Voriconazole teva Interakce

Vorikonazol je biotransformován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a
inhibuje jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace
vorikonazolu, induktory je mohou snižovat. Existuje tedy možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické
koncentrace léčivých přípravků biotransformovaných těmito izoenzymy CYP450, obzvláště látek
metabolizovaných CYP3A4, jelikož vorikonazol je silným inhibitorem CYP3A4, ačkoli zvýšení AUC
závisí na substrátu (viz tabulka níže).
Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří
dostávali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg 2 x denně až do dosažení ustáleného stavu. Tyto
výsledky jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání.
Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat QTc interval, je třeba vorikonazol
podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické hladiny látek

metabolizovaných isoenzymy CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid a
ivabradin), je současné podávání kontraindikováno (viz bod 4.3).

Tabulka interakcí
Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (jednou
denně jako "QD", dvakrát denně jako "BID", třikrát denně jako "TID" a není stanoveno "ND").
Směrování šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90% intervalem spolehlivosti pro
poměr geometrických průměrů, který je buď v (↔), pod (↓) nebo nad (↑) 80-125% rozmezím.
Hvězdička indikuje (*) vzájemné interakce. AUCτ představuje plochu pod křivkou plazmatické
koncentrace v čase během dávkového intervalu, AUCt od času 0 až do poslední měřitelné koncentrace
a AUC0-∞ od času 0 do nekonečna.
Interakce v tabulce jsou uvedeny v následujícím pořadí:
kontraindikace, interakce vyžadující úpravu dávkování a pečlivé klinické a/nebo biologické
monitorování a konečně interakce bez významných farmakokinetických důsledků, které však mohou
zajímat lékaře v daném oboru.
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
Astemizol, cisaprid, pimozid,
chinidin, terfenadin a ivabradin
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, zvýšené
plazmatické koncentrace těchto
léčivých přípravků mohou vést k
prodloužení QTc a ojediněle i ke
vzniku torsades de pointes.

Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Karbamazepin a dlouho
účinkující barbituráty (např.
fenobarbital, mefobarbital)
[silné induktory CYP450]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že karbamazepin a
dlouho účinkující barbituráty
významně snižují plazmatické
koncentrace vorikonazolu.

Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Efavirenz (nenukleosidový
inhibitor reverzní transkiptázy)
[induktor CYP450; inhibitor a
substrát CYP3A4]

Efavirenz 400 mg QD, podávaný
současně s vorikonazolem mg BID*






Efavirenz 300 mg QD, podávaný
současně s vorikonazolem mg BID*





Efavirenz Cmax ↑ 38%
Efavirenz AUCτ ↑ 44%
Vorikonazol Cmax ↓ 61%
Vorikonazol AUCτ ↓ 77%


V porovnání s efavirenzem 600 mg
QD, Efavirenz Cmax ↔
Efavirenz AUCτ ↑ 17%

V porovnání s vorikonazolem mg BID,
Vorikonazol Cmax ↑ 23%




Podání vorikonazolu v běžných
dávkách a efavirenzu v dávkách
400 mg QD nebo vyšších je
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Vorikonazol lze podávat
současně s efavirenzem, pokud
je udržovací dávka
vorikonazolu zvýšena na mg BID a dávka efavirenzu je
snížena na 300 mg QD. Po
ukončení léčby vorikonazolem
je možné pokračovat v

Vorikonazol AUCτ ↓ 7% původním dávkování
efavirenzu (viz bod 4.2 a 4.4).
Námelové alkaloidy (např.
ergotamin a dihydroergotamin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
námelových alkaloidů a vede k
ergotismu.

Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Lurasidon
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace lurasidonu.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Naloxegol
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace naloxegolu.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Rifabutin
[silný induktor CYP450]

300 mg QD



300 mg QD (současné podání s
vorikonazolem 350 mg BID)*





300 mg QD (současné podání s
vorikonazolem 400 mg BID)*



Vorikonazol Cmax ↓ 69%
Vorikonazol AUCτ ↓ 78%


V porovnání s vorikonazolem mg BID,
Vorikonazol Cmax ↓ 4%
Vorikonazol AUCτ ↓ 32%



Rifabutin Cmax ↑ 195%
Rifabutin AUCτ ↑ 331%
V porovnání s vorikonazolem mg BID,
Vorikonazol Cmax ↑ 104%
Vorikonazol AUCτ ↑ 87%


Je nutné se vyvarovat
současného podání
vorikonazolu a rifabutinu,
pokud přínos z léčby nepřeváží
její rizika. Udržovací dávka
vorikonazolu může být zvýšena
na 5 mg/kg i.v. BID nebo z mg na 350 mg p.o. BID (ze mg na 200 mg p.o. BID u
pacientů s tělesnou hmotností
nižší než 40 kg), (viz bod 4.2).
Při současném podávání
rifabutinu s vorikonazolem se
doporučuje pečlivé
monitorování krevního obrazu a
nežádoucích účinků rifabutinu
(např. uveitidy).
Rifampicin (600 mg QD)
[silný induktor CYP450]
Vorikonazol Cmax ↓ 93%
Vorikonazol AUCτ ↓ 96%
Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Ritonavir (inhibitor proteázy)
[silný induktor CYP450 ;
inhibitor a substrát CYP3A4]

Vysoká dávka (400 mg BID)









Ritonavir Cmax and AUCτ ↔
Vorikonazol Cmax ↓ 66%
Vorikonazol AUCτ ↓ 82%







Současné podávání
vorikonazolu a vysokých dávek
ritonaviru (400 mg a vyšších
BID) je kontraindikováno (viz
bod 4.3)

Je nutné se vyvarovat

Nízká dávka (100 mg BID)* Ritonavir Cmax ↓ 25% Ritonavir AUCτ ↓13%
Vorikonazol Cmax ↓ 24%
Vorikonazol AUCτ ↓ 39%
současného podání
vorikonazolu a ritonaviru v
nízkých dávkách (100mg BID),
pokud přínos/rizika léčby
odůvodňuje použití
vorikonazolu.
Třezalka tečkovaná
[induktor CYP450; induktor P-
gp]
300 mg TID (současné podání s
vorikonazolem 400 mg v
jednorázové dávce)


V nezávisle publikované studii,
Vorikonazol AUC0−∞ ↓ 59%


Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Tolvaptan
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace tolvaptanu.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Venetoklax
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvýší plazmatické
koncentrace venetoklaxu.
Na začátku a během fáze titrace
dávky venetoklaxu je souběžné
podávání vorikonazolu
kontraindikováno (viz bod
4.3). V období stabilního
denního dávkování je nutné
snížení dávky venetoklaxu dle
pokynů v informacích pro
předepisování venetoklaxu;
doporučuje se pečlivé
monitorování známek toxicity.
Flukonazol (200 mg QD)
[inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a
CYP3A4]
Vorikonazol Cmax ↑ 57%
Vorikonazol AUCτ ↑ 79%
Flukonazol Cmax ND
Flukonazol AUCτ ND
Snížení dávky a/nebo frekvence
podávání vorikonazolu a
flukonazolu, kterými by se
tento účinek eliminoval, nebyly
stanoveny. Pokud se
vorikonazol podává následně
po flukonazolu, doporučuje se
monitorace nežádoucích účinků
spojených s vorikonazolem.
Fenytoin
[substrát CYP2C9 a silný
induktor CYP450]

300 mg QD



300 mg QD (současné podání s
vorikonazolem 400 mg BID)*




Vorikonazol Cmax ↓ 49%
Vorikonazol AUCτ ↓ 69%


Fenytoin Cmax ↑ 67%
Fenytoin AUCτ ↑ 81%
V porovnání s vorikonazolem mg BID,
Vorikonazol Cmax ↑ 34%
Vorikonazol AUCτ ↑ 39%
Pokud přínos nepřeváží riziko,
je nutno se vyvarovat
souběžného podání
vorikonazolu a fenytoinu.
Doporučuje se pečlivé
monitorování plazmatických
hladin fenytoinu.

Fenytoin lze podávat souběžně
s vorikonazolem, jestliže se
udržovací dávka vorikonazolu
zvýší na 5 mg/kg i.v. BID nebo
z 200 mg na 400 mg per os
BID, (ze 100 mg na 200 mg
p.o. BID u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 40 kg), (viz

bod 4.2).
Letermovir
[induktor CYP2C9 a CYP2C19]
Vorikonazol Cmax ↓ 39%
Vorikonazol AUC0-12 ↓ 44%
Vorikonazol C12 ↓ 51%
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání
vorikonazolu a letermoviru, je
třeba monitorovat pacienty
kvůli možnosti ztráty účinnosti
vorikonazolu.
Glasdegib
[substrát CYP3A4)
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
glasdegibu a zvyšuje riziko
prodloužení QTc.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání,
doporučuje se časté
monitorování EKG (viz bod
4.4).
Inhibitory tyrosinkináz (např.
axitinib, bosutinib, kabozantinib,
ceritinib, kobimetinib,
dabrafenib, dasatinib, nilotinib,
sunitinib, ibrutinib, ribociklib)
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit plazmatické
koncentrace inhibitorů tyrosinkináz
metabolizovaných cestou CYP3A4.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání,
doporučuje se snížení dávky
inhibitoru tyrosinkináz (viz bod
4.4).
Antikoagulancia

Warfarin (jednorázová dávka mg, podaná souběžně s 300 mg
BID vorikonazolu)
[substrát CYP2C9]

Jiné perorální kumariny (např.
fenprokumon, acenokumarol)
[substráty CYP2C9 a CYP3A4 ]


Maximální prodloužení
protrombinového času přibližně o
2násobek


I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit plazmatické
koncentrace kumarinů, a vést tak k
prodloužení protrombinového času.


Doporučuje se pečlivé
monitorování
protrombinového času nebo
provádění jiných vhodných
antikoagulačních testů a dávku
antikoagulancií přiměřeně
upravit.
Ivakaftor
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
ivafaktoru s rizikem zvýšení výskytu
nežádoucích účinků.
Doporučuje se snížení dávky
ivafaktoru.
Benzodiazepiny
[substráty CYP3A4]

Midazolam (0,05 mg/kg i.v.
v jednorázové dávce)

Midazolam (7,5 mg perorálně
v jednorázové dávce)


Ostatní benzodiazepiny (např.
triazolam, alprazolam)



V nezávislé publikované studii,
Midazolam AUC0-∞ ↑ 3,7násobek

V nezávislé publikované studii,
Midazolam Cmax ↑ 3,8násobek
Midazolam AUC0-∞ ↑ 10,3násobek

I když nebylo klinicky zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
benzodiazepinů biotransformovaných
CYP3A4 a vede k prodloužení
sedativního účinku.
Doporučuje se zvážit snížení
dávky benzodiazepinů.
Imunosupresiva
[substráty CYP3A4]








Sirolimus (2 mg v jednorázové
dávce)



Everolimus
[také substrát P-gP)





Cyklosporin (u stabilizovaných
pacientů po transplantaci ledvin
užívajících dlouhodobě
cyklosporin)











Takrolimus (0,1 mg/kg v
jednorázové dávce)
V nezávisle publikované studii,
Sirolimus Cmax ↑ 6,6násobek
Sirolimus AUC0−∞ ↑ 11násobek


I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace everolimu.



Cyklosporin Cmax ↑ 13%
Cyklosporin AUCτ ↑ 70%













Takrolimus Cmax ↑ 117%
Takrolimus AUCt ↑ 221%
Současné podání vorikonazolu
a sirolimu je kontraindikováno
(viz bod 4.3)


Souběžné podávání
vorikonazolu a everolimu se
nedoporučuje, protože se
předpokládá, že vorikonazol
významně zvyšuje koncentrace
everolimu (viz bod 4.4).

Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených cyklosporinem se
doporučuje snížit dávku
cyklosporinu na polovinu a
pečlivě sledovat jeho
koncentraci. Zvýšené
koncentrace cyklosporinu jsou
dávány do souvislosti s
nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno
koncentrace cyklosporinu
pečlivě sledovat a dávku podle
potřeby zvýšit.

Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených takrolimem se
doporučuje snížit dávku
takrolimu na třetinu původní
dávky a pečlivě jeho
koncentraci sledovat. Zvýšené
koncentrace takrolimu jsou
dávány do souvislosti s
nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno
koncentrace takrolimu pečlivě
sledovat a dávku podle potřeby
zvýšit.
Dlouhodobě působící opioidy
[substráty CYP3A4]

Oxykodon (10 mg v jednorázové
dávce)



V nezávisle publikované studii,
Oxykodon Cmax ↑ 1,7násobek
Oxykodon AUC0−∞ ↑ 3,6násobek
Je třeba zvážit snížení dávky
oxykodonu a jiných
dlouhodobě působících opioidů
metabolizovaných cestou
CYP3A4 (např. hydrokodon).
Může být nutná častá
monitorace nežádoucích účinků
spojených s podáváním opiátů.
Methadon (32-100 mg QD)
[substrát CYP3A4]
R-methadon (aktivní) Cmax ↑ 31%
R-methadon (aktivní) AUCτ ↑ 47%
S-methadon Cmax ↑ 65%
S-methadon AUCτ ↑ 103%
Doporučuje se častá monitorace
nežádoucích účinků a toxicity
souvisejících s methadonem,
včetně prodloužení QTc
intervalu. Může být potřeba

snížit dávku methadonu.
Nesteroidní antirevmatika
(NSAID)
[substráty CYP2C9]

Ibuprofen (400 mg v
jednorázové dávce)


Diklofenak (50 mg v
jednorázové dávce)




S-Ibuprofen Cmax ↑ 20%
S-Ibuprofen AUC0−∞ ↑ 100%

Diklofenak Cmax ↑ 114%
Diklofenak AUC0−∞ ↑ 78%



Doporučuje se časté sledování
nežádoucích účinků a toxicity
související s užíváním NSAID.
Může být nutná úprava
dávkování NSAID.
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor CYP2C19; substrát
CYP2C19 a CYP3A4]
Omeprazol Cmax ↑ 116%
Omeprazol AUCτ ↑ 280%
Vorikonazol Cmax ↑ 15%
Vorikonazol AUCτ ↑ 41%

Další inhibitory protonové pumpy,
které jsou substráty CYP2C19,
mohou být inhibovány
vorikonazolem, což může vést ke
zvýšeným plazmatickým hladinám
těchto léčivých přípravků.
Úprava dávky vorikonazolu se
nedoporučuje.

Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených omeprazolem v dávce
40 mg nebo vyšší se doporučuje
dávku omeprazolu snížit na
polovinu.
Perorální kontraceptiva*
[substráty CYP3A4; inhibitory
CYP2C19]

Norethisteron/ethinylestradiol (mg/0,035 mg QD)
Ethinylestradiol Cmax ↑ 36%
Ethinylestradiol AUCτ ↑ 61%
Norethisteron Cmax ↑ 15%
Norethisteron AUCτ ↑ 53%
Vorikonazol Cmax ↑ 14%
Vorikonazol AUCτ ↑ 46%
Kromě sledování nežádoucích
účinků vorikonazolu se
doporučuje sledování
nežádoucích účinků
souvisejících s podáváním
perorálních kontraceptiv.
Krátkodobě působící opioidy
[substráty CYP3A4]

Alfentanil (20 μg/kg jednorázová
dávka se současně podaným
naloxonem)

Fentanyl (5 μg/kg jednorázová
dávka)



V nezávisle publikované studii,
Alfentanil AUC0−∞ ↑ 6násobek


V nezávisle publikované studii,
Fentanyl AUC0−∞ ↑ 1,34násobek
Je třeba zvážit snížení dávky
alfentanilu, fentanylu a jiných
krátce účinkujících opiátů se
strukturou podobnou alfentanilu
a metabolizovaných cestou
CYP3A4 (např. sufentanil).
Doporučuje se prodloužené a
časté sledování respiračního
útlumu a dalších nežádoucích
účinků spojených s podáváním
opioidů.
Statiny (např. lovastatin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo klinicky zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
statinů biotransformovaných
CYP3A4, což může vést k
rhabdomyolýze.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání
vorikonazolu se statiny
metabolizovanými CYP3A4, má
být zváženo snížení dávky
statinů.
Deriváty sulfonylurey (např.
tolbutamid, glipizid, glyburid)
[substráty CYP2C9]
I když nebylo klinicky zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
sulfonylurey a vyvolává
hypoglykemii.
Doporučuje se pečlivé sledování
glykemie. Je třeba zvážit snížení
dávky derivátů sulfonylurey.
Vinka alkaloidy (např. vinkristin
a vinblastin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo klinicky zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
Je třeba zvážit snížení dávky
vinka alkaloidů.

vinka alkaloidů, což může vyvolat
neurotoxicitu.
Další inhibitory HIV proteázy
(např. sachinavir, amprenavir a
nelfinavir)*
[substráty a inhibitory
CYP3A4]
Nebylo klinicky zkoumáno. In vitro
studie naznačují, že vorikonazol
může inhibovat metabolismus
inhibitorů HIV proteázy a naopak, že
metabolismus vorikonazolu může být
inhibován inhibitory HIV proteázy.
Doporučuje se pečlivé
sledování výskytu lékové
toxicity a/nebo nedostatku
účinku a může být nezbytná
úprava dávky.
Další nenukleosidové inhibitory
reverzní transkriptázy (NNRTI)
(např. delavirdin, nevirapin)*
[substráty a inhibitory CYP3Anebo induktory CYP450]
Nebylo klinicky zkoumáno. In vitro
studie naznačují, že metabolismus
vorikonazolu a metabolismus
NNRTI se mohou vzájemně
inhibovat. Nálezy účinků efavirenzu
na vorikonazol naznačují, že
metabolismus vorikonazolu může být
indukován NNRTI.
Doporučuje se pečlivé
sledování výskytu lékové
toxicity a/nebo nedostatku
účinku a může být nezbytná
úprava dávky.
Tretinoin
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit koncentrace
tretinoinu a zvýšit riziko
nežádoucích účinků (pseudotumor
cerebri, hyperkalcemie).
Během léčby vorikonazolem a
po jejím ukončení se
doporučuje upravit dávku
tretinoinu.
Cimetidin (400 mg BID)
[nespecifický inhibitor CYP450 a
zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax ↑ 18%
Vorikonazol AUCτ ↑ 23%
Žádné úpravy dávky
Digoxin (0,25 mg QD)
[substrát P-gp]
Digoxin Cmax ↔
Digoxin AUCτ ↔
Žádné úpravy dávky
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor a substrát CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir AUCτ ↔
Vorikonazol Cmax ↔
Vorikonazol AUCτ ↔
Žádné úpravy dávky
Makrolidová antibiotika

Erythromycin (1 g BID)
[inhibitor CYP3A4]

Azithromycin (500 mg QD)


Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔


Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔

Účinek vorikonazolu na
erythromycin nebo azithromycin
není znám.

Žádné úpravy dávky
Kyselina mykofenolová (1 g
jednorázová dávka)
[substrát UDP-glukuronyl
transferázy]
Kyselina mykofenolová Cmax ↔
Kyselina mykofenolová AUCt ↔
Žádné úpravy dávky
Kortikosteroidy

Prednisolon (60 mg jednorázová
dávka)
[substrát CYP3A4]


Prednisolon Cmax ↑ 11%
Prednisolon AUC0−∞ ↑ 34%


Žádné úpravy dávky


Pacienti podstupující
dlouhodobou léčbu
vorikonazolem a
kortikosteroidy (včetně

inhalačních kortikosteroidů,
např. budenosidu, a
intranazálních kortikosteroidů)
mají být pečlivě sledováni
z hlediska dysfunkce kůry
nadledvin, a to během léčby i
po ukončení léčby
vorikonazolem (viz bod 4.4).
Ranitidin (150 mg BID)
[zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔ Žádné úpravy dávky