Vorikonazol accordpharma Interakce

Vorikonazol je biotransformován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a
inhibuje jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace
vorikonazolu, induktory je mohou snižovat. Existuje tedy možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické
koncentrace léků biotransformovaných těmito izoenzymy CYP450, obzvláště látek metabolizovaných
CYP3A4, jelikož vorikonazol je silným inhibitorem CYP3A4, ačkoli zvýšení AUC závisí na substrátu
(viz tabulka níže).

Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří
dostávali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg 2x denně až do dosažení ustáleného stavu. Tyto
výsledky jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání.

Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat QTc interval, je třeba vorikonazol
podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické hladiny látek
metabolizovaných isoenzymy CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid a
ivabradin), je současné podávání kontraindikováno (viz bod 4.3).

Tabulka interakcí
Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (jednou
denně jako “QD”, dvakrát denně jako “BID”, třikrát denně jako “TID” a není stanoveno “ND”).
Směrování šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90% intervalem
spolehlivosti pro poměr geometrických průměrů, který je buď v (↔), pod (↓) nebo nad (↑) 80-125%
rozmezím. Hvězdička indikuje (*) vzájemné interakce. AUCτ představuje plochu pod křivkou
plazmatické koncentrace v čase během dávkového intervalu, AUCt od času 0 až do poslední
měřitelné koncentrace a AUC0-∞ od času 0 do nekonečna.


Interakce v tabulce jsou uvedeny v následujícím pořadí: kontraindikace, interakce vyžadující úpravu
dávkování a pečlivé klinické a/nebo biologické monitorování a konečně interakce bez významných
farmakokinetických důsledků, které však mohou zajímat lékaře v daném oboru.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
Doporučení týkající se
současného podání
Astemizol, cisaprid, pimozid,
chinidin, terfenadin a ivabradin
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, zvýšené
plazmatické koncentrace těchto
léčivých přípravků mohou vést
k prodloužení QTc a vzácně i ke
vzniku torsades de pointes.
Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Karbamazepin a dlouho
působící barbituráty (např.
fenobarbital, mefobarbital)
[účinné induktory CYP450]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že karbamazepin a
dlouho působící barbituráty
významně snižují plazmatické
koncentrace vorikonazolu.

Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Efavirenz (nenukleosidový
inhibitor reverzní transkriptázy)
[induktor CYP450; inhibitor a
substrát CYP3A4]

Efavirenz 400 mg QD
podávaný souběžně
s vorikonazolem 200 mg BID






Efavirenz 300 mg QD, podaná
současně s vorikonazolem v
dávce 400 mg BID





Efavirenz Cmax  38 %
Efavirenz AUC  44 %
Vorikonazol Cmax  61 %
Vorikonazol AUC 77 %


V porovnání k efavirenzu 600 mg
QD,
Efavirenz Cmax ↔
Efavirenz AUC 17 %

V porovnání k vorikonazolu 200 mg
BID,
Vorikonazol Cmax  23 %
Vorikonazol AUC 7 %




Podání vorikonazolu v
běžných dávkách a efavirenzu
v dávkách 400 mg QD nebo
vyšších je kontraindikováno
(viz bod 4.3)

Vorikonazol lze podávat
současně s efavirenzem, pokud
je udržovací dávka
vorikonazolu zvýšena na mg BID a dávka efavirenzu je
snížena na 300 mg QD. Po
ukončení léčby vorikonazolem
je možné pokračovat v
původním dávkování
efavirenzu (viz bod 4.2 a 4.4).
Námelové alkaloidy (např.
ergotamin a dihydroergotamin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
námelových alkaloidů a vede k
ergotismu.

Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Lurasidon
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace lurasidonu.
Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Naloxegol
[substrát CYP3A4]
když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace naloxegolu.
Kontraindikováno (viz bod
4.3)






Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
Doporučení týkající se
současného podání
Rifabutin
[účinný induktor CYP450]

300 mg QD


300 mg QD (podaná současně s
vorikonazolem v dávce 350 mg
BID)





300 mg QD (podaná současně s
vorikonazolem 400 mg BID)



Vorikonazol Cmax  69 %
Vorikonazol AUC 78 %

V porovnání s vorikonazolem mg
BID,
Vorikonazol Cmax  4 %
Vorikonazol AUC  32 %


Rifabutin Cmax  195 %
Rifabutin AUC  331 %
V porovnání s vorikonazolem mg
BID,
Vorikonazol Cmax  104 %
Vorikonazol AUC 87 %


Je nutné se vyvarovat
současného podání
vorikonazolu a rifabutinu,
pokud přínos z léčby nepřeváží
její rizika. Udržovací dávka
vorikonazolu může být
zvýšena na 5 mg/kg i.v. BID
nebo z 200 mg na 350 mg p.o.
BID (ze 100 mg na 200 mg
p.o. BID u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 40 kg) (viz
bod 4.2). Při současném
podávání rifabutinu
s vorikonazolem se doporučuje
pečlivé monitorování krevního
obrazu a nežádoucích účinků
rifabutinu (např. uveitidy).
Rifampicin (600 mg QD)
[účinný induktor CYP450]
Vorikonazol Cmax  93 %
Vorikonazol AUC 96 %
Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Ritonavir (inhibitor proteázy)
[účinný induktor CYP450;
inhibitor a substrát CYP3A4]

Vysoká dávka (400 mg BID)






Nízká dávka (100 mg BID)*





Ritonavir Cmax a AUC ↔
Vorikonazol Cmax  66 %
Vorikonazol AUC  82 %



Ritonavir Cmax  25 %
Ritonavir AUC 13 %
Vorikonazol Cmax  24 %
Vorikonazol AUC  39 %




Současné podání
vorikonazolu a vysokých
dávek ritonaviru (400 mg a
vyšších BID) je
kontraindikováno (viz bod
4.3)

Současného podání
vorikonazolu a nízké dávky
ritonaviru (100 mg BID) je
nutné se vyvarovat, pokud
není použití vorikonazolu
odůvodněno stanovením
poměru přínosu a rizika.
Třezalka tečkovaná
[induktor CYP450; induktor
Pgp]
300 mg TID (současné podání
s vorikonazolem 400 mg v
jednorázové dávce)


V nezávisle publikované studii,
vorikonazol AUC0-  59 %


Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Tolvaptan
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace tolvaptanu.
Kontraindikováno (viz bod
4.3)

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
Doporučení týkající se
současného podání
Venetoklax
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvýší plazmatické
koncentrace venetoklaxu.
Na začátku a během fáze titrace
dávky venetoklaxu je souběžné
podávání vorikonazolu
kontraindikováno (viz bod
4.3). V období stabilního
denního dávkování je nutné
snížení dávky venetoklaxu dle
pokynů v informacích pro
předepisování venetoklaxu;
doporučuje se pečlivé
monitorování známek
toxicity.
Flukonazol (200 mg QD)
[inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a
CYP3A4]
Vorikonazol Cmax  57 %
Vorikonazol AUC  79 %
Flukonazol Cmax ND
Flukonazol AUC ND
Snížení dávky a/nebo
frekvence podávání
vorikonazolu a flukonazolu,
kterými by se tento účinek
eliminoval, nebyly stanoveny.
Pokud se vorikonazol podává
následně po flukonazolu,
doporučuje se monitorování
nežádoucích účinků spojených
s vorikonazolem.
Fenytoin
[substrát CYP2C9 a silný
induktor CYP450]

300 mg QD





300 mg QD (podaných
současně s vorikonazolem
400 mg BID)*




Vorikonazol Cmax  49 %
Vorikonazol AUC  69 %



Fenytoin Cmax  67 %
Fenytoin AUC  81 %
V porovnání k vorikonazolu 200 mg
BID,
Vorikonazol Cmax  34 %
Vorikonazol AUC  39 %
Pokud přínos nepřeváží riziko,
je nutno se vyvarovat
souběžného podání
vorikonazolu a fenytoinu.
Doporučuje se pečlivé
monitorování plazmatických
hladin fenytoinu.

Fenytoin lze podávat souběžně
s vorikonazolem, jestliže se
udržovací dávka vorikonazolu
zvýší na 5 mg/kg i.v. BID
nebo z 200 mg na 400 mg per
os BID, (ze 100 mg na 200 mg
p.o. BID u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 40 kg) (viz
bod 4.2).
Letermovir
[induktor CYP2C9 a CYP2C19]
Vorikonazol Cmax ↓ 39%
Vorikonazol AUC0–12 ↓ 44%
Vorikonazol C12 ↓ 51%
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podání
vorikonazolu a letermoviru, je
třeba monitorovat pacienty
kvůli možnosti ztráty účinnosti
vorikonazolu.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
Doporučení týkající se
současného podání
Glasdegib
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
glasdegibu a zvyšuje riziko
prodloužení QTc.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání,
doporučuje se časté
monitorování EKG (viz
bod 4.4).
Inhibitory tyrosinkináz (např.
axitinib, bosutinib,
kabozantinib, ceritinib,
kobimetinib, dabrafenib,
dasatinib, nilotinib, sunitinib,
ibrutinib, ribociklib)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace inhibitorů
tyrosinkináz metabolizovaných
cestou CYP3A4.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání,
doporučuje se snížení dávky
inhibitoru tyrosinkináz (viz
bod 4.4).
Antikoagulancia

Warfarin (jednorázová dávka
30 mg podaná souběžně s
300 mg BID vorikonazolu)
[substrát CYP2C9]

Jiné perorálně podávané
kumariny (např. fenprokumon
acenokumarol)
[substráty CYP2C9 a CYP3A4]


Maximální prodloužení
protrombinového času přibližně o
2násobek.


I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace kumarinů
a vést tak k prodloužení
protrombinového času.


Doporučuje se pečlivé
monitorování
protrombinového času nebo
provádění jiných vhodných
antikoagulačních testů a dávku
antikoagulancií přiměřeně
upravit.
Ivakaftor
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
ivakaftoru s rizikem zvýšení výskytu
nežádoucích účinků.
Doporučuje se snížení dávky
ivakaftoru.
Benzodiazepiny [substráty
CYP3A4]

Midazolam (0,05 mg/kg i.v.
v jednorázové dávce)

Midazolam (7,5 mg perorálně
v jednorázové dávce)

Ostatní benzodiazepiny (např.
triazolam, alprazolam)

V nezávislé publikované studii,
Midazolam AUC 0-  3,7násobek



V nezávislé publikované studii,
Midazolam Cmax  3,8násobek
Midazolam AUC 0-  10,3násobek


I když nebylo klinicky zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
benzodiazepinů
biotransformovaných CYP3A4 a
vede k prodloužení sedativního
účinku.
Doporučuje se zvážit snížení
dávky benzodiazepinů.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
Doporučení týkající se
současného podání
Imunosupresiva
[substráty CYP3A4]

Sirolimus (2 mg v jednorázové
dávce)


Everolimus
[[také substrát P-gP]





Cyklosporin (u
stabilizovaných pacientů po
transplantaci ledvin
užívajících dlouhodobě
cyklosporin)









Takrolimus (0,1 mg/kg v
jednorázové dávce)









V nezávisle publikované studii,
Sirolimus Cmax  6,6násobek
Sirolimus AUC0-  11násobek


I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace everolimu.




Cyklosporin Cmax  13 %
Cyklosporin AUC  70 %












Takrolimus Cmax  117 %
Takrolimus AUCtt  221 %










Současné podání vorikonazolu
a sirolimu je
kontraindikováno (viz bod
4.3)

Souběžné podávání
vorikonazolu a everolimu se
nedoporučuje, protože se
předpokládá, že vorikonazol
významně zvyšuje koncentrace
everolimu (viz bod 4.4).



Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených cyklosporinem se
doporučuje snížit dávku
cyklosporinu na polovinu a
pozorně sledovat jeho
koncentraci. Zvýšené
koncentrace cyklosporinu jsou
dávány do souvislosti s
nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno
koncentrace cyklosporinu
pečlivě sledovat a dávku podle
potřeby zvýšit.

Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených takrolimem se
doporučuje snížit dávku
takrolimu na třetinu původní
dávky a pozorně jeho
koncentraci sledovat. Zvýšené
koncentrace takrolimu jsou
dávány do souvislosti s
nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno
koncentrace takrolimu pečlivě
sledovat a dávku podle potřeby
zvýšit.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
Doporučení týkající se
současného podání
Dlouhodobě působící opiáty
[substráty CYP3A4]

Oxykodon (10 mg v
jednorázové dávce)


V nezávisle publikované studii,
Oxykodon Cmax  1,7násobek
Oxykodon AUC0-  3,6násobek
Má být zváženo snížení
dávky oxykodonu a jiných
dlouhodobě působících opiátů
metabolizovaných CYP3A(např., hydrokodon).
Může být nutné časté
monitorování nežádoucích
účinků spojených s podáváním
opiátů.
Methadon (32-100 mg QD)
[substrát CYP3A4]
R-methadon (aktivní) Cmax  31 %
R-methadon (aktivní) AUC  47 %
S-methadon Cmax  65 %
S-methadon AUC  103 %
Doporučuje se časté
monitorování nežádoucích
účinků a toxicity souvisejících
s methadonem, včetně
prodloužení QTc intervalu.
Může být nezbytné snížení
dávky methadonu.

Nesteroidní antirevmatika
(NSAID)
[substráty CYP2C9]

Ibuprofen (400 mg v
jednorázové dávce)

Diklofenak (50 mg v
jednorázové dávce)



S-ibuprofen Cmax  20 %
S-ibuprofen AUC0-  100 %

Diklofenak Cmax  114 %
Diklofenak AUC0-  78 %



Doporučuje se časté sledování
nežádoucích účinků a toxicity
související s užíváním NSAID.
Může být nutná úprava
dávkování NSAID.
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor CYP2C19; substrát
CYP2C19 a CYP3A4]
Omeprazol Cmax  116 %
Omeprazol AUC  280 %
Vorikonazol Cmax  15 %
Vorikonazol AUC  41 %

Další inhibitory protonové pumpy,
které jsou substráty CYP2C19,
mohou být inhibovány
vorikonazolem, což může vést ke
zvýšeným plazmatickým hladinám
těchto léčivých přípravků.
Úprava dávky vorikonazolu se
nedoporučuje.

Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených omeprazolem v
dávce 40 mg nebo vyšší se
doporučuje dávku omeprazolu
snížit na polovinu.
Perorální kontraceptiva*
[substráty CYP3A4; inhibitory
CYP2C19]
Norethisteron/ethinylestradiol
(1 mg/0,035 mg QD)
Ethinylestradiol Cmax  36 %
Ethinylestradiol AUC  61 %
Norethisteron Cmax  15 %
Norethisteron AUC  53 %
Vorikonazol Cmax  14 %
Vorikonazol AUC  46 %
Kromě sledování nežádoucích
účinků vorikonazolu se
doporučuje sledování
nežádoucích účinků
souvisejících s podáváním
perorálních kontraceptiv.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
Doporučení týkající se
současného podání
Krátkodobě působící opiáty
[substráty CYP3A4]

Alfentanil (20 μg/kg
jednorázová dávka současně
podaná s naloxonem)

Fentanyl (5 μg/kg jednorázová
dávka)



V nezávisle publikované studii,
Alfentanil AUC0-  6násobek


V nezávisle publikované studii,
Fentanyl AUC0- 1,34násobek
Má být zváženo snížení
dávky alfentanilu, fentanylu a
jiných krátkodobě působících
opiátů se strukturou podobnou
alfentanilu a
metabolizovaných cestou
CYP3A4 (např. sufentanil).
Doporučuje se rozšířené a
časté sledování respirační
deprese a dalších nežádoucích
účinků spojených s podáváním
opiátů.
Statiny (např. lovastatin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
statinů biotransformovaných
CYP3A4, což může vést k
rhabdomyolýze.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podání
vorikonazolu se statiny
metabolizovanými CYP3A4,
má být zváženo snížení dávky
statinů.
Deriváty sulfonylurey (např.
tolbutamid, glipizid, glyburid)
[substráty CYP2C9]
I když nebylo klinicky zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
sulfonylurey a vyvolává
hypoglykemii.
Doporučuje se pečlivé
sledování glykemie. Má
být zváženo snížení dávky
derivátů sulfonylurey.
Vinka alkaloidy (např,
vinkristin a vinblastin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo klinicky zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
vinka alkaloidů, což může vyvolat
neurotoxicitu.
Má být zváženo snížení
dávky vinka alkaloidů.
Další inhibitory HIV proteázy
(např. sachinavir, amprenavir a
nelfinavir)*
[substráty a inhibitory
CYP3A4]
Nebylo klinicky zkoumáno.
Studie in vitro naznačují, že
vorikonazol
může inhibovat metabolismus
inhibitorů HIV proteázy a naopak,
že metabolismus vorikonazolu může
být inhibován inhibitory HIV
proteázy.
Doporučuje se pečlivé
monitorování výskytu lékové
toxicity a/nebo nedostatku
účinku a může být nezbytná
úprava dávky.
Další nenukleosidové
inhibitory reverzní
transkriptázy (NNRTI) (např.
delavirdin, nevirapin)*
[substráty a inhibitory
CYP3A4 nebo induktory
CYP450]
Nebylo klinicky zkoumáno. In vitro
studie naznačují, že metabolismus
vorikonazolu a metabolismus
NNRTI se mohou vzájemně
inhibovat. Nálezy účinků
efavirenzu na vorikonazol
naznačují, že metabolismus
vorikonazolu může být indukován
NNRTI.
Doporučuje se pečlivé
sledování výskytu lékové
toxicity a/nebo nedostatku
účinku a může být nezbytná
úprava dávky.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
Doporučení týkající se
současného podání
Tretinoin
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
koncentrace tretinoinu a zvýšit
riziko nežádoucích účinků
(pseudotumor cerebri,
hyperkalcemie).
Během léčby vorikonazolem
a po jejím ukončení se
doporučuje upravit dávku
tretinoinu.
Cimetidin (400 mg BID)
[nespecifický inhibitor CYPa zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax ↑ 18 %
Vorikonazol AUCτ ↑ 23 %
Žádná úprava dávky
Digoxin (0,25 mg QD)
[substrát P-gp]
Digoxin Cmax ↔
Digoxin AUCτ ↔
Žádná úprava dávky
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor a substrát CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir AUCτ ↔
Vorikonazol Cmax ↔
Vorikonazol AUCτ ↔
Žádná úprava dávky
Makrolidová antibiotika

Erythromycin (1 g BID)
[inhibitor CYP3A4]

Azithromycin (500 mg QD)
Vorikonazol Cmax and AUCτ ↔
Vorikonazol Cmax and AUCτ ↔
Účinek vorikonazolu na
erythromycin nebo azithromycin
není znám.

Žádná úprava dávky
Kyselina mykofenolová (g jednorázová dávka)
[substrát UDP-glukuronyl
transferázy]
Kyselina mykofenolová Cmax ↔
Kyselina mykofenolová AUCt
↔
Žádná úprava dávky
Kortikosteroidy

Prednisolon (60 mg jednorázová
dávka)
[substrát CYP3A4]
Prednisolon Cmax  11 %
Prednisolon AUC0-  34 %
Žádná úprava dávky

Pacienti podstupující
dlouhodobou léčbu
vorikonazolem a
kortikosteroidy (včetně
inhalačních kortikosteroidů,
např. budesonidu, a
intranazálních kortikosteroidů)
mají být pečlivě sledováni z
hlediska dysfunkce kůry
nadledvin, a to během léčby i
po ukončení léčby
vorikonazolem (viz bod 4.4).
Ranitidin (150 mg BID)
[zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax and AUC ↔ Žádná úprava dávky