Vitrakvi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika a imunomodulační léčiva, cytostatika, inhibitory
proteinkináz, ATC kód: L01EX
Mechanismus účinku

Larotrektinib je adenosintrifosfát receptorů kinázami. Cílem působení larotrektinibu je rodina proteinů TRK zahrnující proteiny TRKA, TRKB
a TRKC, jež jsou zakódovány prostřednictvím genů NTRK1, NTRK2 a NTRK3 V širokém panelu testů purifikace enzymů inhiboval larotrektinib TRKA, TRKB a TRKC, hodnoty
IC50 přitom dosahovaly 5-11 nM. K jediné další aktivitě kinázy docházelo při koncentraci 100krát
vyšší. U nádorových modelů in vitro a in vivo larotrektinib vykazoval protinádorovou aktivitu u buněk
s konstitutivní aktivací proteinů TRK způsobenou genovou fúzí, delecí regulační domény proteinu,
nebo u buněk s overexpresí proteinů TRK.

In-frame genové fúze, jež jsou důsledkem přestavby chromozomů lidských genů NTRK1, NTRKa NTRK3, vedou k tvorbě onkogenních fúzních proteinů TRK. Výsledné nové chimérické onkogenní
proteiny jsou aberantně exprimovány, podněcují konstitutivní aktivitu kinázy a následně aktivují
navazující buněčné signální dráhy, které se podílí na proliferaci a přežití buněk. To vede ke vzniku
nádoru způsobeného pozitivní fúzí TRK.

Byly pozorovány mutace spojené se získanou rezistencí po progresi při podávání inhibitorů TRK.
Larotrektinib vykazoval minimální aktivitu u buněčných linií s bodovými mutacemi v doméně kinázy
TRKA, včetně klinicky identifikované mutace spojené se získanou rezistencí G595R. Bodové mutace
v doméně kinázy TRKC spojené s klinicky identifikovanou získanou rezistencí k larotrektinibu
zahrnují G623R, G696A a F617L.

Molekulární příčiny rezistence k larotrektinibu nejsou známy. Proto není známo, zda přítomnost
souběžně působícího onkogenního činitele navíc k NTRK genové fúzi má vliv na účinnost TRK
inhibice. Měřený dopad všech průvodních změn genomu na účinnost larotrektinibu je uvedena níže

Farmakodynamické účinky

Srdeční elektrofyziologie
U 36 zdravých dospělých subjektů, jimž byly podávány jednotlivé dávky v rozmezí 100 mg až
900 mg, nevedl přípravek VITRAKVI ke klinicky relevantnímu prodloužení QT intervalu.
Dávka 200 mg odpovídá maximální expozici larotrektinibu 100 mg dvakrát denně v ustáleném stavu. Po podání dávky přípravku VITRAKVI bylo
pozorováno zkrácení intervalu QTcF, přičemž maximální průměrný účinek byl pozorován mezi 3 a
24 hodinami po Cmax, s poklesem geometrického průměru QTcF oproti výchozímu stavu o -13,2 ms

Klinická účinnost

Přehled studií
Účinnost a bezpečnost přípravku VITRAKVI byla studována ve třech multicentrických, otevřených
klinických studiích s jedním ramenem u dospělých a pediatrických pacientů s nádory studie stále probíhají.
Účast ve studii 1 a studii 3 i bez ní. Nezbytným předpokladem pro zařazení pacientů do studie 2 způsobený fúzí TRK. Soubor sdružené analýzy pro vyhodnocení účinnosti zahrnoval 272 pacientů
s nádory způsobenými fúzí TRK zařazených do všech tří studií, kteří měli měřitelné onemocnění
posouzené na základě kritérií RECIST, verze 1.1, primární nádor nezasahující CNS a jimž byla
k červenci 2022 podána alespoň jedna dávka larotrektinibu. Předpokladem zařazení pacientů byla
předchozí standardní léčba vhodná pro daný typ nádoru a fázi onemocnění, skutečnost, že by pacient
dle názoru zkoušejícího musel podstoupit radikální chirurgický zákrok resekce obličeje nebo zákrok způsobující paralýzuv pokročilém stupni onemocnění dostupnou standardní léčbu toleroval nebo z ní měl klinicky
významný užitek. Hlavními měřítky výsledků v oblasti účinnosti byla četnost celkové odpovědi na
léčbu zaslepenou nezávislou hodnoticí komisí Kromě toho bylo ve studii 2 nádory CNS a měřitelným onemocněním ve výchozím stavu. Čtyřicet ze 41 pacientů s primárními
nádory CNS podstoupili předchozí protinádorovou léčbu předchozí systémovou léčbuRECIST, verze 1.1.

Identifikace fúzních genů NTRK vycházela ze vzorků tkáně pro metody molekulárních testů –
sekvenování nové generace polymerázové řetězové reakce in situ hybridizace testování použité u 5 pacientů.
Tabulka 5: Klinické studie, jejichž údaje byly zahrnuty do souboru analýzy účinnosti
u solidních a primárních nádorů CNS
Název studie,
design studie a populace pacientů
Dávka a léková
forma
Typ nádoru zařazený do
analýzy účinnosti
n
Studie NCT
• Otevřená studie zvyšování dávky
a rozšíření populace fáze 1; pro
rozšiřující fázi byla nutná prezence
nádorů s fúzním genem NTRK
• Dospělí pacienti solidními nádory s fúzním genem NTRK
Dávky až 200 mg
jednou nebo dvakrát
denně tobolky nebo
20 mg/ml perorální
roztokŠtítná žláza Slinné žlázy GIST Sarkom měkké tkáně
NSCLC Primární nádor
neznámého původu
Studie 2 „NAVIGATE“

NCT• Mezinárodní otevřená multinárodní
studie nádorů fáze 2 typu „basket“
• Dospělí a pediatričtí pacienti ≥ 12 let
s pokročilými solidními nádory s fúzním
genem NTRK
100 mg dvakrát denně
tobolky nebo
20 mg/ml perorální
roztokSarkom měkké tkáně
Štítná žláza NSCLC žlázy Tlusté střevo Primární nádor CNS
Melanom Pankreas Prs, nesekreční Prs, sekreční Cholangiokarcinom
GIST Prostata Appendix, atypický
karcinoid plic, sarkom
kosti, děložní čípek,
játrae, duodenum, zevní
zvukovodb, žaludek, jícen,
SCLCb, d , rektum,
thymus, primární nádor
neznámého původu,
uroteliální karcinom,
děloha typuStudie 3 „SCOUT“

NCT• Mezinárodní otevřená studie zvyšování
dávky a rozšíření populace fáze 1/2; pro
kohortu rozšiřující fáze 2 byla nutná
prezence pokročilých solidních nádorů
s fúzním genem NTRK, včetně lokálně
pokročilého dětského fibrosarkomu
• Pediatričtí pacienti ve věku ≥ 1 měsíc až
21 let s pokročilým karcinomem nebo
s primárními nádory CNS
Dávky až 100 mg/mdvakrát denně 100 mg tobolky nebo
20 mg/ml perorální
roztokInfantilní fibrosarkom
Sarkom měkké tkáně
Primární nádor CNS
Kongenitální
mezoblastický nefrom
Sarkom kosti Štítná žláza Melanom Prs, sekreční Celkový počet pacientů nádory CNS neurogliálních nádorů a primitivních neuroektodermálních nádorů, nespecifikovanýchzkoušejícím
a GIST: gastrointestinální stromální nádor
b Mozkové metastázy byly pozorovány u některých pacientů s těmito typy nádorů: karcinomem plic karcinomem štítné žlázy, melanomem, nádorem prsu tkáně
c NSCLC: nemalobuněčný karcinom plic
d SCLC: malobuněčný karcinom plic
e Hepatocelulární karcinom

Výchozí charakteristiky 272 pacientů se solidními nádory s fúzním genem NTRK ve sdružené analýze
byly následující: medián věku 41 let pacientů ve věku ≥ 18 let, 57 % europoidní rasy a 49 % mužů, hodnota výkonnostního stavu dle
ECOG PS 0–1 léčbu nádoru, definovanou jako chirurgický zákrok, radioterapie nebo systémová léčba. Z těchto
pacientů podstoupilo 72 % předchozí systémovou léčbu s mediánem 1 předchozího režimu systémové
léčby. Dvacet šest procent všech pacientů nepodstoupilo žádnou předchozí systémovou léčbu.
U těchto 272 pacientů byl nejčastěji zastoupeným typem nádoru sarkom měkké tkáně infantilní fibrosarkom žláz Výchozí charakteristiky u 41 pacientů s primárními nádory CNS s fúzním genem NTRK vyhodnocené
zkoušejícím byly následující: medián věku 11 let a 13 pacientů ≥ 18 let, 28 pacientů europoidní rasy a 20 mužů, hodnota výkonnostního stavu dle
ECOG PS 0-1 karcinomu, definovanou jako chirurgický zákrok, radioterapie nebo systémová léčba. Medián
předchozího absolvovaného režimu systémové léčby měl hodnotu 1.

Výsledky hodnocení účinnosti
Sdružené výsledky hodnocení účinnosti ve vztahu k četnosti celkové odpovědi na léčbu, trvání
odpovědi, době do první odpovědi u primárně analyzované populace primárními nádory CNS
Tabulka 6: Sdružené výsledky hodnocení účinnosti u solidních nádorů s i bez nádorů CNS
Parametr účinnosti Analýza u solidních nádorů
bez primárních nádorů CNS
Analýza u solidních nádorů
s primárními nádory CNS
Četnost celkové odpovědi na
léčbu [95% CI]
67 % [61; 72]
61 % [55; 66]
Úplná odpověď Úplná patologická odpověďc 5 % Částečná odpověď Doba do první odpovědi
1,[0,89; 22,90]
1,[0,89; 22,90]
Trvání odpovědi v měsících[rozmezí]
% s trváním ≥ 12 měsíců
% s trváním ≥ 24 měsíců
% s trváním ≥ 36 měsíců
43,
[0,0+; 65,4+]
80 %
66 %
54 %
41,
[0,0+; 65,4+]
79 %
64 %
52 %

+ znamená pokračující stav
a Analýza nezávislé hodnoticí komise podle kritérií RECIST v1.1 pro solidní nádory kromě primárních nádorů CNS
b Hodnocení zkoušejícího buď podle kritérií RANO, nebo podle kritérií RECIST v1.1 pro primární nádory CNS
c Úplná patologická odpověď byla úplná odpověď dosažená pacienty, kteří byli léčeni larotrektinibem a následně
podstoupili chirurgickou resekci, přičemž při patologickém vyšetření po chirurgickém zákroku nebyly zjištěny žádné
životaschopné nádorové buňky a okraje byly negativní. Nejlepší odpověď před chirurgickým zákrokem u těchto pacientů
byla po chirurgickém zákroku překlasifikována jako úplná patologická odpověď podle kritérií RECIST v. 1.1.

Tabulka 7: Četnost celkové odpovědi na léčbu nádoru*
Typ nádoru
Počet
pacientů
ORRa DOR
% 95% CI měsíce Rozmezí Infantilní fibrosarkom 49 92 % 80 %, 98 % 80 % 60 % 53 % 1,6+; 64,2+
Primární nádor CNS 41 22 % 11 %, 38 % 60 % 50 % 50 % 3,5; 39,4+
Štítná žláza 30 63 % 44 %, 80 % 89 % 65 % 54 % 3,7+; 64,Plíce 27 74 % 54 %, 89 % 72 % 56 % 42 % 1,9+; 45,1+
Slinné žlázy 25 84 % 64 %, 95 % 90 % 86 % 74 % 7,4; 59,1+
Tlusté střevo 18 50 % 26 %, 74 % 86 % 86 % 43 % 5,2; 39,Prs 11
Nesekrečníc 6 50 % 12 %, 88 % 67 % 67 % 67 % 7,4; 45,3+
Sekrečníb 5 80 % 28 %, 99 % 75 % 75 % NR 11,1+; 31,5+
Melanom 9 44 % 14 %, 79 % 50 % NR NR 1,9+; 23,2+
Pankreas 6 17 % 0 %, 64 % 0 % 0 % 0 % 5,8; 5,Gastrointestinální
stromální nádor 5 80 % 28 %, 99 % 75 % 38 % 38 % 9,5; 50,4+
Sarkom kosti 3 33 % 1 %, 91 % 0 % 0 % 0 % 9,5; 9,Kongenitální
mezoblastický nefrom 2 100 % 16 %, 100 % 100 % 100 % 100 % 29,4+, 44,5+
DOR: trvání odpovědi

NR: nedosaženo * u následujících typů nádorů nejsou k dispozici žádné údaje: cholangiokarcinom neznámého původu jícnu, rekta, thymu, dělohy a uroteliální karcinom + označuje pokračující odpověď
a hodnoceno podle analýzy nezávislé hodnoticí komise podle kritérií RECIST 1.1 pro všechny typy nádorů kromě pacientů s
primárním nádorem CNS, kteří byli hodnoceni zkoušejícím pomocí kritérií RANO nebo RECIST, verze 1.b se 3 kompletními odpověďmi, 1 částečnou odpovědí
c s 1 úplnou odpovědí, 2 částečnými odpověďmi

Vzhledem k vzácnosti nádorů, které jsou u pacientů způsobené fúzí TRK, byli studováni pacienti
s různými typy nádorů a počet pacientů u některých typů nádorů byl omezený, což způsobuje
nepřesnosti v ORR odhadu u jednotlivých typů nádorů. ORR u celkové populace nemusí odrážet
očekávanou odpověď u specifického typu nádoru.

U dospělé subpopulace
U 238 pacientů se širokou molekulární charakterizací před léčbou larotrektinibem byla ORR 52 % u
128 pacientů, kteří měli změnu genomu navíc k NTRK genové fúzi, a u 110 pacientů beze změn
genomu byla ORR 76 %.

Primární soubor sdružené analýzy

Primární soubor sdružené analýzy se skládal ze 272 pacientů a nezahrnoval primární nádory CNS.
Medián doby léčby před progresí onemocnění byl 19,6 měsíce základě údajů z července 2022. Padesát sedm procent pacientů užívalo přípravek VITRAKVI po dobu
12 měsíců nebo déle, 34 % užívalo přípravek VITRAKVI po dobu 24 měsíců nebo déle a 21 %
užívalo přípravek VITRAKVI po dobu 36 měsíců nebo déle; následné sledování v době analýzy stále
probíhalo.
V době provádění analýzy je medián trvání odpovědi 43,3 měsíců se, že 80 % [95% CI: 74, 86] odpovědí trvalo 12 měsíců nebo déle, 66 % [95% CI: 58, 74] odpovědí
trvalo 24 měsíců nebo déle a 51 % [95% CI: 42, 60] odpovědí trvalo 36 měsíců nebo déle. Osmdesát
šest procent [95% CI: 72, 82] po dvou letech po zahájení léčby a 72 % [95% CI: 66, 78] bylo naživu po třech
letech; mediánu celkové doby přežití nebylo dosud dosaženo. Medián doby přežití bez progrese byl
v době provádění analýzy 30,8 měsíce, přičemž výskyt přežití bez progrese byl 65 % [95% CI: 59, 71]
po 1 roce, 56 % [95% CI: 49, 62] po 2 letech a 43 % [95% CI: 36, 50] po 3 letech.
Medián změny velikosti nádoru u primární sdružené analýzy bylo zmenšení o 79 %.

Pacienti s primárními nádory CNS

K datu ukončení sběru údajů byla zjištěna potvrzená odpověď u 9 pacientů s primárními nádory CNS, přičemž 1 ze 41 pacientů Dvanáct pacientů pohybovala od 1,7 do 50,9 měsíce a u 13 ze 41 pacientů léčba stále pokračovala, přičemž jeden
z těchto pacientů podstupoval léčbu po progresi.

Podmínečné schválení

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou
očekávány další důkazy o jeho přínosech.
Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto
léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.