Wamlox Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující renin-angiotensinový systém, blokátory receptorů pro
angiotensin II a blokátory kalciových kanálů, ATC kód: C09DB01.

Amlodipin/valsartan kombinuje dvě antihypertenzní složky s komplementárním mechanismem účinku
na úpravu krevního tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí: amlodipin, který patří do skupiny
antagonistů kalcia, a valsartan, který patří do skupiny antagonistů angiotensinu II. Kombinace těchto
látek má aditivní antihypertenzní účinek a snižuje krevní tlak více než její samotné jednotlivé složky.

Amlodipin/valsartan

Kombinace amlodipinu a valsartanu má za následek na dávce závislé aditivní snížení krevního tlaku
napříč terapeutickým dávkovým rozmezím. Antihypertenzivní účinek jedné dávky kombinace
přetrvává po dobu 24 hodin.

Placebem kontrolované studie

Více než 1 400 pacientů s hypertenzí dostávalo jednou denně amlodipin/valsartan ve dvou placebem
kontrolovaných studiích. Do studie byli zařazeni dospělí pacienti s lehkou až středně těžkou
nekomplikovanou esenciální hypertenzí (průměrný diastolický krevní tlak vsedě ≥ 95 a < 110 mmHg).
Pacienti s vysokým kardiovaskulárním rizikem - srdeční selhání typu I a nedostatečně kontrolovaným
diabetem typu II a s anamnézou infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody v posledním roce -
byli vyřazeni.



Studie s aktivní kontrolou u pacientů, kteří neodpovídali na monoterapii

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie v paralelním
uspořádání ukázala normalizaci krevního tlaku (průměrný diastolický tlak vsedě < 90 mmHg na konci
studie) u 75 % pacientů, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven valsartanem v dávce 160 mg,
pokud byli léčeni kombinací amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg a u 62 % pacientů léčených
kombinací amlodipin/valsartan v dávce 5 mg/160 mg ve srovnání s 53 % pacientů léčenými nadále
valsartanem v dávce 160 mg. Přidání amlodipinu 10 mg a 5 mg vyvolalo další snížení
systolického/diastolického tlaku krve o 6,0/4,8 mmHg a 3,9/2,9 mmHg, ve srovnání s pacienty, kterým
byl i nadále podáván pouze valsartan 160 mg.

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie v paralelním
uspořádání ukázala normalizaci krevního tlaku (průměrný diastolický tlak vsedě < 90 mmHg na konci
studie) u 78 % pacientů, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven amlodipinem v dávce 10 mg,
pokud byli léčeni kombinací amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg, oproti 67 % pacientů léčenými
nadále amlodipinem 10 mg. Přidání valsartanu 160 mg vyvolalo další snížení
systolického/diastolického tlaku krve o 2,9/2,1 mmHg ve srovnání s pacienty, kterým byl i nadále
podáván pouze amlodipin 10 mg.

Amlodipin/valsartan byl také studován v aktivně kontrolované studii u 130 pacientů s hypertenzí
s průměrným diastolickým krevním tlakem vsedě ≥ 110 mmHg a < 120 mmHg. V této studii (výchozí
krevní tlak 171/113 mmHg) snížil amlodipin/valsartan, titrovaný z dávky 5 mg/160 mg na
10 mg/160 mg, krevní tlak vsedě o 36/29 mmHg ve srovnání se snížením o 32/28 mmHg u kombinace
lisinopril/hydrochlorothiazid v dávce 10 mg/12,5 mg, titrované na 20 mg/12,5 mg.

Ve dvou dlouhodobých následných studiích byl účinek amlodipinu/valsartanu udržován po dobu delší
než jeden rok. Náhlé vysazení amlodipinu/valsartanu nebylo doprovázeno rychlým vzestupem
krevního tlaku.

Věk, pohlaví, rasa, nebo body mass index (≥ 30 kg/m2, < 30 kg/m2) neovlivnily terapeutickou
odpověď na amlodipin/valsartan.

Amlodipin/valsartan nebyl studován u jiné skupiny pacientů než u pacientů s hypertenzí. Valsartan byl
studován u pacientů po infarktu myokardu a se srdečním selháním. Amlodipin byl studován u pacientů
s chronickou stabilní anginou pectoris, vazospastickou anginou a angiograficky prokázanou koronární
nemocí.

Amlodipin

Amlodipinová složka amlodipinu/valsartanu inhibuje transmembránový vstup iontů vápníku
do srdečního a cévního hladkého svalstva. Mechanismem antihypertenzního účinku amlodipinu je
přímý relaxační účinek na hladké svalstvo cév, který působí snížení periferní vaskulární rezistence a
tím i krevního tlaku. Experimentální údaje naznačují, že se amlodipin váže jak na dihydropyridinová,
tak i na nedihydropyridinová vazebná místa. Kontrakce srdečního svalu a hladkého svalstva cév jsou
závislé na přestupu extracelulárních iontů vápníku do těchto buněk přes specifické iontové kanály.

Po podání terapeutické dávky pacientům s hypertenzí vyvolá amlodipin vazodilataci vedoucí
ke snížení krevního tlaku vleže a vestoje. Tyto poklesy krevního tlaku nejsou při chronickém podávání
doprovázeny významnou změnou srdeční frekvence nebo změnou hladin katecholaminů v plazmě.

Koncentrace v plazmě jsou v souladu s účinkem jak u mladých, tak i u starších pacientů.

U pacientů s hypertenzí a normální funkcí ledvin působí terapeutické dávky amlodipinu snížení renální
vaskulární rezistence, zvýšení rychlosti glomerulární filtrace a efektivního průtoku plazmy ledvinami
bez změny filtrační frakce nebo proteinurie.



Stejně jako u ostatních blokátorů kalciových kanálů bylo hemodynamickými měřeními srdeční funkce
v klidu nebo během zátěže (nebo při kardiostimulaci) u pacientů léčených amlodipinem s normální
ventrikulární funkcí obvykle demonstrováno malé zvýšení srdečního indexu bez signifikantního vlivu
na dP/dt nebo na koncový diastolický tlak v levé komoře a na objem. V hemodynamických studiích
nebyl amlodipin doprovázen negativním inotropním účinkem, pokud byl podáván v rozmezí
terapeutických dávek zdravým zvířatům a lidem, i když byl lidem souběžně podáván s beta-blokátory.

Amlodipin nepůsobil změnu funkce sinoatriálního uzlu nebo atrioventrikulárního přenosu u zdravých
zvířat nebo lidí. V klinických studiích, ve kterých byl amlodipin podáván v kombinaci s beta-
blokátory pacientům buď s hypertenzí, nebo anginou pectoris, nebyly pozorovány žádné nežádoucí
účinky na elektrokardiografické parametry.

Podávání u pacientů s hypertenzí

Randomizovaná dvojitě zaslepená studie zaměřená na morbiditu a mortalitu, zvaná Antihypertensive
and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), byla provedena pro srovnání
novějších možností léčby lehké nebo středně těžké hypertenze: amlodipinu 2,5–10 mg/den (blokátor
kalciových kanálů) nebo lisinoprilu 10–40 mg/den (inhibitor ACE) jako terapií první linie a
thiazidového diuretika, chlortalidonu 12,5–25 mg/den.

Bylo randomizováno celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let a starší, kteří byli sledováni
průměrně po dobu 4,9 let. Tito pacienti vykazovali navíc ještě minimálně jeden rizikový faktor
ischemické choroby srdeční, jako: předchozí infarkt myokardu či cévní mozková příhoda (> 6 měsíců
před vstupem do studie) nebo jiná prokázaná kardiovaskulární onemocnění aterosklerotického původu
(celkem 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), hladiny HDL-cholesterolu < 35 mg/dl nebo
< 0,906 mmol/l (11,6 %), hypertrofie levé srdeční komory diagnostikovaná na elektrokardiogramu
nebo echokardiogramu (20,9 %) nebo kouření v době studie (21,9 %).

Primární cílový parametr byl složen z fatální ischemické choroby srdeční nebo nefatálního infarktu
myokardu. V primárním cílovém parametru nebyl zjištěn významný rozdíl mezi terapií založenou na
amlodipinu a terapií založenou na chlortalidonu: poměr rizika (risk ratio - RR) 0,98 95% CI (0,1,07) p=0,65. V sekundárních cílových parametrech byla incidence srdečního selhání (součást
složeného kardiovaskulárního cílového parametru) významně vyšší ve skupině léčené amlodipinem
než ve skupině léčené chlortalidonem (10,2 % proti 7,7 %, RR 1,38, 95% CI [1,25–1,52] p < 0,001).
V mortalitě z důvodu všech kauzalit však nebyl zjištěn významný rozdíl mezi terapií založenou na
amlodipinu a terapií založenou na chlortalidonu RR 0,96 95% CI [0,89–1,02] p=0,20.

Valsartan

Valsartan je perorálně účinný, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotensin II. Působí
selektivně na receptor podtypu AT1, který je odpovědný za známé působení angiotensinu II. Zvýšení
hladiny angiotensinu II po blokádě AT1 receptoru valsartanem může stimulovat neblokovaný receptor
AT2, který se zdá mít opačný účinek než AT1 receptor. Valsartan nemá žádný parciálně-agonistický
účinek na AT1 receptory a má mnohem větší afinitu (přibližně 20 000krát) k receptoru AT1 než k
receptoru AT2.

Valsartan neinhibuje ACE, také známý jako kininasa II, který konvertuje angiotensin I na
angiotensin II a odbourává bradykinin. Protože nemá žádný účinek na ACE a nepotencuje bradykinin
nebo substanci P, není pravděpodobné, že by antagonisté angiotensinu II byli spojeni s kašlem.
V klinických studiích, ve kterých byl valsartan srovnáván s inhibitory ACE, byla incidence suchého
kašle významně nižší (p < 0,05) u pacientů léčených valsartanem než u těch, kteří dostávali inhibitory
ACE (2,6 % proti 7,9 %). V klinické studii s pacienty, kteří měli v anamnéze během léčby inhibitory
ACE suchý kašel, mělo suchý kašel 19,5 % pacientů léčených valsartanem a 19,0 % pacientů léčených
thiazidovými diuretiky, zatímco u pacientů léčených inhibitory ACE se suchý kašel vyskytoval u
68,5 % (p < 0,05). Valsartan se neváže ani neblokuje jiné hormonální receptory či iontové kanály, o


kterých je známo, že jsou důležité pro kardiovaskulární regulaci.

Podávání valsartanu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku bez ovlivnění srdeční
frekvence.

U většiny pacientů nastupuje po perorálním jednorázovém podání dávky antihypertenzní účinek
během 2 hodin a maximálního snížení krevního tlaku je dosaženo za 4–6 hodin. Antihypertenzní
účinek přetrvává po dobu 24 hodin po podání. Při opakovaném podávání je maximálního snížení
krevního tlaku s jakoukoli dávkou dosaženo obvykle během 2–4 týdnů a je udržováno v průběhu
dlouhodobé léčby. Náhlé vysazení valsartanu nevyvolá hypertenzi (rebound hypertenze) nebo jiné
nežádoucí klinické účinky.

Další: duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně (viz bod 4.4).

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.