Vipdomet Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léky k terapii diabetu; kombinace perorálních antidiabetik.
ATC kód: A10BDMechanizmus účinku a farmakodynamické účinky
Vipdomet obsahuje dvaantihyperglykemickéléčivé přípravkysevzájemně se doplňujícím a odlišným
mechanizmem účinku na zlepšení kontroly glykemie upacientů sdiabetem mellitus 2.typu: alogliptin,
inhibitor dipeptidylpeptidázy-4 Alogliptin
Alogliptin je silný a vysoce selektivní inhibitor DPP-4. Má více než 10000krát vyšší selektivitu
kDPP-4 než kjiným příbuzným enzymům včetně DPP-8 a DPP-9.DPP-4 je hlavní enzym, který se
podílí na rychlé degradaci inkretinových hormonů –peptidu-1 podobného glukagonu glukózo-dependentního inzulinotropního polypeptidu jejich hladina se zvyšuje jako odpověď na příjem potravy. Oba zvyšují biosyntézu inzulínu a jeho
vylučování vbeta buňkách slinivky břišní, hormon GLP-1 navíc ještě inhibuje vylučování glukagonu a
tvorbu glukózy vjátrech. Prostřednictvím glukózo-dependentního mechanizmu tak alogliptin zlepšuje
kontrolu glykemie. Zároveň podporuje uvolňováníinzulínu a potlačuje hladinu glukagonu, je-li
hladina glukózy zvýšená.
Metformin
Metformin je biguanid santihyperglykemickými účinky, který snižuje bazální i postprandiální hladinu
glukózy vplazmě. Nestimuluje sekreci inzulínu a nezpůsobuje tedy rozvinutí hypoglykemie.
Metformin zřejmě účinkuje 3mechanizmy:
-snížením produkce glukózy vjátrech potlačením glukoneogeneze a glykogenolýzy.
-ve svalech, mírným zvýšením inzulínové senzitivity, zlepšenímperiferní absorpce a využitím
glukózy.
-zpožďuje absorpci glukózy ve střevě.
Metformin stimuluje syntézu intracelulárního glykogenu účinkem na syntázu glykogenu. Taktéž
zvyšuje transportní kapacitu specifických typů membránových glukózových transportérůU lidí má metformin –nezávisle na jeho účincích na glykemii –příznivé účinky na metabolizmus
lipidů. Tato skutečnost byla prokázána při terapeutických dávkách vrámci kontrolovaných,
střednědobých nebo dlouhodobých klinických studií.Metformin snižuje hladinu celkového
cholesterolu, LDL cholesterolu i triglyceridů.
Klinická účinnost
Klinické studie provedené na doložení účinnosti přípravku Vipdomet zahrnovaly souběžné podávání
alogliptinu a metforminu jako jednosložkových tablet. Nicméně výsledky studií bioekvivalence
prokázaly, že potahované tablety Vipdomet jsou bioekvivalentní příslušným dávkám alogliptinu
ametforminu podávaným souběžně ve formě jednosložkových tablet.
Bylo studováno souběžné podávání alogliptinu a metforminu vduální terapii upacientů původně
léčených samotným metforminem a jako přídatná léčba kthiazolidindionu nebo inzulínu.
Podávání 25mg alogliptinu pacientům sdiabetes mellitus 2.typu přineslo maximální inhibici DPP-do 1až2hodin a překročilo 93% jak po podání jednorázové dávky 25mg, tak i po dávkování jednou
denně po dobu 14dnů. Po podávání dávky po dobu 14dnů zůstala inhibice DPP-4 nad 81% po dobu
24hodin. Když byly koncentrace glukózy 4 hodiny po jídle průměrovány přes snídani, oběd a večeři,
vedlo 14dnů léčby 25mg alogliptinu k průměrné redukci korigované placebem oprotivýchozímu
stavu -35,2mg/dl.
Jak samotná dávka 25mg alogliptinu, tak i kombinace s30mg pioglitazonu prokázaly výrazný pokles
hladiny postprandiální glukózy a postprandiálního glukagonu, zatímco hladiny postprandiálního
aktivního GLP-1 vtýdnu16 vporovnání splacebem výrazně vzrostly alogliptinu vmonoterapii i vkombinaci s30mg pioglitazonu přineslo vporovnání splacebem
statisticky významnépostprandiální inkrementální změny AUCCelkem 7151pacientů sdiabetes mellitus 2.typu, včetně 4202pacientů léčených alogliptinem a
metforminem,bylo zahrnuto do7 studií fáze3 klinické studiemetforminu ke kontrole glykemie a jejich bezpečnosti. Tyto studie zahrnovaly 696pacientů léčených
alogliptinem/metforminem ve věku ≥65let.
Úhrnně léčba doporučenou celkovou denní dávkou 25mg alogliptinu vkombinaci smetforminem
zlepšila kontrolu glykemie. Tato skutečnost byla zjištěna klinicky relevantním a statisticky
významným snížením hodnot glykovaného hemoglobinu vporovnání výchozího stavu a výsledného parametru studie. Snížení hodnoty HbA1c bylo obdobné
napříč různými podskupinami, včetně ledvinové nedostatečnosti, věku, pohlaví a indexutělesné
hmotnosti. Naopak rozdíly mezi rasami významné snížení hodnoty HbA1c vporovnání skontrolní skupinou bylo pozorováno také bez ohledu
na původní výchozí léčbu. Vyšší výchozí hodnota HbA1cbyla spojena svýraznějším snížením
hodnoty HbA1c. Účinky alogliptinu na tělesnou hmotnost a hladinu lipidů byly celkově neutrální.
Alogliptin jako přídatná kombinovaná léčba kmetforminu
Přidání 25mg alogliptinu jednou denně kterapii metformin-hydrochloridem dávka=1847mgHbA1c a glukózy v plazmě nalačno vtýdnu26 vporovnání spřidáním placeba Vporovnání spacienty, kteří dostávali placebo 25mg alogliptinu Přidání 25mg alogliptinu jednou denně kléčbě metforminhydrochloridem dávka=1835mgPokles hladiny HbA1c v 52. týdnu způsobený kombinací alogliptin tab.31824mg, -0,73%Průměrná změna kombinace alogliptinnalačno -3,2mg/dl u kombinace alogliptinVíce pacientů léčených 25mg alogliptinu a metforminem HbA1c≤7,0% vporovnání spacienty, kteří užívali glipizid a metformin Souběžné podávání 12,5mg alogliptinu a 1000mg metformin-hydrochloridu 2x denně vedlo ke
statisticky významnému zlepšení oproti výchozímu stavu uhodnoty HbA1c a glukózy v plazmě
nalačno vtýdnu26 vporovnání buď spodáváním 12,5mg alogliptinu vmonoterapii 2x denně, anebo
spodáváním 1000mg metformin-hydrochloridu vmonoterapii 2x denně. Významně více pacientů,
kteří dostávali 12,5mg alogliptinu a 1000mg metformin-hydrochloridu 2x denně vtýdnu 26 cílové hodnoty HbA1c <7,0% vporovnání spacienty, kteří dostávali buď 12,5mg
alogliptinu vmonoterapii 2x denně vmonoterapii 2x denně Alogliptin jako přídatná léčba k metforminu athiazolidindionu
Přidání 25mg alogliptinu jednou denně kléčbě pioglitazonemsmetforminem neboderivátemsulfonylureynebo bez metforminu neboderivátusulfonylureyke statisticky významnému zlepšení oproti výchozímu stavu uhodnoty HbA1c a glukózy v plazmě
nalačno vtýdnu26 vporovnání spřidánímplaceba HbA1c vporovnání splacebem bylo pozorováno také při podávání 25mg alogliptinu bez ohledu na
to, zda pacienti dostávali souběžnou terapii metforminem nebo derivátem sulfonylurey. Vporovnání
spacienty, kteří dostávali placebo alogliptinu Přidání 25mg alogliptinu jednou denně kléčbě 30mg pioglitazonu vkombinaci
smetformin-hydrochloridem stavu uhodnoty HbA1c vtýdnu52, které bylo jak non-inferiorní tak i statisticky superiorní než
zlepšení dosažená léčbou 45mg pioglitazonu vkombinaci smetformin-hydrochloridem dávka=1847,6mg, tabulka3alogliptinu plus 30mg pioglitazonu a metformin byla stálá po celé období 52týdnů léčby vporovnání
spodáváním 45mg pioglitazonu a metforminu Navíc průměrná změna vhladině glukózy v plazmě nalačno vtýdnu52 u25mg alogliptinu plus
30mg pioglitazonu a metformin oproti výchozímu stavu byla významně vyšší než změna u45mg
pioglitazonu a metformin 30mg pioglitazonu a metformin 7,0% vporovnání spacienty, kteří dostávali 45mg pioglitazonu a metforminAlogliptin jako přídatnáléčba kmetforminu sinzulínem
Přidání 25mg alogliptinu jednou denně kléčbě inzulínem nebo bez metforminuHbA1c a glukózy v plazmě nalačno vtýdnu26 vporovnání spřidáním placeba významné snížení hodnoty HbA1c vporovnání splacebem bylo pozorováno také při podávání 25mg
alogliptinu bez ohledu na to, zda pacienti dostávali souběžnou terapii metforminem. Více pacientů,
kteří dostávali 25mg alogliptinu vporovnání spacienty, kteří dostávali placebo Tabulka2: Změna HbA1c vtýdnuplacebem kontrolované studieStudiePrůměrná výchozí
hodnota HbA1c
Průměrná změna
oproti výchozí
hodnotě HbA1c
Změna oproti
výchozí hodnotě
HbA1c korigovaná
placebem
95% IS)
Přídatná kombinovaná léčba, placebem kontrolované studie
25mg alogliptinu jednou denně
smetforminem
derivátem sulfonylurey
sthiazolidindionem ± metformin
nebo derivát sulfonylurey
sinzulínem ± metformin
LOCF = extrapolace posledních získaných údajů
†Průměr metodou nejmenších čtverců upravený podle předchozího stavu léčby hyperglykemie a
výchozích hodnot
* Hodnota p <0,001 vporovnání splacebem nebo placebem a kombinovanou léčbou
Tabulka3: Změna HbA1c uaktivně kontrolované studieStudiePrůměrná výchozí
hodnota HbA1c
Průměrná změna
oproti výchozí
hodnotě HbA1c
Průměrná změna
oproti výchozí
hodnotě HbA1c
léčbou IS)
Studie spřidanou kombinovanou léčbou
25mg alogliptinu jednou
denně smetforminem
versus derivát sulfonylurey
a metformin
Změna vtýdnu7,-0,-0,denně sthiazolidindionem
a metforminem
versus titrace
thiazolidindionu
ametformin
Změna vtýdnuLOCF = použití poslední dostupné hodnoty
* Stastisticky doložena minimálně stejná a vyšší účinnost
†Průměr metodou nejmenších čtverců upravený podle předchozího stavu léčby hyperglykemie a
výchozích hodnot
Starší pacienti Účinnost a bezpečnost doporučených dávek alogliptinu a metforminu vpodskupině pacientů
sonemocněním diabetes mellitus 2.typu a věkem ≥65let byla přezkoumána a shledána vsouladu
sprofilem získaným upacientů ve věku <65let.
Klinická bezpečnost
Kardiovaskulární bezpečnost
Vsouhrnnéanalýze ze 13studií bylacelkováincidenceúmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního
infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody u pacientů léčených 25mg alogliptinu
srovnatelnás aktivní kontrolou neboplacebem.
Kromě toho proběhla prospektivní randomizovaná studiekardiovaskulární bezpečnosti, do níž se
zapojilo 5380 pacientů s vysokým základním kardiovaskulárním rizikem. Hodnocenbyl vliv
alogliptinu ve srovnání s placebem kardiovaskulárních příhod složeného parametru tvořenéhoúmrtímzkardiovaskulárních příčin,nefatálníminfarktemmyokardu
nebo nefatální cévní mozkovoupříhodouu pacientů s nedávnou koronární příhodou. Při vstupu do studiečinil průměrný věk pacientů 61let, délka trvání diabetu
9,2let a průměrná hladina HbA1c 8,0%.
Studie prokázala, že alogliptin nezvýšil riziko výskytuMACE oproti placebu jednostranný 99% interval spolehlivosti: 0-1,1611,3% pacientů, ve skupině s placebem pak u 11,8% pacientů.
Tabulka4. MACE hlášené v kardiovaskulární studii
Počet pacientů Alogliptin
25mgPlacebo
n=2701n=Primární složený cílový parametr
nefatálníhoIM acévní mozkové
příhody)
305 příčin*89 skupině s alogliptinem a 173pacientů K příhodě v rámci sekundárního složeného cílového parametru MACE znásledujících parametrů: úmrtíz KV příčin, nefatální IM, nefatální cévní mozková příhoda a
urgentní revaskularizace kvůli nestabilní angině pectorisalogliptinem došlo k této příhodě u 12,7% Hypoglykemie
V souhrnné analýze údajů z12studií byla celková četnost jakýchkoli epizod hypoglykemie upacientů
léčených 25mg alogliptinu nižší, než upacientů léčených 12,5mg alogliptinu, saktivní kontrolou
nebo placebem až střední intenzitu. Celkový výskyt epizod těžké hypoglykemie byl upacientů léčených 25mg
alogliptinu nebo 12,5mg alogliptinu srovnatelný, a byl nižší než výskyt upacientů léčených aktivní
kontrolou nebo placebem randomizované,kontrolované kardiovaskulární studii byl výskyt hypoglykemie hlášený zkoušejícími u
alogliptinu léčbake standardní péči.
Vklinické studii salogliptinem vmonoterapii byl výskyt hypoglykemie obdobný jako vpřípadě
placeba a nižší než při podávání placeba vjiné studii vpřídatné léčbě kderivátu sulfonylurey.
Vyšší četnost výskytu hypoglykemie byla pozorována vpřípadě trojité terapie sthiazolidindionem a
metforminem a vkombinaci sinzulínem, než bylo pozorováno ujiných inhibitorů DPP-Pacienti epizodám než pacienti ve věku <65let. V souhrnné analýze údajů z12studií byla celková četnost
jakýchkoli epizod hypoglykemie upacientů ve věku ≥65let léčených 25mg alogliptinu srovnatelná spacienty ve věku <65let Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem Vipdomet uvšech podskupin pediatrické populace vléčbě onemocnění diabetes mellitus
2.typu