem disoproxilem Asiaté, 25 % byli běloši a 2 % a D, v uvedeném pořadí. 21 % bylo dříve léčeno zahrnujících entekavir Při výchozím stavu byla průměrná plazmatická hladina HBV DNA 5,8 log10 IU/ml, průměrná hladina
ALT v séru byla 94 U/l a 9 % pacientů mělo v anamnéze cirhózu.

Ve studii 110 byli randomizováni HBeAg-pozitivní, dosud neléčení a dříve léčení pacienti s
kompenzovanou funkcí jater v poměru 2:1 k léčbě tenofovir-alafenamidem denně nebo tenofovir-disoproxilem byli muži, 82 % byli Asiaté, 17 % byli běloši a < 1 % měli HBV genotypu B, C a D, v uvedeném pořadí. 26 % bylo dříve léčeno perorálními antivirotiky, zahrnujícími adenovir telbivudin průměrná plazmatická hladina HBV DNA 7,6 log10 IU/ml, průměrná hladina ALT v séru byla 120 U/l
a 7 % pacientů mělo v anamnéze cirhózu.

Primární cílový ukazatel účinnosti v obou studiích byl podíl pacientů s plazmatickými hladinami HBV
DNA pod 29 IU/ml ve 48. týdnu. Tenofovir-alafenamid splnil kritéria non-inferiority v dosažení
HBV DNA nižší než 29 IU/ml při porovnání s tenofovir-disoproxilem. Výsledky léčby ve studii 108 a
studii 110 do týdne 48 jsou uvedeny v tabulce 3 a tabulce 4.

Tabulka 3: Parametry účinnosti na základě HBV DNA v 48. týdnua

Studie 108 TAF
⠀TDF
⠀TAF
⠀TDF
⠀HBV DNA < 29 IU/ml 94 % 93RozdílHBV DNA ≥ 29 IU/ml 2 % 3Výchozí HBV DNA
< 7 log10 IU/ml
≥
96 % 85
96 % N/A N/A
Výchozí HBV DNA
< 8 log10 IU/ml
≥N/A N/A

82 % 43
82 % 51 % Dosud bez nukleosidůc
Zkušenosti s nukleosidy
94 % 93939368507057Žádná virologická data
v 48. týdnu 4 % 4 % 5 % 3 %
Ukončení podávánípřípravku v důsledku
nedostatečné účinnosti
0 < 1 % Ukončení podávání hodnoceného
přípravku v důsledku
nežádoucích účinků nebo úmrtí
% 1 % 1 % 1 %
Ukončení podávánípřípravku zChybějící údaje z tohoto
časového období při podávání
hodnoceného přípravku
TDF = tenofovir-disoproxil
TAF = tenofovir-alafenamid
a Chybí = selhání léčby
b Upravené podle kategorie počáteční plazmatické HBV DNA a stavu perorální antivirové léčby.
c Dosud neléčení pacienti dostávali < 12 týdnů perorální antivirovou léčbu některým nukleosidovým nebo nukleotidovým
analogem, včetně tenofovir-disoproxilu nebo tenofovir-alafenamidu.
d Patří sem pacienti, kteří ukončili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucí příhodě účinnosti či ztrátě účinnosti, např. odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování, atd.

Tabulka 4: Dodatečné parametry účinnosti v týdnu 48a

Studie 108 TAF
⠀TDF
⠀TAF
⠀TDF
⠀ALT
NormalizaceNormalizaceSérologie
Ztráta / sérokonverze搀TDF = tenofovir-disoproxil
TAF = tenofovir-alafenamid
a Chybí = selhání léčby
b Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad horním limitem normálních
hodnot ≤ 43 U/l pro muže ve věku 18 až < 69 let a ≤ 35 U/l pro muže ≥ 69 let; ≤ 34 U/l pro ženy 18 až < 69 let a ≤ 32 U/l pro
ženy ≥ 69 let.
c Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN podle kritérií AASLD
stavu.
d Populace použitá pro sérologickou analýzu zahrnovala pouze pacienty s pozitivním nálezem antigenu negativním nálezem protilátek

Zkušenosti po 48 týdnech ve studii 108 a studii V 96. týdnu byla virová suprese a rovněž biochemická a sérologická odpověď udržena při trvalé léčbě
tenofovir-alafenamidem
Tabulka 5: HBV DNA a další parametry účinnosti v 96. týdnua

Studie 108 TAF
TDF
TAF
TDF
HBV DNA < 29 IU/ml 90Výchozí HBV DNA
< 7 log10 IU/ml
≥
90 % 91 %
㤱92 % N/A N/A
Výchozí HBV DNA
< 8 log10 IU/ml
≥N/A N/A

84 % 60
81 % 68Dosud bez nukleosidůZkušenosti s nukleosidy
90908775677572ALT
Normalizace ALT Normalizace ALT
81 %
50
71 %
40
75 %
52 %

68 %
42 %
Sérologie
Ztráta/sérokonverze HBeAgZtráta/sérokonverze HBeAb N/A = neuplatňuje se
TDF = tenofovir-disoproxil
TAF = tenofovir-alafenamid
a Chybí = selhání léčby
b Dosud neléčení pacienti dostávali < 12 týdnů perorální antivirovou léčbu některým nukleosidovým nebo nukleotidovým
analogem, včetně tenofovir-disoproxilu nebo tenofovir-alafenamidu.
c Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN rozsahu centrální laboratoře
při vstupu do studie. ULN pro ALT centrální laboratoře jsou následující: ≤ 43 U/l pro muže ve věku 18 až < 69 let a
≤ 35 U/l pro muže ≥ 69 let; ≤ 34 U/l pro ženy 18 až < 69 let a ≤ 32 U/l pro ženy ≥ 69 let.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN podle kritérií AASLD z roku
2016 e Populace použitá pro sérologickou analýzu zahrnovala pouze pacienty s pozitivním nálezem antigenu negativním nálezem protilátek
Změny parametrů kostní hustoty ve studii 108 a studii V obou studiích souvisel tenofovir-alafenamid s nižším průměrným procentním snížením BMD měření pomocí analýzy provedené duální rentgenovou absorpciometrií [DXA] celkového
proximálního femuru a lumbální páteře
U pacientů, kteří pokračovali v zaslepené léčbě po 96. týdnu, byla průměrná procentuální změna BMD
v každé skupině ve 144. týdnu podobná změně v 96. týdnu. V otevřené fázi obou studií průměrná
procentuální změna BMD od 96. týdne do 144. týdne u pacientů, kteří pokračovali v léčbě tenofovir-
alafenamidem, činila +0,4 % v lumbální páteři a -0,3 % u celkového proximálního femuru v porovnání
s +2,0 % v lumbální páteři a +0,9 % u celkového proximálního femuru u pacientů, kteří byli v 96.
týdnu převedeni z tenofovir-disoproxilu na tenofovir-alafenamid.

Změny parametrů renálních funkcí ve studii 108 a studii V obou studiích souvisel tenofovir-alafenamid s menšími změnami renálních bezpečnostních
parametrů mediánu poměru proteinu vázajícího retinol a kreatininu v moči a poměru beta-2-mikroglobulinu a
kreatininu v moči
U pacientů, kteří pokračovali v zaslepené části studie po 96. týdnu ve studiích 108 a 110, byly změny
z výchozího stavu hodnot laboratorních parametrů vyšetření ledvin v každé skupině ve 144. týdnu
podobné hodnotám v 96. týdnu. V otevřené fázi studií 108 a 110 byla průměrná kreatininu od 96. týdne do 144. týdne +0,002
alafenamidu, v porovnání s -0,018 tenofovir-alafenamid v 96. týdnu. V otevřené fázi byl medián změny eGFR od 96. týdne do 144. týdne
-1,2 ml/min u pacientů, kteří zůstali na tenofovir-alafenamidu, v porovnání s +4,2 ml/min u pacientů,
kteří přešli v 96. týdnu z tenofovir-disoproxilu na tenofovir-alafenamid.

Změny v laboratorním vyšetření lipidů ve studii 108 a studii Ve sdružené analýze studií 108 a 110 byly pozorovány změny mediánu lipidových parametrů na lačno
z výchozího stavu do 96. týdne v obou léčebných skupinách. U pacientů, kteří byli v 96. týdnu
převedeni na nezaslepenou léčbu tenofovir-alafenamidem, jsou změny hodnot celkového cholesterolu,
HDL cholesterolu, LDL cholesterolu, triacylglycerolů a poměru celkového cholesterolu k HDL
cholesterolu u pacientů původně randomizovaných do skupin léčených tenofovir-alafenamidem a
tenofovir-disoproxilem z dvojitě zaslepeného výchozího stavu do 96. týdne a do 144. týdne uvedeny v
tabulce 6. V 96. týdnu na konci dvojitě zaslepené fáze byly zjištěny poklesy mediánu hodnot
celkového cholesterolu na lačno a HDL cholesterolu a nárůsty mediánu hodnot přímého LDL
cholesterolu na lačno a triacylglycerolů ve skupině tenofovir-alafenamidu, zatímco skupina tenofovir-
disoproxilu prokázala snížení mediánu všech parametrů.

V otevřené fázi studií 108 a 110, kde pacienti přešli na otevřenou léčbu tenofovir-alafenamidem
v 96. týdnu, byly parametry lipidů ve 144. týdnu u pacientů, kteří zůstali na tenofovir-alafenamidu,
podobné parametrům v 96. týdnu, zatímco zvýšení mediánu hodnot celkového cholesterolu nalačno,
přímého LDL cholesterolu, HDL cholesterolu a triacylglycerolů bylo pozorováno u pacientů, kteří
přešli z tenofovir-disoproxilu na tenofovir-alafenamid v 96. týdnu. V otevřené fázi byla změna
mediánu cholesterolu 0,0 u pacientů, kteří přešli z tenofovir-disoproxilu na tenofovir-alafenamid v 96. týdnu.

Tabulka 6: Změny mediánu hodnot laboratorního vyšetření lipidů z dvojitě zaslepeného
výchozího stavu do 96. týdne a 144. týdne u pacientů, kteří byli převedeni v 96. týdnu na
nezaslepenou léčbu tenofovir-alafenamidem

TAF-TAF
Dvojitě zaslepený
výchozí stav 96. týden 144. týden
Medián Změna mediánu Změna mediánu Q3Celkový cholesterol HDL cholesterol LDL cholesterol Triacylglyceroly Poměr celkového cholesterolu
k HDL cholesterolu
3,1 TDF Dvojitě zaslepený
výchozí stav Medián Změna mediánu Změna mediánu Q3Celkový cholesterol HDL cholesterol LDL cholesterol Triacylglyceroly Poměr celkového cholesterolu
k HDL cholesterolu
3,1 TAF = tenofovir-alafenamid
TDF = tenofovir-disoproxil
a P-hodnota byla vypočtena pro změnu z dvojitě zaslepeného výchozího stavu do 96. týdne z párového Wilcoxonova testu
a byla statisticky významná b P- hodnota byla vypočtena pro změnu z dvojitě zaslepeného výchozího stavu do 144. týdne z párového Wilcoxonova
testu a byla statisticky významná

Virologicky suprimovaní dospělí pacienti ve studii Účinnost a bezpečnost tenofovir-alafenamidu u virologicky suprimovaných dospělých s chronickou
hepatitidou B vychází z údajů randomizované, dvojitě zaslepené a aktivně kontrolované studie ve 48.
týdnu, studie 4018 od pacientů, kteří se účastnili otevřené fáze studie 4018 od 48. týdne do 96. týdne užívalo tenofovir-alafenamid [TAF-TAF]; n = 237 bylo převedeno z tenofovir-disoproxilu na
tenofovir-alafenamid ve 48. týdnu [TDF-TAF]
Do studie 4018 byli zařazeni virologicky suprimovaní dospělí s chronickou hepatitidou B s předchozí udržovací léčbou 245 mg tenofovir-disoproxilu jednou denně po dobu alespoň 12 měsíců,
s HBV DNA < dolní limit kvantifikace 12 týdnů před screeningem a HBV DNA < 20 IU/ml při screeningu. Pacienti byli stratifikováni podle
stavu HBeAg v poměru 1:1 k převedení na léčbu 25 mg tenofovir-alefenamidu léčbě 245 mg tenofovir-disoproxilu jednou denně ≥ 60 letvýchozím stavu byl medián trvání předchozí léčby tenofovir-disoproxilem 220 týdnů ve skupině s
tenofovir-alefenamidem a 224 týdnů ve skupině s tenofovir-disoproxilem. V předchozí léčbě
antivirotiky byly použity také interferon entekavir průměrná hladina ALT v séru 27 U/l, medián eGFR podle Cockcrofta-Gaulta byl 90,5 ml/min; 16 %
pacientů mělo v anamnéze cirhózu.

Primární cílový ukazatel účinnosti byl podíl pacientů s hodnotami HBV DNA v plazmě ≥ 20 IU/ml ve
48. týdnu ukazatele účinnosti zahrnovaly podíl pacientů s hodnotami HBV DNA < 20 IU/ml, normální hladinou
ALT a normalizací ALT, ztrátou a sérokonverzí HBsAg, a se ztrátou a serokonverzí HBeAg.
Tenofovir-alefenamid nebyl v porovnání s tenofovir-disoproxilem inferiorní, co se týče podílu
pacientů s HBV DNA ≥ 20 IU/ml ve 48. týdnu při hodnocení pomocí tzv. modifikovaného snapshot
algoritmu US FDA. Výsledky léčby podobné mezi léčebnými skupinami i napříč podskupinami podle věku, pohlaví, rasy, výchozího stavu
HBeAg a ALT.

Výsledky léčby studie 4018 ve 48. týdnu a v 96. týdnu jsou uvedeny v tabulce 7 a v tabulce 8.

Tabulka 7: Parametry účinnosti na základě HBV DNA ve 48. týdnua,b a v 96. týdnub,c

TAF
TDF
TAF-TAF
TDF-TAF
48. týden 96. týden
HBV DNA ≥ 20 IU/mlb,d 1 Rozdíl v léčběHBV DNA < 20 IU/ml 234 Rozdíl v léčběŽádná virologická data 8 Ukončení podávání
hodnoceného přípravku v
důsledku nežádoucí příhody
nebo úmrtí a poslední
dostupná hodnota HBV
DNA < IU/ml
Ukončení podávání
hodnoceného přípravku z
jiných důvodůf
a poslední dostupná hodnota
HBV DNA <㘀

TAF
TDF
TAF-TAF
TDF-TAF
48. týden 96. týden
Chybějící údaje z tohoto
časového období při
podávání hodnoceného
přípravku
0 2 TDF = tenofovir-disoproxil
TAF = tenofovir-alafenamid
a Období okna 48. týdne bylo mezi 295. dnem a 378. dnem b Stanoveno pomocí modifikovaného snapshot algoritmu definovaného US FDA.
c Otevřená fáze, období okna 96. týdne je mezi 589. dnem a 840. dnem d U žádného pacienta nebyla léčba ukončena z důvodu nedostatečné účinnosti.
e Upravený podle věkových skupin f Zahrnuje pacienty, jimž byla léčba ukončena z jiných důvodů než nežádoucí příhoda, úmrtí nebo nedostatečná účinnost,
např. odvolaný souhlas, ztráta pro další sledování atd.

Tabulka 8: Dodatečné parametry účinnosti ve 48. týdnu a v 96. týdnua

TAF
TDF
TAF-TAF
TDF-TAF
48. týden 96. týden
ALT
Normální ALT Normální ALT NormalizacelaboratořNormalizaceSérologie
Ztráta / sérokonverze HBeAg栀Ztráta / sérokonverze HBsAg吀䑆TAF = tenofovir-alafenamid
a Chybí = selhání léčby
b Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad rozmezí ULN centrální laboratoře
ve výchozím stavu 18 až < 69 let a > 32 U/l u žen ve věku ≥ 69 letc Podíl pacientů ve 48. týdnu: TAF, 16/32; TDF, 7/19.
d Podíl pacientů v 96. týdnu: TAF, 18/32; TDF, 15/19.
e Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN podle kritérií AASLD
f Podíl pacientů ve 48. týdnu: TAF 26/52; TDF 14/53.
g Podíl pacientů v 96. týdnu: TAF, 29/52; TDF, 39/53.
h Populace použitá pro sérologickou analýzu zahrnovala pouze pacienty s pozitivním nálezem antigenu negativním nálezem protilátek
Změny parametrů kostní hustoty ve studii Průměrná procentuální změna BMD z výchozího stavu do 48. týdne hodnocená podle DXA byla
+1,7 % u tenofovir-alafenamidu v porovnání s -0,1 % u tenofovir-disoproxilu v lumbální páteři a
+0,7 % v porovnání s -0,5 % v celkovém proximálním femuru. Ke snížení BMD většímu než 3 % v
lumbální páteři došlo ve 48. týdnu u 4 % pacientů léčených tenofovir-alafenamidem a u 17 % pacientů
léčených tenofovir-disoproxilem. Ke snížení BMD většímu než 3 % v celkovém proximálním femuru
došlo ve 48. týdnu u 2 % pacientů léčených tenofovir-alafenamidem a u 12 % pacientů léčených
tenofovir-disoproxilem.

V otevřené fázi byla průměrná procentuální změna BMD z výchozího stavu do 96. týdne u pacientů,
kteří byli dále léčeni tenofovir-alafenamidem, rovna +2,3 % v lumbální páteři a +1,2 % v celkovém
proximálním femuru v porovnání s +1,7 % v lumbální páteři a +0,2 % v celkovém proximálním
femuru u pacientů, kteří byli převedeni z léčby tenofovir-disoproxilem na tenofovir-alafenamid ve
48. týdnu.

Změny parametrů renálních funkcí ve studii Změna mediánu eGFR podle metody Cockcrofta-Gaulta z výchozího stavu do 48. týdne byla +2,2 ml
za minutu ve skupině s tenofovir-alafenamidem a -1,7 ml za minutu u pacientů léčených tenofovir-
disoproxilem. Ve 48. týdnu došlo ke zvýšení mediánu koncentrace kreatininu v séru oproti výchozímu
stavu u pacientů randomizovaných k pokračování v léčbě tenofovir-disoproxilem porovnání se snížením mediánu oproti výchozímu stavu u pacientů převedených na tenofovir-
alafenamid
V otevřené fázi byla změna mediánu eGFR z výchozího stavu do 96. týdne u pacientů, kteří byli dále
léčeni tenofovir-alafenamidem, rovna 1,6 ml/min v porovnání s +0,5 ml/min u pacientů, kteří byli
převedeni z léčby tenofovir-disoproxilem na tenofovir-alafenamid ve 48. týdnu. Změna mediánu
koncentrace kreatininu v séru z výchozího stavu do 96. týdne byla -0,02 mg/dl u pacientů, kteří byli
dále léčeni tenofovir-alafenamidem, v porovnání s -0,01 mg/dl u pacientů, kteří byli převedeni z léčby
tenofovir-disoproxilem na tenofovir-alafenamid ve 48. týdnu.

Změny v laboratorním vyšetření lipidů ve studii Změny hodnot celkového cholesterolu, HDL cholesterolu, LDL cholesterolu, triacylgcerolů a poměru
celkového cholesterolu k HDL z dvojitě zaslepeného výchozího stavu do 48. týdne a 96. týdne jsou
uvedeny v tabulce 9.

Tabulka 9: Změny mediánu hodnot laboratorního vyšetření lipidů ve 48. týdnu a v 96. týdnu

TAF
TAF
TAFTDF
TDF
TDF Výchozí
stav
48. týdenstav
㐀㠮 Změna
=PQD
mediánu
4Změna
=PQD
mediánu
&HONRYêQDODþQR
166
-4 +'/QDODþQR
-1 /'/QDODþQR
7ULDF\OJO\FHURO\
QDODþQRb
90
㄀㘠⠀18Poměr celkového
cholesterolu k HDL
3,4
0,2
⠀0,0 0,0
⠀0,0 吀TAF = tenofovir-alafenamid
a P-hodnota byla vypočtena pro rozdíl mezi skupinou s TAF a skupinou s TDF ve 48. týdnu z párového Wilcoxonova testu
a byla statisticky významná cholesterolu, HDL cholesterolu, LDL cholesterolu, triacylglycerolů a poměru celkového cholesterolu k HDL.
b Počet pacientů pro triacylglyceroly a n = 218 pro skupinu TAF-TAF v 96. týdnu.

Porucha funkce ledvin a/nebo jater -studie Studie 4035 byla otevřená klinická studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti převodu z jiného
antivirového režimu na tenofovir-alafenamid u virologicky suprimovaných pacientů s infekcí HBV.
Část A studie zahrnovala pacienty se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin metody Cockcrofta-Gaulta mezi 15 a 59 ml/min; kohorta 1, n = 78Cockcrofta-Gaulta < 15 ml/minpacienty Pughovy klasifikace při screeningu nebo skóre CPT ≥ 7 v anamnéze s jakýmkoli skóre CPT ≤ 12 při
screeningu
Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s HBV DNA < 20 IU/ml ve 24. týdnu. Sekundární
cílové parametry účinnosti ve 24. a 96. týdnu zahrnovaly podíl pacientů s HBV DNA < 20 IU/ml a

cílovým detekovaným/nedetekovaným sérokonverze na anti-HB a ztráta HBeAg a sérokonverze na anti-HBe u pacientů HBeAg pozitivnícha změnu z výchozího stavu u CPT a skóre modelu pro konečné stádium onemocnění jater pacienty s poruchou funkce jater v části B.

Dospělí pacienti s poruchou funkce ledvin ve studii 4035, část A
Ve výchozím stavu mělo 98 % nedetekovatelnou hladinu HBV DNA. Medián věku byl 65 let, 74 % byli muži, 77 % Asiaté, 16 %
běloši a 83 % bylo HBeAg negativních. Nejčastěji používaná perorální antivirotika proti HBV
zahrnovala tenofovir-disoproxil = 43centrální laboratoře, resp. kritírií AASLD; medián hodnot eGFR podle metody Cockcrofta-Gaulta byl
43,7 ml/min cirhózu.

Výsledky léčby v části A studie 4035 v 24. a 96. týdnu jsou uvedeny v tabulce 10.

Tabulka 10: Parametry účinnosti pro pacienty s poruchou funkce ledvin ve 24. a 96. týdnu

Kohorta 1a
Kohorta 2b
Celkem
24. týden 96. týden 24. týden 96. týden 24. týden 96. týdend
HBV DNAcHBV DNA < 20 IU/ml ALTc
Normální ALT
Normální ALT
ᄂ一愮 Část A, kohorta 1, zahrnuje pacienty se středně těžkou či těžkou poruchou funkce ledvin
b. Část A, kohorta 2, zahrnuje pacienty s ESRD na hemodialýze
c. Chybí = analýza se nezdařila
d. Jmenovatel zahrnuje 12 pacientů léčivého přípravku.
e. Kritéria Americké asociace pro studium jaterních onemocnění Dospělí pacienti s poruchou funkce jater ve studii 4035, část B
Ve výchozím stavu mělo 100 % 65 % 68 % byli muži, 81 % byli Asiaté, 13 % byli běloši a 90 % bylo HBeAg negativních. Nejčastěji
používaná perorální antivirotika proti HBV zahrnovala tenofovir-disoproxil 14hladinu ALT ≤ ULN na základě kritérií centrální laboratoře, resp. kritérií AASLD z roku 2018;
medián hodnot eGFR podle metody Cockcrofta-Gaulta byla 98,5 ml/min, 97 % pacientů mělo v
anamnéze cirhózu, medián MELD byl 10

Výsledky léčby v části B studie 4035 v 24. a 96. týdnu jsou uvedeny v tabulce 11.

Tabulka 11: Parametry účinnosti pro pacienty s poruchou funkce jater ve 24. a 96. týdnu

Část B
HBV DNAa
HBV DNA < 20 IU/ml 31/31 ALTa
Normální ALT Normal ALT Skóre CPT a MELDPrůměrná změna skóre CPT od výchozího
stavu Průměrná změna skóre MELD od výchozího
stavu -0,6 CPT = Child-Pugh Turcotte;
MELD = Model for End-Stage Liver Disease
a. Chybí = analýza se nezdařila
b. Jmenovatel zahrnuje 6 pacientů, kteří předčasně vysadili hodnocený přípravek
c. Kritéria Americké asociace pro studium jaterních onemocnění Změny hodnot laboratorních testů lipidů ve studii Malá zvýšení mediánu hodnot od výchozího stavu do 24. a 96. týdne u celkového cholesterolu, HDL
cholesterolu, LDL cholesterolu, triacylglycerolů a poměru celkového cholesterolu k HDL mezi
pacienty s poruchou funkce ledvin nebo jater jsou ve shodě při porovnání s výsledky pozorovanými
v jiných studiích zahrnujících převedení na tenofovir-alafenamid 4018hodnot celkového cholesterolu k HDL byla pozorována v 24. a 96. týdnu u pacientů s ESRD na
hemodialýze.

Pediatrická populace

Ve studii 1092 byly hodnoceny účinnost a bezpečnost tenofovir-alafenamidu v randomizované, dvojitě
zaslepené a placebem kontrolované klinické studii u pacientů infikovaných HBV, dosud neléčených
i již léčených, ve věku od 12 do < 18 let s tělesnou hmotností ≥ 35 kg alafenamid, n = 23 placebotenofovir-alafenamidu nebo odpovídajícího placeba jednou denně. Výchozí demografické údaje
a charakteristiky onemocnění HBV byly mezi těmito dvěma léčebnými rameny srovnatelné; 58 % byli
muži, 66 % byli Asiaté a 25 % byli běloši; 7 %, 23 %, 24 % a 44 % mělo genotyp HBV A, B, C, resp.
D. Celkově bylo 99 % HBeAg pozitivních. Ve výchozím stavu byl medián HBV DNA
8,1 log10 IU/ml, průměrná hodnota ALT byla 107 U/l, medián HBsAg byl 4,5 log10 IU/ml. Předchozí
léčba zahrnovala perorální antivirotika tenofovir-disoproxil tenofovir-alafenamidem.

Primární parametr účinnosti byl podíl pacientů s plazmatickou HBV DNA < 20 IU/ml ve 24. týdnu.
Další parametry účinnosti zahrnovaly změnu hodnot HBV DNA a ALT oproti výchozímu stavu,
normalizaci hladiny ALT, ztrátu a sérokonverzi HBeAg a ztrátu a sérokonverzi HBsAg.

Výsledky léčby ve studii 1092 ve 24. týdnu a ve 48. týdnu jsou uvedeny v tabulkách 12 a 13.

Tabulka 12: Parametry účinnosti u pediatrických pacientů ve 24. týdnu

TAF
Kohorta Kohorta Skupina 1
Celkem
KohortaKohorta Skupina 1
Celkem
HBV DNA
HBV DNA
< 20 IU/mla
10/47 ⠀0/23 Průměrná změna HBV DNA
výchozí-0Ⰰ0Ⰰ00 ALT
Medián změny ALT oproti výchozímu
stavu
-32Ⰰ0 -29,0 -32Ⰰ0 1,0 -12,0 -2,22,0Normalizace⠀c28/42 ㄯNormalizace20/46 ⠀0/22Sérologiee
HBeAg3/46 吀愮 Chybí = selhání léčby
b. Populace použitá k analýze normalizace hladiny ALT zahrnovala pouze pacienty s hladinou ALT nad rozmezí ULN
centrální laboratoře při výchozím stavu. ULN centrální laboratoře pro ALT jsou následující: 34 U/l pro dívky ve věku
let a starší nebo pro chlapce ve věku 1–9 let a 43 U/l pro chlapce starší než 9 let.
c. Populace použitá k analýze normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN podle kritérií AASLD pro chlapce a dívky podle rozmezí pro pediatrické pacientyd. Kritéria AASLD e. U žádného pacienta v žádné skupině nedošlo ve 24. týdnu ke ztrátě či sérokonverzi HBsAg.
f. Populace použitá k sérologické analýze zahrnovala pouze pacienty s pozitivním antigenem nebo chybějícími protilátkami
Tabulka 13: Parametry účinnosti u pediatrických pacientů ve 48. týdnu

TAF
Kohorta Kohorta Skupina 1
Celkem
KohortaKohorta Skupina 1
Celkem
HBV DNA
HBV DNA
< 20 IU/mla
19/47 ⠀1/6 Průměrná změna HBV
DNA výchozí-5,⠱Ⰰ626-5,⠱Ⰰ703-4,16 ALT
Medián změny ALT oproti výchozímu
stavu-30Ⰰ0 -37Ⰰ0 -26,⠀-9,0-30Ⰰ-26 Normalizace⠀centrální
laboratoř33/42 ⠀㘲4/6 Normalizace25/46 㤯⠀㐱2/6
TAF Převedení z placeba na TAF

Kohorta Kohorta Skupina 1
Celkem
KohortaKohorta Skupina 1
Celkem
Sérologiee
Ztráta a
sérokonverze
HBeAg7/46 2/23 吀愮 Chybí = selhání léčby
b. Populace použitá k analýze normalizace hodnoty ALT zahrnovala pouze pacienty s hodnotou ALT nad rozmezí ULN
centrální laboratoře při výchozím stavu. ULN centrální laboratoře pro ALT jsou následující: 34 U/l pro dívky ve věku
let a starší nebo pro chlapce ve věku 1–9 let a 43 U/l pro chlapce starší než 9 let.
c. Populace použitá k analýze normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN podle kritérií AASLD pro chlapce a dívky podle rozmezí pro pediatrické pacientyd. Kritéria AASLD e. U žádného pacienta v žádné skupině nedošlo ve 48. týdnu ke ztrátě či sérokonverzi HBsAg.
f. Populace použitá k sérologické analýze zahrnovala pouze pacienty s pozitivním antigenem nebo chybějícími protilátkami
Změny kostní hustoty ve studii U pacientů léčených tenofovir-alafenamidem a placebem bylo průměrné procentuální zvýšení BMD
oproti výchozímu stavu do 24. týdne +1,6 % výchozího stavu ve skupině s tenofovir-alafenamidem a ve skupině s placebem +0,01, resp. -0,v bederní páteři a -0,04, resp. -0,04 v celém těle.

V otevřené fázi bylo průměrné procentuální zvýšení BMD od výchozího stavu do 48. týdne v bederní
páteři a v celém těle +3,8 % alafenamidem v porovnání s +2,8 % 24. týdnu z placeba na tenofovir-alafenamid. Ve 48. týdnu byly průměrné změny Z-skóre BMD oproti
výchozímu stavu -0,05 v bederní páteři a -0,15 v celém těle u pacientů dále léčených tenofovir-
alafenamidem v porovnání s -0,12, resp. -0,07 u pacientů převedených na tenofovir-alafenamid.

Snížení BMD o 4 % a více v bederní páteři a v celém těle ve 24. týdnu a ve 48. týdnu je uvedeno
v tabulce 14.

Tabulka 14: Snížení kostní hustoty o 4 % a více u pediatrických pacientů ve 24. a ve 48. týdnu

TAF
Kohorta
㄀
.RKRUWD6NXSLQD 1
Celkem
KohortaKohorta Skupina 1
Celkem
24. týden
Snížení nejméně o 4 %
v celém těleb
0/390/180/370/18Snížení nejméně oㄯ㐀⠲Ⰰ㐀0/12⠱Ⰰㄯ⠴Ⰰ80/6Snížení nejméně o0/400/21吀Jmenovatel je počet pacientů, u nichž nechybí hodnoty po výchozím stavu.
a. n = 42 u analýzy souboru DXA bederní páteře v kohortě 1 s TAF.
b. Do analýzy souboru DXA celého těla byli zahrnuti pouze pacienti, u nichž nechybí kostní hustota v celém těle ve
výchozím stavu.
c. Do analýzy souboru DXA bederní páteře byli zahrnuti pouze pacienti, u nichž nechybí kostní hustota v bederní páteři ve
výchozím stavu.