Weldinin Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkinázy,
ATC kód: L01EX
Sorafenib je multikinázový inhibitor, který má jak antiproliferační tak antiangiogenní vlastnosti, což
bylo prokázáno jak in vitro, tak in vivo.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Sorafenib je multikinázový inhibitor, který snižuje proliferaci nádorových buněk in vitro. Sorafenib
inhibuje růst nádorů u širokého spektra štěpů lidské nádorové tkáně u myší bez thymu a zároveň
redukuje nádorovou angiogenezi. Sorafenib inhibuje aktivitu cílových receptorů přítomných
v nádorových buňkách (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT, a FLT-3) a v cévním systému tumoru
(CRAF, VEGFR – 2, VEGFR – 3 a PDGFR – β). RAF kinázy jsou serin/treoninkinázy, zatímco c-
KIT, FLT – 3, VEGFR – 2, VEGFR-3 a PDGFR – β jsou receptory tyrozinkináz.

Stránka 11 z Klinická účinnost
Klinická bezpečnost a účinnost sorafenibu byla studována u pacientů s hepatocelulárním karcinomem
(HCC) a u pacientů s pokročilým renálním karcinomem (RCC).

Hepatocelulární karcinom
Studie 3 (studie 100554) byla mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená,
placebem kontrolovaná studie fáze III, které se zúčastnilo 602 pacientů s hepatocelulárním
karcinomem. Demografické charakteristiky a charakteristiky základního onemocnění byly ve skupině
pacientů léčených sorafenibem a v placebové skupině srovnatelné s ohledem na výkonnostní stav dle
ECOG škály (výkonnostní stav 0: 54 % oproti 54 %; výkonnostní stav 1: 38 % oproti 39 %;
výkonnostní stav 2: 8 % oproti 7 %), TNM klasifikaci (stadium I: <1 % oproti <1 %; stadium II:
10,4 % oproti 8,3 %; stadium III: 37,8 % oproti 43,6 %; stadium IV: 50,8 % oproti 46,9 %) a BCLC
skóre (stadium B: 18,1 % oproti 16,8 %; stadium C: 81,6 % oproti 83,2 %; stadium D: <1 % oproti
%).

Studie byla zastavena poté, kdy hodnota OS (celkové přežití) v plánované interim analýze překročila
předem stanovené hranice účinnosti. Tato analýza OS prokázala statisticky signifikantně lepší
výsledky OS při léčbě sorafenibem, v porovnání s placebem (HR: 0,69; p=0,00058, viz tabulka 2).

Studie poskytla jen omezené údaje o pacientech s poruchou funkce jater Child-Pugh B a do studie byl
zařazen pouze jeden pacient s poruchou funkce jater Child-Pugh C.

Tabulka 2: Přehled výsledků účinnosti ze studie 3 (studie 100554) u pacientů s hepatocelulárním
karcinomem

Parametr účinnosti Sorafenib (n=299) Placebo (n=303) Hodnota p HR (95% CI)
Celkové přežití (overall survival, OS)
[medián, týdny (95% CI]
46,(40,9;57,9)
34,(29,4;39,4) 0,00058*
0,(0,55;0,87)
Doba do progrese
(time to progression, TTP)
[medián, týdny (95% CI] **
24,(18,0;30,0)
12,(11,7;17,1) 0,0,(0,45;0,74)
CI = interval spolehlivosti, HR = poměr rizik (sorafenib oproti placebu)
* statisticky signifikantní, protože hodnota p leží pod předem stanovenou hranicí statistické
významnosti dle O‘Brien Fleminga, jejíž hodnota je 0,0077.
** nezávislé radiologické hodnocení

Druhá mezinárodní, multicentrická randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie
fáze III (studie 4, 11849) hodnotila klinický přínos sorafenibu u 226 pacientů s pokročilým
hepatocelulárním karcinomem. Tato studie, která se prováděla v Číně, Koreji, a na Tchaj-wanu,
potvrdila nálezy získané ve studii 3 ohledně příznivého poměru prospěšnosti/rizika sorafenibu
(HR(OS): 0,68, p=0,01414).

Dle předem stanovených stratifikačních faktorů (výkonnostní stav dle ECOG škály, přítomnost nebo
nepřítomnost makroskopické vaskulární invaze a/nebo extrahepatální šíření tumoru) byl poměr rizik
ve studii 3 i 4 setrvale příznivější při podávání sorafenibu než při podávání placeba. Explorativní
analýzy zkoumaných podskupin naznačily, že pacienti, u kterých byly na začátku studie přítomny
vzdálené metastázy, vykazovali méně výrazný léčebný účinek.

Renální karcinom
Bezpečnost a účinnost sorafenibu při léčbě pokročilého karcinomu ledvin (RCC) byla studována
v rámci dvou klinických studií:

Studie I (studie 11213) byla fáze III, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná studie s 903 pacienty. Do studie byli zahrnuti pouze pacienti s renálním karcinomem
z jasných buněk a nízkým nebo středním rizikem MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center).
Stránka 12 z Primárním cílovým parametrem bylo celkové přežití a přežití bez progrese (PFS, progression-free
survival).
Přibližně polovina pacientů byla dle klasifikace ECOG klasifikována jako stupeň 0 (ECOG
performance status = 0), polovina byla dle klasifikace MSKCC v prognostické skupině s nízkým
rizikem.
PFS bylo hodnoceno pomocí zaslepeného nezávislého radiologického posudku s použitím RECIST
kritérií. PFS analýza byla provedena u 769 pacientů ve 342 případech. Medián PFS byl 167 dnů u
pacientů randomizovaných do skupiny se sorafenibem v porovnání s 84 dny u pacientů v placebové
skupině (HR = 0,44; 95% CI: 0,35-0,55; p<0,000001). Věk, MSKCC prognostická skupina, ECOG PS
a předchozí terapie neovlivnila rozsah léčebného účinku.

Předběžná analýza (druhá předběžná analýza) celkového přežití byla provedena u 367 úmrtí
z 903 pacientů. Nominální alfa hodnota pro tuto analýzu byla 0,0094. Medián přežití byl 19,3 měsíce u
pacientů randomizovaných do skupiny sorafenibu ve srovnání s 15,9 měsíce u pacientů v placebové
skupině (HR = 0,77; 95% CI: 0,63-0,95; p=0,015). V době této analýzy přešlo okolo 200 pacientů
z placebo skupiny do skupiny sorafenibu.

Studie 2 byla fáze II, studie s přerušením léčby s pacienty s metastazujícími malignitami včetně RCC.
Pacienti se stabilním onemocněním léčení sorafenibem byli randomizováni do placebové skupiny nebo
pokračovali v terapii sorafenibem. Přežití bez progrese u pacientů s RCC bylo výrazně delší ve
skupině sorafenibu (163 dnů), než ve skupině s placebem (41 dnů) (p=0,0001; HR = 0,29).

Prodloužení intervalu QT
V klinické farmakologické studii bylo u 31 pacienta zaznamenáváno měření QT/QTc před léčbou
(výchozí hodnota) a po léčbě. Po jednom 28denním léčebném cyklu, v době nejvyšší koncentrace
sorafenibu, byla hodnota QTcB prodloužena o 4±19 ms a QTcF o 9±18 ms ve srovnání s výchozí
hodnotou (placebo). U žádného ze subjektů nebyly nalezeny během monitorování EKG po léčbě
hodnoty QTcB nebo QTcF >500 ms (viz bod 4.4).

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním přípravkem obsahujícím sorafenib u všech podskupin pediatrické populace pro karcinom
ledvin a karcinom ledvinné pánvičky (kromě nefroblastomu, nefroblastomatózy, sarkomu z jasných
buněk, mesoblastického nefromu, medulárního karcinomu ledvin a rhabdoidního nádoru ledvin),
karcinom jater a karcinom intrahepatálních žlučových cest (kromě hepatoblastomu), (viz bod 4.2,
informace o podávání dětem).