Verquvo Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Kardiaka, jiná vazodilatancia používaná u onemocnění srdce, ATC kód:
C01DX
Mechanismus účinku

Vericigvát je stimulátor solubilní guanylátcyklázy syntézou oxidu dusnatého cyklického guanosin-monofosfátu myokardu a cévní dysfunkci. Vericigvát obnovuje poměry sGC-cGMP tím, že přímo stimuluje sGC, nezávisle na NO a synergicky s NO, čímž se zvyšují hladiny
intracelulárního cGMP, což může zlepšovat jak funkci myokardu, tak cév.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamické účinky vericigvátu odpovídají mechanismu účinku stimulátoru sGC, což vede
k relaxaci hladkého svalstva a vazodilataci.

Ve 12týdenní placebem kontrolované studii pro stanovení dávek pacientů se srdečním selháním vedlo podávání vericigvátu přidaného ke standardní léčbě k na dávce
závislému snížení hladiny biomarkeru srdečního selhání NT-proBNP, v porovnání s placebem. Ve
studii VICTORIA bylo odhadované snížení NT-proBNP oproti výchozí hodnotě ve 32. týdnu větší u
pacientů, kteří dostávali vericigvát, ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo účinnost a bezpečnost
Srdeční elektrofyziologie
Ve speciální studii zaměřené na QT interval u pacientů se stabilní ischemickou chorobou srdeční
nevedlo podávání 10 mg vericigvátu v ustáleném stavu k prodloužení QT intervalu v klinicky
významné míře, tj. maximální průměrné prodloužení QTcF intervalu nepřekročilo 6 ms 90% intervalu spolehlivosti [CI] <10 ms
Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost vericigvátu byly vyhodnoceny v randomizované, placebem kontrolované,
dvojitě zaslepené, multicentrické studii typu event-driven s paralelními skupinami porovnávalo vericigvát a placebo u 5 050 dospělých pacientů se symptomatickým chronickým
srdečním selháním po události zhoršeného srdečního selhání jako hospitalizace pro srdeční selhání během 6 měsíců před randomizací nebo užívání i.v. diuretik
ambulantními pacienty pro srdeční selhání během 3 měsíců před randomizací.

Pacienti byli léčeni dávkami až do cílové udržovací dávky vericigvátu 10 mg jednou denně nebo
odpovídajícím placebem v kombinaci s jinými terapiemi HF. Léčba byla zahájena dávkou 2,5 mg
vericigvátu jednou denně a zvyšována v přibližně 2týdenních intervalech na 5 mg jednou denně a poté
na 10 mg jednou denně, podle tolerance. Přibližně po 1 roce 89 % pacientů léčených vericigvátem a
91 % pacientů léčených placebem dostávalo kromě jiných terapií na HF cílovou dávku 10 mg.

Primární cílový parametr byl složen z doby do první události úmrtí z kardiovaskulární příčiny nebo hospitalizace pro srdeční selhání cílovému parametru byl 11 měsíců. Pacienti užívající vericigvát byli léčeni průměrně po dobu 1 roku a
maximálně po dobu 2,6 roku.

Průměrný věk studované populace byl 67 let, celkem 1 596 bylo ve věku 65 let a starších a 783 starších. Při randomizaci spadalo 58,9 % pacientů do třídy NYHA II, 39,7 % spadalo do třídy
NYHA III a 1,3 % do třídy NYHA IV. Střední ejekční frakce levé komory přibližně polovina všech pacientů měla LVEF <30 % a 14,3 % pacientů mělo LVEF mezi 40 % a
45 %. Nejčastěji hlášenými onemocněními v anamnéze jinými, než HF byly hypertenze ischemická choroba srdeční pacientů >30 ml/min/1,73 m2; 10 % pacientů ≤30 ml/min/1,73 m2studie VICTORIA do 3 měsíců od hospitalizace pro HF; 17 % bylo zařazeno do 3 až 6 měsíců
od hospitalizace pro HF a 16 % bylo zařazeno do 3 měsíců od ambulantní léčby i.v. diuretiky. Medián
hladiny NT-proBNP při randomizaci byl 2 816 pg/ml.

Ve výchozím stavu bylo více než 99 % pacientů léčeno jinými terapiemi HF, které zahrnovaly beta-
blokátory angiotenzin II inhibitorů receptorů pro angiotenzin a neprilysinu srdeční defibrilátory systému [RAS] nebo MRAinhibitorem sodíko-glukózového kotransportéru 2
Vericigvát byl podle analýzy doby do události superiorní vůči placebu ve smyslu snížení rizika úmrtí
z CV příčin nebo hospitalizace pro HF. V průběhu studie činilo snížení absolutního rizika vztažené na jeden rok 4,2 % u pacientů, kteří dostávali vericigvát, ve srovnání s pacienty, kteří
dostávali placebo. Proto by bylo potřeba léčit 24 pacientů průměrně po dobu 1 roku, aby se zabránilo
události primárního cílového parametru. Účinek léčby zahrnoval snížení rizika úmrtí z CV příčin,
hospitalizací pro HF, mortality způsobené všemi příčinami nebo hospitalizací pro HF a celkového
počtu hospitalizací pro HF
Tabulka 2: Účinek léčby na složený primární cílový parametr, jeho složky a sekundární cílové
parametry

Vericigvát
N=2 526
Placebo
N=2 524 Porovnání léčby
n [% ročně1]
n [% ročně1]
Poměr rizik jeden rok]Primární cílový parametr
Složený z úmrtí z CV příčin
nebo hospitalizací pro HF897 [33,6]
972 [37,8]
0,90 p = 0,[4,2]
Úmrtí z CV příčin 206 Hospitalizace pro HF 691 Sekundární cílové parametry
Úmrtí z CV příčin 414 [12,9]
441 [13,9]
0,93 Hospitalizace pro HF 691 [25,9]
747 [29,1]
0,90 Složený z úmrtí ze všech
příčin nebo hospitalizací
pro HF957 [35,9]
032 [40,1]
0,90 Celkový počet hospitalizací
pro HF opakovaných[38,3]
[42,4]
0,91 Poměr rizik proporcionálních rizik.
Podle log-rank testu. p-hodnota platí pouze pro poměr rizik rok.
Snížení absolutního rizika vztažené na jeden rok, vypočítané jako rozdíl za jeden rok.
U pacientů s více událostmi se počítá pouze první událost přispívající ke složenému primárnímu
cílovému parametru.
Poměr rizik modelu.
N=Počet pacientů v populaci s léčebným záměrem události.

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka pro složený primární cílový parametr: čas do prvního
výskytu úmrtí z CV příčin nebo hospitalizace pro HF


Počet subjektů v riziku

Vericigvát 2526 20991621 1154826 577 348 Placebo 2524 2053 1555 1097772 559 324
Bylo prošetřeno široké rozmezí demografických charakteristik, výchozích charakteristik onemocnění a
výchozích souběžně užívaných léčivých přípravků s ohledem na jejich vliv na výsledky. Výsledné
hodnoty složeného primárního cílového parametru byly při porovnání mezi podskupinami zpravidla
konzistentní. Výsledky vybraných podskupin předem specifikovaných analýz uvádí obrázek 2.

Vericigvát
--------- Placebo
Poměr rizik
0,90 p = 0,
Obrázek 2: Složený primární cílový parametr hospitalizace pro HF
% celkové
populace
Vericigvát
n Placebo
n Poměr rizik
NT-proBNP ve výchozím stavu podle kvartilů
Q1 Q2 Q3 Q4 23,23,23,23,128 165 213 355 161 201 257 302 0,78 0,73 0,82 1,16 Ejekční frakce při screeningu
Skupina < 35 %
≥ 35 %
68,31,637 255 703 265 0,88 0,96 Ejekční frakce při screeningu
Skupina < 40 %
≥ 40 %
85,14,773 119 851 117 0,88 1,05 eGFR ve výchozím stavu ≤ > 30 až ≤ > 10,41,46,143 392 346 128 455 372 1,06 0,84 0,92 Věková skupina 1  • 37,62,290 607 348 624 0,81 0,94 Věková skupina 2 < ≥ 69,31,579 318 669 303 0,84 1,04 Celkem 100,0 897
0,90 vericigvát <– ve prospěch –> placebo

Pacienti s velmi vysokou hodnotou NT-proBNP nemusí být plně stabilizováni a může u nich být nutná
další optimalizace stavu tělesných tekutin a diuretické léčby
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Verquvo u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě selhávání levé
srdeční komory