Vorikonazol sandoz Interakce

Vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a inhibuje
jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace vorikonazolu,
induktory je mohou snižovat. Existuje tedy možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické koncentrace látek
metabolizovaných těmito izoenzymy CYP450, obzvláště látek metabolizovaných CYP3A4, jelikož
vorikonazol je silným inhibitorem CYP3A4, ačkoli zvýšení AUC závisí na substrátu (viz tabulka níže).

Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří
dostávali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg 2x denně až do dosažení ustáleného stavu. Tyto
výsledky jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání.

Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat QTc interval, je třeba vorikonazol
podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické hladiny látek
metabolizovaných izoenzymy CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid a
ivabradin), je současné podávání kontraindikováno (viz bod 4.3).

Tabulka interakcí
Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (jednou
denně jako “QD”, dvakrát denně jako “BID”, třikrát denně jako “TID” a není stanoveno “ND”).
Směrování šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90 % ním intervalem spolehlivosti
pro poměr geometrických průměrů, který je buď v (↔), pod (↓) nebo nad (↑) 80-125% rozmezím.
Hvězdička indikuje (*) vzájemné interakce. AUC představuje plochu pod křivkou plazmatické
koncentrace v čase během dávkového intervalu, AUCt od času 0 až do poslední měřitelné koncentrace a
AUC0- od času 0 do nekonečna.

Interakce v tabulce jsou uvedeny v následujícím pořadí: kontraindikace, interakce vyžadující úpravu
dávkování a pečlivé klinické a/nebo biologické monitorování a konečně interakce bez významných
farmakokinetických důsledků, které však mohou zajímat lékaře v daném oboru.



Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
Astemizol, cisaprid, pimozid,
chinidin, terfenadin a ivabradin
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, zvýšené
plazmatické koncentrace těchto
léčivých přípravků mohou vést
k prodloužení QTc a vzácně i k
výskytu torsades de pointes.

Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Karbamazepin a dlouho
účinkující barbituráty (např.
fenobarbital, mefobarbital)
[účinné induktory CYP450]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že karbamazepin a
dlouho účinkující barbituráty
významně snižují plazmatické
koncentrace vorikonazolu.

Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Efavirenz (nenukleosidový
inhibitor reverzní transkriptázy
[induktor CYP450; inhibitor a
substrát CYP3A4]

Efavirenz 400 mg QD
souběžně podán
s vorikonazolem v dávce mg BID*






Efavirenz 300 mg QD
souběžně podán s
vorikonazolem v dávce 400 mg
BID)*





Efavirenz Cmax  38 %
Efavirenz AUC  44 %
Vorikonazol Cmax  61 %
Vorikonazol AUC  77 %


V porovnání k efavirenzu 600 mg
QD,
Efavirenz Cmax ↔
Efavirenz AUC  17 %

V porovnání k vorikonazolu 200 mg
BID,
Vorikonazol Cmax  23 %
Vorikonazol AUC  7 %



Podání vorikonazolu v
běžných dávkách a efavirenzu
v dávkách 400 mg QD nebo
vyšších je kontraindikováno
(viz bod 4.3)

Vorikonazol lze podávat
současně s efavirenzem, pokud
je udržovací dávka
vorikonazolu zvýšena na mg BID a dávka efavirenzu je
snížena na 300 mg QD. Po
ukončení léčby vorikonazolem
je možné pokračovat v
původním dávkování
efavirenzu (viz bod 4.2 a 4.4).
Námelové alkaloidy (např.
ergotamin a dihydroergotamin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
námelových alkaloidů a vede k
ergotismu.

Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Lurasidon
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace lurasidonu.
Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Naloxegol
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace naloxegolu.
Kontraindikováno (viz bod
4.3)


Rifabutin
[účinný induktor CYP450]

300 mg QD

300 mg QD (současně
podávaný s vorikonazolem
350 mg BID)*


300 mg QD (současně
podávaný s vorikonazolem
400 mg BID)*


Vorikonazol Cmax  69 %
Vorikonazol AUC  78 %

V porovnání k vorikonazolu 200 mg
BID,
Vorikonazol Cmax  4 %
Vorikonazol AUC  32 %

Rifabutin Cmax  195 %
Rifabutin AUC  331 %
V porovnání k vorikonazolu 200 mg
BID,
Vorikonazol Cmax  104 %
Vorikonazol AUC  87 %

Je nutné se vyvarovat
současného podání
vorikonazolu a rifabutinu,
pokud přínos z léčby nepřeváží
její rizika. Udržovací dávka
vorikonazolu může být
zvýšena na 5 mg/kg i.v. BID
nebo z 200 mg na 350 mg p.o.
BID (ze 100 mg na 200 mg
p.o. BID u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 40 kg) (viz
bod 4.2). Při současném
podávání rifabutinu
s vorikonazolem se doporučuje
pečlivé monitorování krevního
obrazu a nežádoucích účinků
rifabutinu (např. uveitidy).
Rifampicin (600 mg QD)
[účinný induktor CYP450]
Vorikonazol Cmax  93 %
Vorikonazol AUC  96 %
Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Ritonavir (inhibitor proteázy)
[účinný induktor CYP450;
inhibitor a substrát CYP3A4]

Vysoká dávka (400 mg BID)




Nízká dávka (100 mg BID)*





Ritonavir Cmax a AUC ↔
Vorikonazol Cmax  66 %
Vorikonazol AUC  82 %


Ritonavir Cmax  25 %
Ritonavir AUC 13 %
Vorikonazol Cmax  24 %
Vorikonazol AUC  39 %



Současné podání
vorikonazolu a vysokých
dávek ritonaviru (400 mg a
vyšších BID) je
kontraindikováno (viz bod
4.3)
Současného podání
vorikonazolu a nízké dávky
ritonaviru (100 mg BID) je
nutné se vyvarovat, pokud
není použití vorikonazolu
odůvodněno stanovením
poměru přínosu a rizika.
Třezalka tečkovaná
[induktor CYP450; induktorP-
gp]
300 mg TID (současné podání
s vorikonazolem 400 mg v
jednorázové dávce)


V nezávisle publikované studii,
vorikonazol AUC−  59 %


Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Tolvaptan
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace tolvaptanu.
Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Venetoklax
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvýší plazmatické
koncentrace venetoklaxu.
Na začátku a během fáze
titrace dávky venetoklaxu je
souběžné podávání
vorikonazolu
kontraindikováno (viz bod
4.3). V období stabilního
denního dávkování je nutné
snížení dávky venetoklaxu dle
pokynů v informacích pro
předepisování venetoklaxu;
doporučuje se pečlivé
monitorování známek toxicity.


Flukonazol (200 mg QD)
[inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a
CYP3A4]
Vorikonazol Cmax  57 %
Vorikonazol AUC  79 %
Flukonazol Cmax ND
Flukonazol AUC ND
Snížení dávky a/nebo
frekvence podání vorikonazolu
a flukonazolu, kterými by se
tento účinek eliminoval,
nebyly stanoveny. Pokud se
vorikonazol podává následně
po flukonazolu, doporučuje se
monitorace nežádoucích
účinků spojených s
vorikonazolem.




Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající
se současného
podání
Fenytoin
[substrát CYP2C9 a silný
induktor CYP450]

300 mg QD





300 mg QD (podaných
současně s vorikonazolem
400 mg BID)*





Vorikonazol Cmax  49 %
Vorikonazol AUC  69 %



Fenytoin Cmax  67 %
Fenytoin AUC  81 %
V porovnání k vorikonazolu 200 mg
BID,
Vorikonazol Cmax  34 % Vorikonazol
AUC  39 %
Pokud přínos nepřeváží
riziko,
je nutno se vyvarovat
souběžného podání
vorikonazolu a fenytoinu.
Doporučuje se pečlivé
monitorování
plazmatických hladin
fenytoinu.


Fenytoin lze podávat
souběžně s vorikonazolem,
jestliže se udržovací dávka
vorikonazolu zvýší na mg/kg i.v. BID
nebo z 200 mg na 400 mg
per os BID, (ze 100 mg na
200 mg p.o. BID u pacientů
s tělesnou hmotností nižší
než 40 kg) (viz bod 4.2).
Letermovir Vorikonazol Cmax ↓ 39% Pokud se nelze vyhnout
[induktor CYP2C9 a CYP2C19] Vorikonazol AUC0–12 ↓ 44% souběžnému podání
Vorikonazol C12 ↓ 51% vorikonazolu a letermoviru,
je třeba monitorovat pacienty
kvůli možnosti ztráty účinnosti
vorikonazolu.
Glasdegib I když nebylo zkoumáno, je Pokud se nelze vyhnout
[substrát CYP3A4] pravděpodobné, že vorikonazol souběžnému podávání,
zvyšuje plazmatické koncentrace doporučuje se časté
monitorování glasdegibu a zvyšuje riziko EKG (viz bod 4.4).
prodloužení QTc.
Inhibitory tyrosinkináz (např. I když nebylo zkoumáno, Pokud se nelze vyhnout
axitinib, bosutinib, vorikonazol může zvýšit souběžnému podávání,
kabozantinib, ceritinib, plazmatické koncentrace inhibitorů doporučuje se snížení dávky
kobimetinib, dabrafenib, tyrosinkináz metabolizovaných inhibitoru tyrosinkináz (viz
dasatinib, nilotinib, sunitinib, cestou CYP3A4. bod 4.4).
ibrutinib, ribociklib)
[substráty CYP3A4]
Antikoagulancia

Warfarin (jednorázová dávka
30 mg podaná souběžně s
300 mg BID vorikonazolu)
[substrát CYP2C9]

Jiné perorální kumariny
(např. fenprokumon,
acenokumarol)
[substráty CYP2C9 a
CYP3A4]



Maximální prodloužení
protrombinového času přibližně o
2násobek.


I když nebylo zkoumáno, vorikonazol
může zvýšit plazmatické koncentrace
kumarinů a vést tak k prodloužení
protrombinového času.


Doporučuje se pečlivé
monitorování
protrombinového času
nebo provádění jiných
vhodných
antikoagulačních testů a
dávku antikoagulancií
přiměřeně upravit.
Ivakaftor
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
ivakaftoru s rizikem zvýšení
výskytu nežádoucích reakcí.
Doporučuje se snížení
dávky ivakaftoru.


Benzodiazepiny
[substráty CYP3A4]
Midazolam (0,05 mg/kg i.v.
v jednorázové dávce)

Midazolam (7,5 mg perorálně v
jednorázové dávce)

Ostatní benzodiazepiny (např.
triazolam, alprazolam)
V nezávislé publikované studii,
Midazolam AUC0-∞ ↑ 3,7násobek
V nezávislé publikované studii,
Midazolam Cmax ↑ 3,8násobek
Midazolam AUC0-∞ ↑ 10,3násobek


I když nebylo klinicky zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
benzodiazepinů metabolizovaných
CYP3A4 a vede k prodloužení
sedativního účinku.
Doporučuje se zvážit snížení
dávky benzodiazepinů.


Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
Imunosupresiva
[substráty CYP3A4]

Sirolimus (2 mg v jednorázové
dávce)

Everolimus
[také substrát P-gP]









Cyklosporin (u
stabilizovaných pacientů po
transplantaci ledvin
užívajících dlouhodobě
cyklosporin)












Takrolimus (0,1 mg/kg v
jednorázové dávce)


V nezávisle publikované studii,
Sirolimus Cmax  6,6násobek
Sirolimus AUC−  11násobek

I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace everolimu.




Cyklosporin Cmax  13 %
Cyklosporin AUC  70 %
















Takrolimus Cmax  117 %
Takrolimus AUCt  221 %


Současné podání vorikonazolu
a sirolimu je
kontraindikováno (viz bod
4.3)

Souběžné podávání
vorikonazolu a everolimu se
nedoporučuje, protože se
předpokládá, že vorikonazol
významně zvyšuje koncentrace
everolimu (viz bod 4.4).


Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených cyclosporinem se
doporučuje snížit dávku
cyklosporinu na polovinu a
pozorně sledovat jeho
koncentraci. Zvýšené
koncentrace cyklosporinu jsou
dávány do souvislosti s
nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno
koncentrace cyklosporinu
pečlivě sledovat a dávku podle
potřeby zvýšit.

Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených takrolimem se
doporučuje snížit dávku
takrolimu na třetinu původní
dávky a pozorně jeho
koncentraci sledovat. Zvýšené
koncentrace takrolimu jsou
dávány do souvislosti s
nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno
koncentrace takrolimu pečlivě
sledovat a dávku podle potřeby
zvýšit.
Dlouhodobě působící opioidy
[substráty CYP3A4]

Oxykodon (10 mg v
jednorázové dávce)


V nezávisle publikované studii,
Oxykodon Cmax  1,7násobek
Oxykodon AUC−  3,6násobek
Je třeba zvážit snížení dávky
oxykodonu a jiných
dlouhodobě působících opioidů
metabolizovaných cestou
CYP3A4 (např., hydrokodon).
Může být nezbytná častá
monitorace nežádoucích
účinků spojených s podáváním
opioidů.


Methadon (32-100 mg QD)
[substrát CYP3A4]
R-methadon (aktivní) Cmax  31 %
R-methadon (aktivní) AUC  47 %
S-methadon Cmax  65 %
S-methadon AUC  103 %
Doporučuje se častá
monitorace nežádoucích
účinků a toxicity souvisejících
s methadonem, včetně
prodloužení QT intervalu.
Může být nezbytné snížení
dávky methadonu.


Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
Nesteroidní antirevmatika
(NSAID)
[substráty CYP2C9]

Ibuprofen (400 mg v
jednorázové dávce)

Diklofenak (50 mg v
jednorázové dávce)



S-Ibuprofen Cmax  20 %
S-Ibuprofen AUC−  100 %

Diklofenak Cmax  114 %
Diklofenak AUC−  78 %


Doporučuje se časté sledování
nežádoucích účinků a toxicity
související s užíváním NSAID.
Může být nutná úprava
dávkování NSAID.
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor CYP2C19; substrát
CYP2C19 a CYP3A4]
Omeprazol Cmax  116 %
Omeprazol AUC  280 %
Vorikonazol Cmax  15 %
Vorikonazol AUC  41 %

Další inhibitory protonové pumpy,
které jsou substráty CYP2Cmohou být inhibovány
vorikonazolem, což může vést ke
zvýšeným plazmatickým hladinám
těchto léčivých přípravků.
Úprava dávky vorikonazolu se
nedoporučuje.

Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených omeprazolem v
dávce 40 mg nebo vyšší se
doporučuje dávku omeprazolu
snížit na polovinu.
Perorální kontraceptiva*
[substráty CYP3A4; inhibitory
CYP2C19]
Norethisteron/ethinylestradiol
(1 mg/0.035 mg QD)
Ethinylestradiol Cmax  36 %
Ethinylestradiol AUC  61 %
Norethisteron Cmax  15 %
Norethisteron AUC  53 %
Vorikonazol Cmax  14 %
Vorikonazol AUC  46 %
Kromě sledování nežádoucích
účinků vorikonazolu se
doporučuje sledování
nežádoucích účinků
souvisejících s podáváním
perorálních kontraceptiv.
Krátkodobě působící opioidy
[substráty CYP3A4]

Alfentanil (20 μg/kg
jednorázová dávka, se
současně podaným
naloxonem)

Fentanyl (5 g/kg jednorázová
dávka)



V nezávisle publikované studii,
Alfentanil AUC−  6násobek


V nezávisle publikované studii,
Fentanyl AUC−  1,34násobek
Mělo by být zváženo snížení
dávky alfentanilu, fentanylu a
jiných krátkodobě působících
opioidů se strukturou
podobnou alfentanilu a
metabolizovaných cestou
CYP3A4 (např. sufentanil).
Doporučuje se rozšířené a
časté sledování respiračního
útlumu a dalších nežádoucích
účinků spojených s podáváním
opioidů.
Statiny (např. lovastatin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo klinicky zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
statinů metabolizovaných
CYP3A4, což může vést k
rhabdomyolýze.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podání
vorikonazolu
se statiny metabolizovanými
CYP3A4, má být zváženo
snížení dávky statinů.
Deriváty sulfonylurey (např.
tolbutamid, glipizid, glyburid)
[substráty CYP2C9]
I když nebylo klinicky zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
sulfonylurey a vyvolává
hypoglykémii.
Doporučuje se pečlivé
sledování glykémie. Je třeba
zvážit snížení dávky derivátů
sulfonylurey.


Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
Vinka alkaloidy (např.
vinkristin a vinblastin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo klinicky zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
vinka alkaloidů, což může vyvolat
neurotoxicitu.
Je třeba zvážit snížení
dávky vinka alkaloidů.
Další inhibitory HIV proteázy
(např. sachinavir, amprenavir a
nelfinavir)*
[substráty a inhibitory CYP3A4]
Nebylo klinicky zkoumáno. In vitro
studie naznačují, že vorikonazol
může inhibovat metabolismus
inhibitorů HIV proteázy a naopak,
že metabolismus vorikonazolu může
být inhibován inhibitory HIV
proteázy.
Doporučuje se pečlivé
sledování výskytu lékové
toxicity a/nebo nedostatku
účinku a může být nezbytná
úprava dávky.
Další nenukleosidové inhibitory
reverzní transkriptázy (NNRTI)
(např. delavirdin, nevirapin)*
[substráty a inhibitory CYP3Anebo induktory CYP450]
Nebylo klinicky zkoumáno. In vitro
studie naznačují, že metabolismus
vorikonazolu a metabolismus
NNRTI se mohou vzájemně
inhibovat. Nálezy účinků efavirenzu
na vorikonazol naznačují, že
metabolismus vorikonazolu může
být indukován NNRTI.
Doporučuje se pečlivé
sledování výskytu lékové
toxicity a/nebo nedostatku
účinku a může být nezbytná
úprava dávky.
Tretinoin I když nebylo zkoumáno, Během léčby vorikonazolem a
po [substrát CYP3A4] vorikonazol může zvýšit jejím ukončení se doporučuje
koncentrace tretinoinu a zvýšit upravit dávku tretinoinu.
riziko nežádoucích účinků
(pseudotumor cerebri,
hyperkalcemie).
Cimetidin (400 mg BID)
[nespecifický inhibitor CYPa zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax  18 %
Vorikonazol AUC  23 %
Žádná úprava dávky
Digoxin (0.25 mg QD)
[substrát P-gp ]
Digoxin Cmax ↔
Digoxin AUC ↔
Žádná úprava dávky
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor a substrát CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir AUC ↔
Vorikonazol Cmax ↔
Vorikonazol AUC ↔
Žádná úprava dávky
Makrolidová antibiotika

Erythromycin (1 g BID)
[inhibitor CYP3A4]

Azithromycin (500 mg QD)


Vorikonazol Cmax a AUC ↔


Vorikonazol Cmax a AUC ↔

Účinek vorikonazolu na
erythromycin nebo azithromycin
není znám.

Žádná úprava dávky
Kyselina mykofenolová (1 g
jednorázová dávka)
[substrát UDP-glukuronyl
transferázy]
suklsKyselina mykofenolová Cmax ↔
Kyselina mykofenolová AUCt ↔
Žádná úprava dávky


Kortikosteroidy
Prednisolon (60 mg jednorázová
dávka)
[substrát CYP3A4]


Prednisolon Cmax  11 %
Prednisolon AUC−  34 %
Žádná úprava dávky

Pacienti podstupující
dlouhodobou léčbu
vorikonazolem a
kortikosteroidy
(včetně inhalačních
kortikosteroidů, např.
budesonidu, a intranazálních
kortikosteroidů) mají být
pečlivě
sledováni z hlediska dysfunkce
kůry nadledvin, a to během
léčby i po ukončení léčby
vorikonazolem (viz bod 4.4).

Ranitidin (150 mg BID)
[zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax and AUC ↔ Žádná úprava dávky