Vipidia Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu; inhibitory dipeptidylpeptidázy-4
ATC kód: A10BH04.

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky

Alogliptin je silný a vysoce selektivní inhibitor DPP-4. Má více než 10000krát vyšší selektivitu
k DPP-4 než k jiným příbuzným enzymům, včetně DPP-8 a DPP-9. DPP-4 je hlavní enzym, který se
podílí na rychlé degradaci inkretinových hormonů – peptidu-1 podobného glukagonu glukózo-dependentního inzulinotropního polypeptidu jejich hladina se zvyšuje jako odpověď na příjem potravy. Oba zvyšují biosyntézu inzulínu a jeho
vylučování v beta buňkách slinivky břišní, hormon GLP-1 navíc ještě inhibuje vylučování glukagonu a
tvorbu glukózy v játrech. Prostřednictvím glukózo-dependentního mechanizmu tak alogliptin zlepšuje
kontrolu glykemie. Zároveň podporuje uvolňování inzulínu a potlačuje hladinu glukagonu, je-li
hladina glukózy zvýšená.

Klinická účinnost

Alogliptin byl studován v monoterapii, v zahajovací kombinované léčbě s metforminem nebo
thiazolidindionem a jako přídatná léčba k metforminu, derivátu sulfonylurey nebo k thiazolidindionu

Podávání 25 mg alogliptinu pacientům s diabetem mellitem 2. typu přineslo maximální inhibici DPP-do 1 až 2 hodin a překročilo 93 % jak po podání jednorázové dávky 25 mg, tak i po dávkování jednou
denně po dobu 14 dnů. Po podávání dávky po dobu 14 dnů zůstala inhibice DPP-4 nad 81 % po dobu
24 hodin. Když byly koncentrace postprandiální glukózy za 4 hodiny zprůměrovány přes snídani, oběd
a večeři, vedlo 14 dnů léčby 25 mg alogliptinu k průměrné redukci korigované placebem
oproti výchozímu stavu -35,2 mg/dl.

Jak samotná dávka 25 mg alogliptinu, tak i kombinace s 30 mg pioglitazonu prokázaly výrazný pokles
hladiny postprandiální glukózy a postprandiálního glukagonu, zatímco hladiny postprandiálního
aktivního GLP-1 v týdnu 16 v porovnání s placebem výrazně vzrostly alogliptinu v monoterapii i v kombinaci s 30 mg pioglitazonu přineslo v porovnání s placebem
statisticky významné postprandiální inkrementální změny AUC
K ověření bezpečnosti alogliptinu a jeho účinků na kompenzaci glykémie proběhla jedna studie fáze a 13 studií fáze 3 placebem nebo aktivním komparátorem. Zapojilo se do nich celkem 14 779 pacientů s diabetem
mellitem 2. typu, z toho 6 448 pacientů užívalo 25 mg alogliptinu a 2 476 pacientů 12,5 mg
alogliptinu. V těchto studiích bylo z pacientů léčených alogliptinem 2 257 ve věku ≥ 65 let a 386 ve
věku ≥ 75 let. Do studie bylo zapojeno 5 744 u pacientů s lehkou, 1 290 u pacientů se středně těžkou a
82 pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin alogliptinem.

Celkově léčba doporučenou denní dávkou 25 mg alogliptinu zlepšila kontrolu glykemie při podávání
v monoterapii i v rámci úvodní nebo přídatné kombinované léčby. Tato skutečnost byla zjištěna
klinicky relevantním a statisticky významným snížením hodnot glykovaného hemoglobinu glukózy v plazmě nalačno v porovnání výchozího stavu a cílového parametru studie. Snížení hodnoty
HbA1c bylo podobné napříč různými podskupinami, včetně poruchy funkce ledvin, věku, pohlaví a
indexu tělesné hmotnosti. Naopak rozdíly mezi rasami malé. Klinicky významné snížení hodnoty HbA1c v porovnání s kontrolním vzorkem bylo pozorováno
také při podávání 25 mg alogliptinu bez ohledu na původní léčbu. Vyšší hodnota HbA1c ve výchozím
stavu byla spojena s výraznějším snížením hodnoty HbA1c. Účinky alogliptinu na tělesnou hmotnost a
hladinu lipidů byly obecně neutrální.

Alogliptin v monoterapii
Léčba 25 mg alogliptinu jednou denně vedla ke statisticky významnému zlepšení oproti výchozímu
stavu hodnoty HbA1c a glukózy v plazmě nalačno v porovnání s kontrolou placebem v týdnu
Alogliptin jako přídatná léčba k metforminu
Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k léčbě metformin-hydrochloridem v plazmě nalačno v týdnu 26 v porovnání s přidáním placeba dostávali placebo cílové hodnoty HbA1c ≤ 7,0 % v týdnu 26
Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k léčbě metformin-hydrochloridem dávka = 1835 mgPokles hladiny HbA1c v 52. týdnu způsobený kombinací alogliptin tab. 3alogliptin byla u kombinace alogliptin nalačno -3,2 mg/dl u kombinace alogliptin pacientů léčených 25 mg alogliptinu a metforminem více než z pacientů užívajících glipizid a metformin
Alogliptin jako přídatná léčba k derivátu sulfonylurey
Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k léčbě glyburidem statisticky významnému zlepšení oproti výchozímu stavu hodnoty HbA1c v týdnu 26 v porovnání
s přidáním placeba alogliptinu oproti výchozímu stavu prokázala snížení o 8,4 mg/dl v porovnání se zvýšením 2,2 mg/dl
při podávání placeba. V porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo více pacientů léčených 25 mg alogliptinu
Alogliptin jako přídatná léčba k thiazolidindionu
Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k léčbě pioglitazonem metforminu nebo derivátu sulfonylureystavu hodnoty HbA1c a glukózy v plazmě nalačno v týdnu 26 v porovnání s přidáním placeba
při podávání 25 mg alogliptinu bez ohledu na to, zda pacienti dostávali souběžnou terapii
metforminem nebo derivátem sulfonylurey. V porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo dosáhlo významně více pacientů léčených 25 mg alogliptinu HbA1c ≤ 7,0 %
Alogliptin jako přídatná léčba k thiazolidindionu s metforminem
Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k léčbě 30 mg pioglitazonu a metformin-hydrochloridu
v týdnu 52, které bylo jak non-inferiorní tak i statisticky superiorní než zlepšení dosažená léčbou
45 mg pioglitazonu a metformin-hydrochloridu snížení hodnoty HbA1c pozorovaná při podávání 25 mg alogliptinu plus 30 mg pioglitazonu a
metforminu byla stálá po celé období 52 týdnů léčby v porovnání s podáváním 45 mg pioglitazonu a
metforminu glukózy v plazmě nalačno v týdnu 52 u 25 mg alogliptinu plus 30 mg pioglitazonu a metforminu
oproti výchozímu stavu byla významně vyšší než změna u 45 mg pioglitazonu a metforminu
metforminu dostávali 45 mg pioglitazonu a metforminu
Alogliptin jako přídatná léčba k inzulínu Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k léčbě inzulínem metforminuglukózy v plazmě nalačno v týdnu 26 v porovnání s přidáním placeba snížení hodnoty HbA1c v porovnání s placebem bylo pozorováno také při podávání 25 mg alogliptinu
bez ohledu na to, zda pacienti dostávali souběžnou terapii metforminem. Více pacientů, kteří dostávali
25 mg alogliptinu kteří dostávali placebo
Tabulka 2: Změna HbA1c v týdnu v placebem kontrolované studiiStudievýchozí hodnota
HbA1c Změna oproti
výchozí hodnotě
HbA1c Změna oproti
výchozí hodnotě
HbA1c korigovaná
placebem,
95% CI
Monoterapie, placebem kontrolovaná studie
25 mg alogliptinu jednou denně
7,-0,-0,57*

Přídatná kombinovaná léčba, placebem kontrolované studie
㜬㤳 
-0,-0,48* 
25 mg alogliptinu jednou denně s
derivátem sulfonylurey
8,-0,-0,53*
25 mg alogliptinu jednou denně
nebo derivát sulfonylurey
8,-0,-0,61*
25 mg alogliptinu jednou denně
㤬-0,-0,59*

FAS = plný analytický soubor 
LOCF = extrapolace posledních získaných údajů
† Průměr metodou nejmenších čtverců upravený podle předchozího stavu léčby hyperglykemie a
výchozích hodnot
* Hodnota p < 0,001 v porovnání s 
Tabulka 3: Změna HbA1c v aktivně kontrolované studii Studie Průměrná výchozí
hodnota HbA1c Průměrná
změna oproti
výchozí
hodnotě HbA1c
Změna oproti
výchozí hodnotě
HbA1c korigovaná léčbou
Studie s přídatnou kombinovanou léčbou
25 mg alogliptinu jednou
denně s metforminem
versus derivát sulfonylurey
a metformin

Změna v týdnu 52

Změna v týdnu 104





7,
7,




-0,
-0,




-0,0,059
-0,13*
0,006denně s thiazolidindionem
a metforminem
versus titrovaný
thiazolidindion a
metformin

Změna v týdnu
Změna v týdnu  
 
 
 
 
 
 
8,
8, 
 
 
 
 
 
 

-0, 
 
 
 
 
 
 

-0,42*
PPS = soubor podle protokolu 
LOCF = extrapolace posledních získaných údajů
* Statisticky doložena minimálně stejná a vyšší účinnost
† Průměr metodou nejmenších čtverců upravený podle předchozího stavu léčby hyperglykemie a
výchozích hodnot

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Účinnost a bezpečnost doporučených dávek alogliptinu byly zkoumány zvlášť v podskupině pacientů
s diabetem mellitem 2. typu a těžkou poruchou funkce ledvin/terminálním stadiem onemocnění ledvin
v jednom klinickém hodnocení kontrolovaném placebem 56 pacientů užívajících placebo po 6 měsícůs normální funkcí ledvin.

Starší pacienti Účinnost alogliptinu u pacientů s diabetem mellitem 2. typu ve věku ≥ 65 let napříč souhrnnou
analýzou pěti studií kontrolovaných placebem v trvání 26 týdnů byla v souladu s účinností u pacientů
ve věku < 65 let.

Navíc léčba 25 mg alogliptinu jednou denně vedla ke zlepšením oproti výchozímu stavu u hodnoty
HbA1c v týdnu 52, která byla podobná jako hladina dosažená podáváním glipizidu dávka = 5,4 mgHbA1c a glukózy v plazmě nalačno oproti výchozímu stavu, u pacientů, kteří dostávali 25 mg
alogliptinu dostávali glipizid
Klinická bezpečnost

Kardiovaskulární bezpečnost
V souhrnné analýze ze 13 studií byla celková incidence úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního
infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody u pacientů léčených 25 mg alogliptinu
srovnatelná s aktivní kontrolou nebo placebem.

Kromě toho proběhla prospektivní randomizovaná studie kardiovaskulární bezpečnosti, do níž se
zapojilo 5 380 pacientů s vysokým základním kardiovaskulárním rizikem. Hodnocen byl vliv
alogliptinu ve srovnání s placebem kardiovaskulárních příhod složeného parametru tvořeného úmrtím z kardiovaskulárních příčin, nefatálním infarktem myokardu
nebo nefatální cévní mozkovou příhodou u pacientů s nedávnou koronární příhodou. Při vstupu do studie činil průměrný věk pacientů 61 let, délka trvání diabetu
9,2 let a průměrná hladina HbA1c 8,0 %.

Studie prokázala, že alogliptin nezvýšil riziko výskytu MACE oproti placebu jednostranný 99% interval spolehlivosti: 0-1,1611,3 % pacientů, ve skupině s placebem pak u 11,8 % pacientů.

Tabulka 4. MACE hlášené v kardiovaskulární studii
Alogliptin
25 mg Placebo
n=2 701 n=2 Primární složený cílový parametr
nefatálního IM či cévní mozkové
příhody Úmrtí z kardiovaskulárních
příčin* Nefatální infarkt myokardupříhoda* Celkově skupině s alogliptinem a 173 pacientů s placebem.

K příhodě v rámci sekundárního složeného cílového parametru MACE z následujících parametrů: úmrtí z KV příčin, nefatální IM, nefatální cévní mozková příhoda a
urgentní revaskularizace kvůli nestabilní angině pectorisalogliptinem došlo k této příhodě u 12,7 % pacientů
Hypoglykemie
V souhrnné analýze údajů z 12 studií byla celková četnost jakýchkoli epizod hypoglykemie u pacientů
léčených 25 mg alogliptinu nižší, než u pacientů léčených 12,5 mg alogliptinu, aktivní kontrolou nebo
placebem střední intenzitu. Celkový výskyt epizod těžké hypoglykemie byl u pacientů léčených 25 mg
alogliptinu nebo 12,5 mg alogliptinu srovnatelný a byl nižší než výskyt u pacientů léčených aktivní
kontrolou nebo placebem randomizované, kontrolované kardiovaskulární studii byl výskyt hypoglykemie hlášený zkoušejícími u
alogliptinu léčba ke standardní péči.

V klinické studii s alogliptinem v monoterapii byl výskyt hypoglykemie obdobný jako v případě
placeba a nižší než při podávání placeba v jiné studii v přídatné léčbě k derivátu sulfonylurey.

Vyšší četnost výskytu hypoglykemie byla pozorována v případě trojité terapie s thiazolidindionem a
metforminem a v kombinaci s inzulínem, než bylo pozorováno u jiných inhibitorů DPP-4.

Pacienti k hypoglykemickým epizodám než pacienti ve věku < 65 let. V souhrnné analýze údajů z 12 studií
byla celková četnost jakýchkoli epizod hypoglykemie u pacientů ve věku ≥ 65 let léčených 25 mg
alogliptinu
Pediatrická populace

U pediatrických pacientů glykémie navzdory dietetické léčbě a/nebo pohybové léčbě, se základní léčbou metforminem a/nebo
inzulínem, anebo bez ní, byla provedena dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná
mezinárodní studie léčby a 124 pacientů léčených metforminem a/nebo inzulínemk léčbě alogliptinem 25 mg cílového parametru účinnosti, kterým byla změna hodnoty HbA1c v 26. týdnu oproti výchozímu stavu,
u subjektů v celkovém souboru analýzy Protocol Set, PPSzákladní antidiabetické léčby a pacientů se základní léčbou metforminem a/nebo inzulínem nebyl
pozorován žádný statisticky významný rozdíl mezi léčbou 25 mg alogliptinu a podáváním placeba.
Podobné výsledky byly pozorovány u sekundárních cílových parametrů změny hodnoty HbA1c oproti
výchozímu stavu ve 12., 18., 39., a 52. týdnu u subjektů v souborech FAS a PPS.
Výsledky této studie jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5. Změna HbA1c v 26. týdnu oproti výchozímu stavu
u pediatrických pacientů byl MHGQRX/éčebná
VNXSLQD
HbA1c Rozdíl v HbA1c vs. placebo*
alogliptin 25 mg 0,091 ± 0,0[–0,627; 0,831]
placebo –0011
*Průměr odhadnutý na základě metody nejmenších čtverců ± S.E.
[ ] ukazuje oboustranný 95% interval spolehlivosti
S.E. = směrodatná chyba