Vokanamet Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčivé přípravky používané kléčbě diabetu, kombinace perorálních
antidiabetik,ATC kód: A10BDMechanismus účinku
Přípravek Vokanamet obsahuje dvě perorální léčivé látky snižující hladinu glukózy, které působí
různými a komplementárními mechanismy účinku ke zlepšení kontroly glykemie u pacientů s
diabetem typu2: kanagliflozin, inhibitor přenašeče SGLT2, a metformin-hydrochlorid, který spadá do
skupiny biguanidů.
Kanagliflozin
Přenašeč SGLT2 exprimovaný vproximálních ledvinných tubulech je odpovědný za většinu
reabsorpce filtrované glukózy znitra tubulů. Upacientů sdiabetem se ukázala zvýšená renální
reabsorpce glukózy, což může přispívat ktrvale zvýšeným koncentracím glukózy vkrvi. Kanagliflozin
je perorálně účinný inhibitor SGLT2. Inhibicí SGLT2 snižuje kanagliflozin reabsorpci filtrované
glukózy a snižuje renální práh pro glukózu mechanismem nezávislým na inzulinu UGE a snižuje zvýšené koncentrace glukózy vplazmě. Zvýšení
UGE způsobené inhibicí SGLT2 vede také kosmotické diuréze sdiuretickým účinkem vedoucím ke
snížení systolického tlaku krve; výsledkem zvýšení UGE je úbytek kalorií a tím snížení tělesné
hmotnosti, což bylo prokázáno ve studiích upacientů sdiabetem typuÚčinek kanagliflozinu zvyšovat UGE přímým snížením hladiny glukózy vplazmě je nezávislý na
inzulinu. Vklinických studiích skanagliflozinem bylo pozorováno zlepšení posouzení
homeostatického modelu pro funkci beta-buněk beta-buňkami po zátěži smíšenou potravou.
Ve studiích fáze3 vedlo podání kanagliflozinu 300mg jednou denně před jídlem květšímu snížení
postprandiální glukózy, než bylo pozorováno udávky 100mg jednou denně. Tento účinek 300mg
dávky kanagliflozinu může být částečně způsoben lokální inhibicí střevního SGLT1 transportér glukózy ve střevěpřed absorpcí léčivého přípravku Studie neprokázaly malabsorpci glukózy způsobenou kanagliflozinem.
Metformin
Metformin je biguanid s antihyperglykemickým účinkem, který snižuje bazální i postprandiální
hladinu glukózy v plazmě. Nestimuluje sekreci inzulinu, a proto nezpůsobuje hypoglykemii.
Metformin může působit třemi mechanismy účinku:
snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy;
ve svalech zvýšením citlivosti na inzulin, zlepšením periferní absorpce a využití glukózy,
prodlevou absorpce glukózy ve střevech.
Působením na glykogensyntázu stimuluje metformin intracelulárnísyntézu glykogenu. Zvyšuje
transportní kapacitu membránových přenašečů glukózy GLUT–1 a GLUT–Metformin u člověka příznivě ovlivňuje metabolismus tuků, nezávisle na jeho vlivu na glykemii.
Kontrolované střednědobé nebo dlouhodobé klinické studie při používání terapeutických dávek
ukázaly, že metformin snižuje hladiny celkového cholesterolu, LDLC i triglyceridů.
Farmakodynamické účinky kanagliflozinu
Po jednotlivé dávce i opakovaných perorálních dávkách kanagliflozinu pacientům sdiabetem typubyla pozorována na dávce závislá snížení RTGa zvýšení UGE. Od výchozí hodnoty RTGpřibližně
13mmol/l byla udávky 300mg denně upacientů sdiabetem typu2 pozorována ve studiích fázemaximální suprese průměrné 24hodinového RTGna přibližně 4mmol/l až 5mmol/l, což ukazuje na
nízké riziko uhypoglykemie navozené léčbou. Upacientů sdiabetem typu2, kterým bylo ve studiích
fáze1 podáváno 100nebo 300mg kanagliflozinu jednou denně,vedlo snížení RTGke zvýšení UGE
vrozsahu 77g/den až 119g/den; pozorované UGE odpovídá úbytku 308kcal/den až 476kcal/den.
Snížení RTGa zvýšení UGE byla upacientů sdiabetem typu2 trvalá během 26týdenního období
podávání. Bylo pozorováno střední zvýšení se zmírnilo během několika dní podávání. Vylučování kyseliny močové močí bylo při podávání
kanagliflozinu přechodně zvýšeno na 6% ve 2.dni a na 1% ve 13.dnimočové vséru opřibližně 20%.
Vjednodávkové studii u pacientů sdiabetem typu2 zpožďovala léčba 300mg před smíšeným jídlem
intestinální absorpci glukózy a snižovala postprandiální glukózu jak renálním, tak nerenálním
mechanismem.
Klinická účinnost a bezpečnost
Nedílnou součástí léčby diabetu typu2 je jak zlepšení kontroly glykemie, tak snížení kardiovaskulární
morbidity a mortality.
Souběžné podávání kanagliflozinu a metforminu bylo studováno u pacientů s diabetem typu2, u
kterých nedošlo kdostatečné kontrole glykemie podávání metforminu samotného nebo v kombinaci s
dalšími léčivými přípravky snižujícími hladinu glukózy.
S přípravkem Vokanamet nebyly provedeny žádné klinické studie účinnosti, avšak na zdravých
dobrovolnících byla prokázána bioekvivalence mezi přípravkem Vokanamet a kanagliflozinem a
metforminem podávanými souběžně v samostatných tabletách.
Kanagliflozin
Glykemická účinnost a bezpečnost
V deseti dvojitě zaslepených kontrolovaných klinických studiích účinnosti a bezpečnosti provedených
k posouzení klinické účinnosti a bezpečnosti bylo hodnoceno celkem 10501pacientů s diabetem
typu2, z nichž 5151 bylo léčeno kanagliflozinem v kombinaci smetforminem. Rozdělení podle rasy
bylo 72% bělochů, 16% Asiatů, 5% černochů a 8% ostatní skupiny. 17% pacientů byli Hispánci.
58% pacientů byli muži. Průměrný věk pacientů byl 59,5let bylo ve věku ≥65let a 513pacientů bylo ve věku ≥75let. 58% pacientů mělo body mass index
hodnotou eGFR 30ml/min/1,73m2až<60ml/min/1,73mPlacebem kontrolované studie
Kanagliflozin byl hodnocen jako monoterapie, ve dvojkombinaci smetforminem, ve dvojkombinaci se
sulfonylureou, vtrojkombinaci smetforminem a sulfonylureou, vtrojkombinaci smetforminem a
pioglitazonem a jako přídatná léčba sinzulinem statisticky významné glykovaného hemoglobinu glukózy vplazmě na lačno splacebem pozorována snížení tělesné hmotnosti a systolického tlaku krve.
Dále byl kanagliflozin studován vtrojkombinaci s metforminem a sitagliptinem a dávkován pomocí
titračního režimu se zahajovací dávkou 100mg a titrací na 300mg již v6. týdnu u pacientů
vyžadujících další kontrolu glykemie, kteří měli odpovídající eGFR a snášeli kanagliflozin 100mg
vporovnání splacebem ke klinicky a statisticky významným změny výchozích hodnot FPG, a ke statisticky významnému kteří dosáhli HbA1c<7%. Navíc byla vporovnání splacebem pozorována snížení tělesné hmotnosti a
systolického krevního tlaku.
Tabulka5:Výsledky účinnosti získané z placebem kontrolovaných klinických studiía
Dvojkombinace smetforminem Kanagliflozin + metforminPlacebo +
metformin
Počáteční průměr-0,62b
Pacienti průměr)
-3,7-4,2-1,Rozdíl proti placebu průměr-2,5b
Trojkombinace smetforminem a sulfonylureou Kanagliflozin + metformin
a sulfonylurea
Placebo +
metformin a
sulfonylurea
Počáteční průměr-0,71b
Pacienti průměr)
-2,1-2,6-0,Rozdíl proti placebu průměr-1,4b
Doplňková léčba sinzulinemdKanagliflozin + inzulinPlacebo +
inzulin
průměr-0,65b
Pacienti průměr)
-1,8-2,30,Rozdíl proti placebu průměr-1,9b
Trojkombinace s metforminem a sitagliptinemeKanagliflozin +
metformin a sitagliptingsitagliptin
Počáteční průměr)
-0,91-0,Rozdíl proti placebu průměr)
-0,89b
Počáteční průměr)
-30-Rozdíl proti placebu průměr-27b
Počáteční průměr)
-3,4-1,Rozdíl proti placebu průměr-1,8b
bp<0,001 ve srovnání splacebem.
cNeaplikovatelné.
dKanagliflozin jako přídatná léčba kinzulinu eKanagliflozin 100mg vdávce zvyšované na 300mg
fp<0,01 vporovnání s placebem
g90,7% subjektů ve skupině léčené kanagliflozinem bylo titrováno na 300mg
Navíc ke studiím popsaným výše byly výsledky glykemické účinnosti v18týdenní substudii
sdvojkombinací se sulfonylureou a v26týdenní studii strojkombinací smetforminem a pioglitazonem
vpodstatě srovnatelné svýsledky dosaženými vdalších studiích.
Jednoúčelová studieprokázala, že souběžné podávání kanagliflozinu 50mg a 150mg dávkovaného
dvakrát denně v dvojkombinaci s metforminem vede ke klinicky i statisticky významným výsledkům
vporovnání splacebem vkontrole glykemie, včetně HbA1c, vprocentu pacientů, kteří dosáhli
HbA1c<7%, ve změně hladiny glukózy vplazmě na lačno je ukázáno vtabulceTabulka6:Výsledky účinnosti získané z placebem kontrolovaných klinických studií
skanagliflozinem podávaným dvakrát denněa
Kanagliflozin
Placebo
dvakrát denně
dvakrát denně
Počáteční průměr-0,44b
c
Pacienti průměrprůměr-2,2b
c
aIntent-to-treat populace za použití posledního pozorování ve studii.
bp<0,001 ve srovnání splacebem.
cNeaplikovatelné.
dp=0,013 ve srovnání splacebem.
Aktivní látkou kontrolované studie
Kanagliflozin byl srovnáván sglimepiridem jako součást dvojkombinace smetforminem a
porovnáván se sitagliptinem jako součást trojkombinace smetforminem a sulfonylureou Kanagliflozin 100mg ve dvojkombinaci smetforminem poskytl podobné snížení HbA1cod
počátečních hodnot a 300mg poskytlo vyšší snížení takže byla prokázána noninferiorita. Umenšího podílu pacientů léčených kanagliflozinem 100mg
jednou denně vyskytla alespoň jedna epizoda/příhoda hypoglykemie ve srovnání se skupinou léčenou glimepiridem
smetforminem a sulfonylureou se ukanagliflozinu prokázala noninferiorita ukanagliflozinu 300mg jednou denně byl 40,7% a usitagliptinu 100mg 43,2%. Byla pozorována
významná zlepšení tělesné hmotnosti a snížení systolického tlaku krve ve srovnání jak sglimepiridem
tak i sitagliptinem.
Tabulka7:Výsledky účinnosti zaktivní látkou kontrolovaných klinických studiía
Srovnání sglimepiridem vdvojkombinaci smetforminem Kanagliflozin + metforminGlimepirid
metformin
Počáteční průměr-0,01b
Pacienti Počáteční průměrprůměr-5,2b
c
Srovnání se sitagliptinem vtrojkombinaci smetforminem a sulfonylureou Kanagliflozin 300mg +
metformin a sulfonylurea
100mg+
metformin a
sulfonylurea
Počáteční průměr-0,37b
c
Pacienti Počáteční průměrprůměr-2,8d
c
aIntent-to-treat populace za použití posledního pozorování ve studii před podáním záchranné glykemické léčby.
bp<0,cNeaplikovatelné.
dp<0,Kanagliflozin jako zahajovací kombinační léčba s metforminem
Kanagliflozin byl hodnocen vkombinaci smetforminem jako zahajovací kombinační léčba u pacientů
sdiabetem typu2, u kterých dieta a cvičení nevedly k úspěchu. Kanagliflozin 100mg a kanagliflozin
300mg v kombinaci s metforminemXR vedly vporovnání spříslušnými dávkami kanagliflozinu
zlepšení HbA1cTabulka8:výsledky 26týdnů trvající, aktivním komparátorem kontrolované klinické studie
kanagliflozinu jako zahajovací kombinační léčby s metforminem*
Parametr
účinnosti
Metformin
XR
100mg
300mg
100mg +
metformin
XR
300mg +
metformin
XR
Počáteční
počátku
průměrkanagliflozinu
100mg
průměr-0,kanagliflozinu
300mg
průměr-0,metforminu XR
průměr-0,pacientů, kteří
dosáhli HbA1c
<7%43394350§§57§§
Tělesná hmotnost
Počáteční
počáteční
hodnoty
průměrmetforminu XR
průměr-0,9§§
†Průměr získaný metodou nejmenších čtverců upravený na kovariáty včetně výchozí hodnoty a stratifikačního faktoru
‡Upravená hodnota p=0,§Upravená hodnota p<0,§§Upravená hodnota p<0,Zvláštní populace
Ve třech studiích u zvláštních populací <50ml/min/1,73m2a pacienti s vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocněnípřidán ksoučasně stabilní léčbě diabetu Starší pacienti
Celkem714pacientů ve věku ≥55let až ≤80let 46pacientů ve věku 75let až <80lettrvající 26týdnů. Ve srovnání splacebem byly pozorovány statisticky významné od počátečního HbA1cu100mg jednou denně -0,57% a u300mg jednou denně -0,70% Pacienti s hodnotami eGFR 45ml/min/1,73m2až <60ml/min/1,73mV souhrnné analýze pacientů <60ml/min/1,73m2kanagliflozin způsobil klinicky významné snížení HbA1cv porovnání s
placebem, s podílem -0,47% pro 100mg a -0,52% pro 300mg kanagliflozinu. Pacienti sbazální
hodnotou eGFR 45ml/min/1,73m2až <60ml/min/1,73m2léčeni kanagliflozinem 100mg a 300mg
prokázali průměrné zlepšení procentuální změny v tělesné váze vzhledem k placebu -1,8%,
resp.-2,0%.
Většina pacientů s výchozí GFR 45ml/min/1,73m2až <60ml/min/1,73m2používala inzulin a/nebo
sulfonylureu přípravek, který není spojován s hypoglykemií, přidán k inzulinu a/nebo sulfonyluree, byl po přidání
kanagliflozinu kinzulinu a/nebo sulfonyluree pozorován nárůst hypoglykemických příhod bod4.8Glukóza vplazmě nalačno
Ve čtyřech placebem kontrolovaných klinických studiích vedla léčba kanagliflozinem vmonoterapii
nebo jako přídatná léčba kjednomu nebo dvěma antidiabetikům kprůměrné změně od výchozího
stavu oproti placebu uFPG od -1,2mmol/l do -1,9mmol/l ukanagliflozinu 100mg jednou denně a
od-1,9mmol/l do -2,4mmol/l ukanagliflozinu 300mg jednou denně. Toto snížení trvalo po dobu
léčby a po prvním dni léčby dosáhlo téměř maxima.
Postprandiální glukóza
Při požití smíšené potravy kanagliflozin vmonoterapii nebo jako přídatná léčba kjednomu nebo
dvěma perorálním antidiabetikům snížil postprandiální glukózu splacebem o-1,5mmol/l až -2,7mmol/l ukanagliflozinu 100mg jednou denně a o-2,1mmol/l
až -3,5mmol/l ukanagliflozinu 300mg jednou denně vzhledem ke snížení koncentrace glukózy před
jídlem a snížení výchylky postprandiální glukózy.
Tělesná hmotnost
Kanagliflozin 100mg a 300mg jednou denně ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci vedl po
26týdnech ve srovnání splacebem ke statisticky významným snížením procenta tělesné hmotnosti. Ve
dvou 52týdenních aktivní látkou kontrolovaných studiích srovnávajících kanagliflozin sglimepiridem
a sitagliptinem se udržovala statisticky významná průměrná snížení procenta tělesné hmotnosti
ukanagliflozinu 100mg jednou denně jako přídatné léčby kmetforminu -4,2% a ukanagliflozinu
300mg jednou denně -4,7% ve srovnání skombinací sglimepiridem a metforminem ukanagliflozinu300mg jednou denně vkombinaci smetforminem a sulfonylureou srovnávanou se
sitagliptinem vkombinaci smetforminem a sulfonylureou Upodskupiny pacientů smetforminem, která podstoupila denzitometrické vyšetření břicha kvyhodnocení tělesné kompozice, se prokázalo, že přibližně dvě třetiny ztráty tělesné
hmotnosti při podávání kanagliflozinu byly způsobeny úbytkem tuku spodobnými ztrátami
viscerálního a podkožního tuku. Dvě stě jedenáct se účastnilo podstudie, která hodnotila tělesnou kompozici za pomoci DXA analýzy. Prokázalo se, že
přibližně dvě třetiny ztráty tělesné hmotnosti spojované s podáváním kanagliflozinu byly ve srovnání
splacebem způsobeny úbytkem tuku. Vkostní denzitě trabekulárních a kortikálních oblastí nedošlo
kvýznamným změnám.
Krevní tlak
Vplacebem kontrolovaných studiích vedla léčba kanagliflozinem v dávce 100mg a 300mg ke
středním hodnotám poklesu systolického krevního tlaku o 3,9mmHg, respektive o 5,3mmHg
vporovnání s placebem hodnotou změny u kanagliflozinu 100mg a 300mg -2,1mmHg, respektive -2,5mmHg vporovnání
splacebem Pacienti svýchozí hodnotou HbA1c>10 až ≤Podstudie provedená u pacientů svýchozí hodnotou HbA1c>10 až ≤12% skanagliflozinem
vmonoterapii vedla ke snížením výchozích hodnot HbA1ckanagliflozinu 100mg a o 2,56% u kanagliflozinu 300mg.
Kardiovaskulární výsledky vprogramu CANVAS
Vliv kanagliflozinu na kardiovaskulární příhody u dospělých sdiabetem typu2 sprokázanou
kardiovaskulární chorobou nebo kardiovaskulární chorobou ohrožených kardiovaskulárních rizikových faktorůstudií CANVAS a CANVAS-Rdvojitězaslepené sparalelní skupinou spodobnými kritérii pro zařazení a nezařazení a populacemi
pacientů. Program CANVAS porovnával riziko velké nežádoucí kardiovaskulární příhody definované
jako množina sestávající z kardiovaskulární smrti, nefatálního infarktu myokardu a nefatální mrtvice u
kanagliflozinu a u placeba na pozadí standardních způsobů léčby diabetu a aterosklerotické
kardiovaskulární choroby.
Ve studii CANVAS byly subjekty náhodně zařazeny vpoměru 1:1:1 do skupiny léčené
kanagliflozinem 100mg,kanagliflozinem 300mg nebo odpovídajícím placebem. Ve studii
CANVAS-R byly subjekty náhodně zařazeny vpoměru 1:1 do skupiny léčené kanagliflozinem
100mg nebo odpovídajícím placebem, přičemž po 13. týdnu byla povolena titrace na 300mg základě snášenlivosti a glykemických potřebmohly být upraveny podle standardů léčby těchto chorob.
Bylo léčeno celkem 10134pacientů bylo 4344náhodně zařazeno do skupin léčených placebem a 5790 do skupin léčených
kanagliflozinem94týdnů ve studii CANVAS-Rsubjektů.Střední hodnota věku byla 63let, přičemž 64% byli muži. Šedesát šest procent subjektů
mělo vanamnéze prokázanou kardiovaskulární chorobu, přičemž 56% mělo vanamnéze ischemickou
chorobu srdeční, 19% cerebrovaskulární chorobu a 21% periferní cévní chorobu; 14% mělo
vanamnéze srdeční selhání.
Výchozí střední hodnota HbA1cbyla 8,2% a střední hodnota doby trvání diabetu byla 13,5roku.
Výchozí renální funkce byly normální nebo mírně zhoršené u 80% pacientů a středně zhoršené u
20% pacientů nebo více antidiabetickými léčivými přípravky včetně metforminu sulfonylurey Primárním cílem hodnocení vprogramu CANVAS byla doba do prvního výskytu velké nežádoucí
kardiovaskulární příhody. Sekundárními cíly hodnocení vrámci sekvenčního testování podmíněné
hypotézy byla mortalita ze všech příčin a kardiovaskulární mortalita.
Pacienti vsouhrnných skupinách léčených kanagliflozinem kanagliflozinu 300mg a kanagliflozinu titrovaného ze 100mg na 300mgsplacebem nižší míru velké nežádoucí kardiovaskulární příhody: 2,69versus3,15pacientů na
100pacientoroků Na základě Kaplan-Meierovy křivky průběhu prvního výskytu velké nežádoucí kardiovaskulární
příhody, která je uvedena dále, bylo snížení velké nežádoucí kardiovaskulární příhody ve skupině
léčené kanagliflozinem pozorováno již ve 26. týdnu a po zbytek studie se udrželo Obrázek1:doba do prvního výskytu velké nežádoucí kardiovaskulární příhody
2011pacientů mělo eGFR30až <60ml/min/1,73m2. Zjištění ohledně velké nežádoucí
kardiovaskulární příhody u této podskupiny byla konzistentní scelkovými zjištěními.
Každá složka velké nežádoucí kardiovaskulární příhody pozitivně přispívala kcelkové množině, jak je
ukázáno na obrázku 2. Výsledky ohledně 100mg a 300mg dávek kanagliflozinu byly konzistentní
svýsledky skupin skombinovanou dávkou.
Obrázek2:vliv léčby na primární složený cíl hodnocení a jeho složky
Mortalita ze všech příčin
V kombinované skupině léčené kanagliflozinem byl poměr rizik u mortality ze všech příčin v
porovnání s placebem 0,87 Srdeční selhání vyžadující hospitalizaci
Kanagliflozin v porovnání s placebem snižoval riziko srdečního selhání vyžadujícího hospitalizaci
kana vs. placebo
HR 0,86 ubj
ekt
y w
/ p
říh
ody
doba placebo
kana
placebo
kana
Kompozitní cíl kardiovaskulární smrt, nefatální infarkt myokardu, nefatální
mozková příhoda Nefatální infarkt myokardu
Nefatální mozková příhoda
Placebo
pacientoroků
Kanagliflozin
pacientorokůpoměr rizik pro
kanagliflozin
pro
placebo
1Hodnota P pro superioritu Vprogramu CANVAS, byl vdobě do výskytu první přisouzené nefropatické příhody sérového kreatininu, potřeba renální substituční terapie a renální smrt0,84100pacientorokůprogresi albuminurie o 25,8% oproti 29,2% u placeba Kanagliflozin 100mg byl také zkoumán u dospělých sdiabetem typu2 a diabetickou nefropatií s
odhadovanou glomerulární filtrací 565,6mg/mmol kreatininupacientské populaci žádné informace.
Metformin
Prospektivní randomizovaná studie přínos intenzivní kontroly hladin glukózy v krvi. Analýzou výsledků u pacientů snadváhou léčených
metforminem poté, co se dieta jako jediný prostředek léčby neosvědčila, byl zjištěn:
významný pokles absolutního rizika všech komplikací spojených s diabetem ve skupině
pacientů léčených metforminem dietou léčených kombinací s deriváty sulfonylmočoviny a inzulinovou monoterapií
7,5případů/1000pacientoroků, samotná dieta 12,7případů/1000pacientoroků, p=0,významný pokles absolutního rizika celkové mortality: 13,5případů/1000pacientoroků u
metforminu ve srovnání s 20,6připadů/1000pacientoroků u samotné diety srovnání s 18,9případů/1000pacientoroků u skupin a kombinovanou sulfonylmočovinovou a
inzulinovou monoterapií významný pokles absolutního rizika infarktu myokardu: u metforminu
11případů/1000pacientoroků, u samotné diety 18případů/1000pacientoroků Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem Vokanamet uvšech podskupin pediatrické populace udiabetu typu2 opoužití udětí viz bod4.2