Xalkori Obalová informace

PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1.NÁZEV PŘÍPRAVKU
XALKORI 200mg tvrdétobolky
XALKORI 250mg tvrdé tobolky
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
XALKORI 200mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 200mg krizotinibu.
XALKORI 250mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 250mg krizotinibu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod6.3.LÉKOVÁ FORMA
Tvrdá tobolka.
XALKORI 200mg tvrdé tobolky
Tvrdé želatinové tobolky bílé a růžové barvy, neprůhledné, spotiskem „Pfizer“ na víčku a označením
„CRZ 200“ na těletobolky.
XALKORI 250mg tvrdé tobolky
Tvrdé želatinové tobolky růžové barvy, neprůhledné, spotiskem „Pfizer“ na víčku a označením
„CRZ250“ na těletobolky.
4.KLINICKÉ ÚDAJE
4.1Terapeutické indikace
Přípravek XALKORI vmonoterapii je indikován jako:
léčbaprvní linie dospělých pacientů spokročilým nemalobuněčným karcinomem plic
léčbadospělých pacientů sjiž dříve léčeným pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic
léčba dospělých pacientů sROS1-pozitivním pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic
léčba pediatrických pacientů systémovým anaplastickým velkobuněčným lymfomem anaplastického lymfomu léčba pediatrických pacientů neresekovatelným zánětlivým myofibroblastickým nádorem anaplastického lymfomu 4.2Dávkování a způsob podání
Léčba přípravkem XALKORI mábýt zahájena a vedena pod dohledem lékaře se zkušenostmi
spodáváním protinádorových léčivých přípravků.
Testování ALKa ROSKvýběru pacientů pro léčbu přípravkemXALKORI je nezbytná přesná a ověřená analýza ALKnebo
ROS1Stav ALK-pozitivního NSCLC,ROS1-pozitivního NSCLC, ALK-pozitivního ALCL nebo
ALK-pozitivního IMTje třeba stanovit před zahájením léčby krizotinibem. Hodnocení mají provádět
laboratoře sprokázanou zkušeností vpoužívání specifické technologieDávkování
Dospělí pacienti sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním pokročilým NSCLC
Doporučená dávka krizotinibuje 250mg dvakrát denně Pediatričtí pacienti sALK-pozitivním ALCL nebo ALK-pozitivním IMT
Doporučené dávkování krizotinibuupediatrických pacientů sALCL nebo IMT je 280mg/mperorálně dvakrát denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Doporučená
zahajovací dávka krizotinibu upediatrických pacientů podle plochy povrchu těla BSAkrizotinibuvrůzných silách. Upediatrických pacientů je třeba před předepsánímkrizotinibu
vyhodnotit jejich schopnost polykat tobolky vcelku. Pediatrickým pacientům podávejte krizotinib pod
dohledem dospělé osoby.
Vtabulce1 je uvedeno dávkování krizotinibu upediatrických pacientů, kteří dokážoupolykat tobolky
vcelku.
Tabulka1.Pediatričtí pacienti: zahajovací dávkování krizotinibu
Plocha povrchu těla
Dávka dávka
0,60–0,80m2200mg
0,81–1,16m2250mg
1,17–1,51m2400mg
1,52–1,69m2450mg
≥1,70m2500mg
* Doporučené dávkování upacientů sBSA nižšínež 0,60m2nebylo stanoveno.
Úprava dávky
Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti může být nezbytné přerušitdávkování a/nebo
snížitdávky.
Dospělí pacienti sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním pokročilým NSCLC
U 1722dospělých pacientů sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním NSCLC léčených krizotinibem
vklinických studiích byly neutropenie, zvýšené transaminázy, zvracení a nauzeanejčastějšími
nežádoucími účinkyspojenými sesníženímdávky,byly zvýšené transaminázy a neutropenie.Je-li snížení dávky nezbytné
u pacientů léčených perorálně 250mg krizotinibu dvakrát denně, dávka krizotinibu se sníží
následovně.
První snížení dávky: přípravek XALKORI v dávce 200mg užívaných perorálně dvakrát denně
Druhésnížení dávky: přípravek XALKORI v dávce 250mg užívaných perorálně jednou denně
Trvalé vysazení, pokudpacient není schopen snášet přípravek XALKORI v dávce 250mg
užívaných perorálně jednou denně
Pokyny prosnižování dávek u hematologické a nehematologické toxicity jsou uvedeny v tabulkách 2a
3.U pacientů léčených nižší dávkou krizotinibu než 250mg dvakrát denně postupujte podle pokynů
pro snižování dávek uvedených vtabulkách2a Tabulka2.Dospělí pacienti: úprava dávky přípravku XALKORI -hematologickétoxicitya,b
Stupeň dle CTCAEcLéčba přípravkem XALKORI
Stupeň3Pozastavit, dokud nedojde kezmírnění na
stupeň <2, poté pokračovat ve stejném
dávkování
Stupeň4Pozastavit, dokud nedojde kezmírnění na
stupeň <2, poté pokračovat přinásledné nižší
dávced,e
a.S výjimkou lymfopenieb.Upacientů, u kterých dojde krozvoji neutropenie a leukopenie, viz body4.4 a4.c.Obecná terminologická kritéria Národního onkologického institutu definující nežádoucí účinky.
d.V případě rekurence pozastavit, dokud nedojde ke zmírnění na stupeň <2, poté pokračovat vdávkování
250mg jednou denně. Trvale vysadit v případě dalšího objevení příznaků stupně e. Upacientůléčenýchdávkou 250mg jednou denně nebo upacientů, u nichž byla dávka sníženana 250mg
jednou denně, přerušitběhem vyhodnocení.
Tabulka3.Dospělí pacienti: úprava dávky přípravku XALKORI -nehematologickétoxicity
Stupeň dle CTCAEa Léčba přípravkem XALKORI
Stupeň3 nebo 4 zvýšení
alaninaminotransferázy nebo aspartátaminotransferázy
Pozastavit, dokud nedojde kezmírnění na stupeň≤1 nebo na
výchozí stav, poté pokračovat s dávkou250mgjednou denně
azvýšit dávku na 200mg dvakrát denně, jestliže je klinicky
tolerovánab,c
Stupeň2, 3 nebo 4 zvýšení
ALT nebo AST se současným
stupněm2, 3 nebo celkového zvýšení bilirubinu
nebo hemolýzy)
Trvale vysadit
Jakýkoli stupeň
intersticiálního plicního
onemocnění pneumonitidy
Pozastavit vpřípadě podezření na ILD/pneumonitidu a trvale
vysadit, je-li diagnostikována ILD/pneumonitida související s
léčboud
Stupeň3 prodloužení QTcPozastavit, dokud nedojde ke zmírnění na stupeň<1,provést
kontrolu a popřípadě upravit ionty,poté pokračovat přinásledné
nižší dávceb,c
Stupeň4 prodloužení QTcTrvale vysadit
Stupeň2,3 bradykardied,e
Symptomatická, může být
závažná nebo ze zdravotního
hlediska významná,
indikovaná lékařská
intervence
Pozastavit, dokud nedojde ke zmírnění na stupeň≤1 nebo
dosažení srdečního rytmu60 a více
Vyhodnotit souběžněpodávané léčivé přípravky, o nichžje
známo, že přispívajíkbradykardii, jakož i hypertenziva
Jestliže je zjištěnoa ukončenosouběžné podávání léčivého
přípravku, kterýpřispívá kbradykardii, nebo je dávka tohoto
lékuupravena, pokračujte vpodávání spředchozí dávkou,
jakmile dojde ke zmírnění na stupeň≤1 nebo k dosažení
srdečního rytmu60 a více.
Jestliže není zjištěn žádnýsouběžněpodávaný léčivý přípravek,
kterýpřispívá kbradykardii, nebo není léčba takovými léčivými
Stupeň dle CTCAEa Léčba přípravkem XALKORI
přípravky ukončena nebo není upraveno jejichdávkování,
pokračujte se sníženým dávkovánímc, jakmile dojde ke zmírnění
na stupeň≤1 nebo k dosažení srdečního rytmu60 a více.
Stupeň4 bradykardied,e,f
Život ohrožující následky,
indikovaná naléhavá
intervence
Trvale vysadit, pokud není zjištěn žádnýsouběžněpodávaný
léčivý přípravek, kterýpřispívá kbradykardii
Jestliže je zjištěnoa ukončenosouběžnépodávání léčivého
přípravku, kterýpřispívá kbradykardii, nebo je dávka tohoto
léčivého přípravkuupravena, pokračujte s250mg jednou
denněc, jakmile dojde ke zmírnění na stupeň≤1 nebo k dosažení srdečního rytmu60 a více, často monitorujte.
Stupeň4 poruchy zraku zraku)
Přerušit během vyšetřování těžké ztráty zraku
a.Obecná terminologická kritériaNárodního onkologického institutu definující nežádoucí účinky
b.Trvale vysadit v případě dalšího objevení příznaků stupně≥3. Viz body4.4 a4.c. Upacientůléčenýchdávkou 250mg jednou denně nebo upacientů, u nichž byla dávka sníženana 250mg
jednou denně, přerušit během vyhodnocení.
d.Viz body4.4 a4.e.Srdeční rytmus nižší než 60tepů za minutu.
f. Trvale vysadit zdůvodu rekurence.
Pediatričtí pacienti sALK-pozitivním ALCL nebo ALK-pozitivním IMT
Je-li snížení dávky nezbytné upacientů léčených doporučenou zahajovací dávkou, dávka přípravku
XALKORI se sníží tak, jakje uvedeno vtabulceTabulka4.Pediatričtí pacienti: doporučené snížení dávky přípravku XALKORI
Plocha povrchu těla
DávkaCelková denní dávkaDávkaCelková denní dávka
0,60–0,80m2250mg
jednou denně250mgTrvale vysadit
0,81–1,16m2200mg
dvakrát denně400mg
250mg
jednou denně*
250mg
1,17–1,51m2250mg
dvakrát denně500mg
200mg
dvakrát denně*
400mg
≥1,52m2400mg
dvakrát denně800mg
250mg
dvakrát denně*
500mg
* Trvale vysadit upacientů, kteří po 2sníženích dávky nejsou schopni krizotinib tolerovat.
Doporučené úpravy dávkování zdůvodu hematologických nežádoucích účinků upediatrických
pacientů sALK-pozitivním ALCL nebo ALK-pozitivním IMT jsouuvedenyvtabulce5, z důvodu
nehematologických nežádoucích účinků pakvtabulceTabulka5.Pediatričtí pacienti: úprava dávkování přípravku XALKORI zdůvodu
hematologických nežádoucích účinků
Stupeň dle CTCAEaDávkování přípravku XALKORI
Absolutní počet neutrofilů Stupeň4 snížení počtu
neutrofilů
První výskyt: Pozastavit, dokud nedojde ke zmírnění na stupeň
≤2, poté pokračovat při následném nižším dávkování.
Druhý výskyt:
Trvale vysadit zdůvodu rekurence skomplikací febrilní
neutropenie nebo infekce.
Vpřípadě neutropenie stupně4 bez komplikací buď trvale
vysadit, nebo pozastavit, dokud nedojde ke zmírnění na stupeň
≤2, poté pokračovat při následném nižším dávkování.b
Počet trombocytů
Stupeň3 snížení počtu
trombocytů krvácením)
Pozastavit, dokud nedojde ke zmírnění na stupeň ≤2, poté
pokračovat ve stejném dávkování.
Stupeň4 snížení počtu
trombocytů
Pozastavit, dokud nedojde ke zmírnění na stupeň ≤2, poté
pokračovat při následném nižším dávkování. Trvale vysadit
zdůvodu rekurence.
Anemie
Stupeň3Pozastavit, dokud nedojde ke zmírnění na stupeň ≤2, poté pokračovat ve stejném dávkování.
StupeňPozastavit, dokud nedojde ke zmírnění na stupeň≤2, poté
pokračovat při následném nižším dávkování. Trvale vysadit
zdůvodu rekurence.
a. Stupeň dle obecných terminologických kritérií Národního onkologického institutu Cancer Institutetolerovat, pokud není uvedeno jinak vtabulceDoporučuje se monitorovat kompletní krevní obraz včetně diferenciálních počtů, ato jednou týdně po
dobu prvního měsíce léčby apoté nejméně jednou měsíčně sčastějšímmonitorováním vpřípadě
výskytu abnormalit stupně3 nebo4, horečky nebo infekce.
Tabulka6.Pediatričtí pacienti: úprava dávkování přípravku XALKORI zdůvodu
nehematologických nežádoucích účinků
Stupeň dle CTCAEaDávkování přípravku XALKORI
Stupeň3 nebo 4 zvýšení ALT nebo AST se
stupněm≤1 celkového bilirubinu
Pozastavit, dokud nedojde ke zmírnění na stupeň
≤1, poté pokračovat při následné nižší dávce.
Stupeň2, 3 nebo 4 zvýšení ALT nebo AST
se současným stupněm2, 3 nebo 4 zvýšení
celkového bilirubinu cholestázy nebo hemolýzy)
Trvale vysadit.
Jakýkoli stupeň intersticiálního plicního
onemocnění/pneumonitidy souvisejícího
slékem
Trvale vysadit.
Stupeň3 prodloužení QTcPozastavit, dokud nedojde ke zmírnění na výchozí
stav nebo na QTc nižší než 481ms, poté pokračovat
při následném nižším dávkování.
Stupeň4 prodloužení QTcTrvale vysadit.
Stupeň dle CTCAEaDávkování přípravku XALKORI
Stupeň2, 3 bradykardieb
Symptomatická, může být závažná aze
zdravotního hlediska významná, indikovaná
lékařská intervence
Pozastavit, dokud nedojde ke zmírnění na klidovou
srdeční frekvenci podle věku pacienta 2,5.percentilu dle norem pro daný věknásledovně:
1až <2roky: 91tepů za minutunebo více
2až 3roky: 82tepů za minutu nebo více
4až 5let: 72tepů za minutu nebo více
6až 8let: 64tepů za minutu nebo více
>8let: 60tepů za minutu nebo více
Stupeň4 bradykardieb,c
Život ohrožující následky, indikovaná
naléhavá intervence
Trvale vysadit, pokud není zjištěn žádný souběžně
podávaný přípravek, který přispívá kbradykardii.
Jestliže je zjištěno aukončeno souběžné podávání
přípravku, který přispívá kbradykardii, nebo je
dávka tohoto přípravku upravena, pokračujte
sdruhou úrovní snížení dávky vtabulce4c, jakmile
dojde ke zmírnění na stupeň ≤1 nebo kdosažení
kritérií srdečního rytmu uvedených pro léčbu
symptomatické nebo závažné, ze zdravotního
hlediska významné bradykardie, často monitorujte.
Stupeň3 nauzey
Neadekvátní perorální příjem po dobu delší
než 3dny, nutná lékařská intervence
Stupeň3 Pozastavit, dokud nedojde ke zmírnění, apoté
pokračovat při následné nižší úrovni dávky.d
Stupeň3, 4 zvracení
Více než 6epizod za 24hodin po dobu delší
než 3dny, nutná lékařská intervence,
tj.výživa sondou nebo hospitalizace;
život ohrožující následky, indikovaná
naléhavá intervence
Stupeň3 nebo4 terapiiapoté pokračovat při následné nižší úrovni dávky.d
Stupeň3, 4 průjmu
Zvýšení o7 nebo více stolic za den nad
výchozí stav, inkontinence, indikovaná
hospitalizace;život ohrožující následky,
indikovaná naléhavá intervence
Stupeň3 nebo4 terapiiapoté pokračovat při následné nižší úrovni dávky.d
Stupeň1 příznaky ovlivňující schopnost vykonávat
každodenní činnosti odpovídající věkuporuchyzraku
Stupeň1 nebo 2: Monitorovat příznaky ahlásit
jakékoli příznaky odbornému očnímu lékaři.
Uporuch zraku stupně2 zvážit snížení dávky.
Stupeň3, 4 poruchy zraku výrazné zhoršení zraku)
Stupeň3 nebo 4: Pozastavit za účelem vyšetření
těžkéztráty zraku. Trvale vysadit, pokud při
vyšetření není zjištěna žádná jiná příčina.
a. Stupeň dle obecných terminologických kritérií Národního onkologického institutu Cancer Institutec. Trvale vysadit zdůvodu rekurence.
d. Trvale vysadit upacientů, kteří po 2sníženích dávky nejsou schopni krizotinib tolerovat, pokud
není uvedeno jinak vtabulcePorucha funkce jater
Krizotinib je do značné míry metabolizován vjátrech. Léčba krizotinibem má být upacientů
sporuchou funkce jater použita sopatrností Úpravy udospělých pacientů sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním pokročilým NSCLC
Na základě klasifikace dle National Cancer Institute jater bilirubin>ULN, ale 1,5×ULNzahajovací dávka krizotinibu upacientů se středně těžkou poruchou funkce jater acelkový bilirubin>1,5×ULN a3×ULNkrizotinibu upacientů stěžkou poruchou funkce jater 250mg jednou denně pacientů s poruchou funkce jater studována.
Úpravyupediatrických pacientů sALK-pozitivním ALCL nebo ALK-pozitivním IMT
Úpravy upediatrických pacientů vycházejí zklinickýchstudií provedených udospělých pacientů bod5.2nebo jakákoli AST acelkový bilirubin>ULN, ale 1,5×ULNkrizotinibu nedoporučuje. Doporučená zahajovací dávka krizotinibu upacientů se středně těžkou
poruchou funkce jater dávky dle BSA, jak je uvedeno vtabulce4. Doporučená zahajovací dávka krizotinibu upacientů
stěžkou poruchou funkce jater dle BSA, jak je uvedeno vtabulcePorucha funkce ledvin
Úpravy udospělých pacientů sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním pokročilým NSCLC
U pacientů slehkoupopulační farmakokinetická analýza neukázala u těchto pacientů žádné klinicky významné změny
expozice krizotinibu vustáleném stavu.Plazmatické koncentrace krizotinibu mohou být u pacientů s
těžkouporuchou funkceledvin upravena na 250 mg užívaných perorálnějednou denně u pacientů s těžkouporuchou funkce ledvin
nevyžadující peritoneální dialýzu nebo hemodialýzu. Dávka může být zvýšena na 200 mg dvakrát
denně na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti po alespoň 4týdnech léčby 5.2Úpravy upediatrických pacientůsALK-pozitivním ALCL nebo ALK-pozitivním IMT
Úpravy upediatrických pacientů vycházejí zinformací zjištěných udospělých pacientů Upacientů slehkou úprava zahajovací dávky. Doporučená zahajovací dávka krizotinibu upacientů stěžkou poruchou
funkce ledvin vtabulce4.Dávka může být zvýšenana první snížení dávky dle BSA, jak je uvedeno vtabulce4, na
základě individuální bezpečnosti asnášenlivosti po alespoň 4týdnech léčby.
Starší pacienti
Není nutná žádná úprava zahajovací dávkyPediatrická populace
Bezpečnost a účinnost krizotinibuu pediatrických pacientůsALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním
NSCLCnebylastanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Bezpečnost aúčinnost krizotinibu byla stanovena upediatrických pacientů srelabujícím nebo
refrakterním ALK-pozitivním systémovým ALCL ve věku od 3do <18let nebo s neresekovatelným,
rekurentním nebo refrakterním ALK-pozitivním IMT ve věku od 2do <18let.Nejsou kdispozici
žádné údaje obezpečnosti nebo účinnosti léčby krizotinibem upediatrických pacientů
sALK-pozitivním ALCL ve věku do 3let ani upediatrických pacientů sALK-pozitivním IMT ve
věku do 2let.Upediatrických pacientů je třeba před předepsánímkrizotinibu vyhodnotit jejich
schopnost polykat tobolky vcelku. Pediatričtí pacienti polykat tobolky krizotinibu vcelku, mohou být léčeni krizotinibem.
Způsob podání
Tobolky se mají spolknout celé, nejlépe zapít sklenicí vody.Nesmí se drtit, rozpouštět nebo otvírat.
Mohou se užívat s jídlem nebo bez jídla. Grapefruit nebo grapefruitová šťáva mohou zvýšit
plazmatickou koncentraci krizotinibu, proto je třeba se jim vyhnout. Třezalka tečkovaná může snížit
plazmatickou koncentraci krizotinibu, a je třeba se jí vyhnout Pokud pacient vynechá dávku, má ji užítco nejdříve, jakmile si to pacient nebo pečovatel uvědomí,
pokud to není méně než 6hodin do další dávky, vtakovém případě pacient vynechanou dávku užít
nesmí. Pacienti nesmíužívat 2dávky najednou jako náhradu za vynechanou dávku.
Pediatričtí pacienti sALK-pozitivním ALCL nebo ALK-pozitivním IMT
Kprevenci nauzey azvracení upediatrických pacientů sALK-pozitivním ALCL nebo
ALK-pozitivním IMT se doporučuje před léčbou krizotinibem avjejím průběhu podávat antiemetika.
Kléčbě gastrointestinálních toxicit se doporučují standardní antiemetika apřípravky proti průjmu. Dle
klinické potřeby se doporučuje podpůrná péče, například intravenózní nebo perorální hydratace,
suplementace elektrolytů anutriční podpora 4.3Kontraindikace
Hypersenzitivita na krizotinib nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou vbodě6.4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hodnocení stavu ALKa ROSPři vyhodnocování stavu ALKnebo ROS1u pacienta je důležité zvolit dobře validovanou a robustní
metodiku, aby byly vyloučeny falešně negativní nebo falešně pozitivní výsledky.
Hepatotoxicita
U pacientů léčených krizotinibem vklinických studiíchbyla hlášenalékem indukovanáhepatotoxicita
stanovení ALT, AST a celkového bilirubinu majíbýt prováděny jednou týdněběhem prvních 2měsíců
léčby a poté jednou měsíčně a dle klinické potřeby, přičemž vpřípadě zvýšení stupně 2, 3 nebo 4 se
testování máopakovat častěji. Pacienti, u nichž se rozvine zvýšení transamináz, viz bod4.Intersticiální plicní onemocnění/pneumonitida
Upacientů léčených krizotinibem se může vyskytnout těžké, život ohrožující nebo fatálníintersticiální
plicní onemocnění ILD/pneumonitidu majíbýt sledováni. Při podezření na ILD/pneumonitidu je nutné léčbukrizotinibem
pozastavit. Lékem indukované ILD/pneumonitida je třeba zvážit při diferenciální diagnostice
upacientů sonemocněními podobajícími se ILD, například: pneumonitidou, radiační pneumonitidou,
hypersenzitivní pneumonitidou, intersticiální pneumonitidou, plicní fibrózou, syndromem akutní
respirační tísně obstrukční plicní nemocí, pleurálním výpotkem, aspiračnípneumonií, bronchitidou, obliterující
bronchiolitidou a bronchiektáziemi.Další potenciální příčiny ILD/pneumonitidy majíbýt vyloučeny.
Krizotinibmábýt trvale vysazen u pacientů sdiagnózou ILD/pneumonitidy související sléčbou body4.2 a4.8Prodloužení QT intervalu
Vklinických studiích bylo upacientů léčených krizotinibem pozorováno prodloužení QTcintervalu
pointesrizika u pacientů spreexistující bradykardií, kteří mají prodloužení QTcintervalu vanamnéze nebo
mají kprodloužení QTcintervalu predispozice a kteří užívají antiarytmika nebo jiné léčivé přípravky,
o nichž je známo, že prodlužujíQTinterval, a u pacientů svýznamným preexistujícím srdečním
onemocněním a/nebo porušenou rovnováhou elektrolytů. U těchto pacientů mábýt krizotinibpodáván
sopatrností a je nutné provádět pravidelné elektrokardiografické vyšetření renální funkce. Při podávání krizotinibuje třeba provést vyšetření EKG a elektrolytůhořčíku, draslíkua iontypředevším na začátku léčby vpřípadě zvracení, průjmu, dehydratace nebo poruchy funkce
ledvin. Elektrolytydle potřeby upravte. Jestliže se QTc zvýší o 60ms nebo více oproti počáteční
hodnotě, ale QTc je <500ms, je třeba léčbu krizotinibem pozastavit a konzultovat s kardiologem. Při
zvýšení QTc na 500ms nebo více se musí léčba okamžitě konzultovat skardiologem. Pacienti, u nichž
se rozvine prodloužení QTc, viz body4.2, 4.8 a5.Bradykardie
Bradykardie zjakýchkoli příčin byla vklinických studiích hlášena u 13% dospělých pacientů
sALK-pozitivním NSCLCnebo ROS1-pozitivním NSCLC au17% pediatrických pacientů
sALK-pozitivním ALCL nebo ALK-pozitivním IMT léčených krizotinibem. U pacientů užívajících
krizotinobse může objevit symptomatická bradykardie účinek krizotinibu na snížení srdečního rytmu se může rozvinout až po několika týdnech od zahájení
léčby. Vzhledem ke zvýšenému riziku symptomatické bradykardie se vmaximální možné míře
vyvarujte podávání krizotinibu v kombinaci s jinými léky vyvolávajícími bradykardii betablokátory, blokátory kalciovýchkanálůjinými než dihydropyridiny,jako jsou verapamil a
diltiazem, klonidin, digoxinnutná vpřípadě asymptomatické bradykardie. Pokyny pro léčbu pacientů, unichž se rozvine
symptomatická bradykardie, najdete vbodech Úprava dávky a Nežádoucí účinky Srdeční selhání
V klinických studiích skrizotinibem a během sledování po uvedení na trh bylo jako nežádoucí účinek
udospělých pacientů hlášeno těžké, život ohrožující nebo fatálnísrdeční selháníJak pacienti s preexistujícími srdečními poruchami, tak pacienti bez nich, kteří užívají krizotinib, mají
být sledováni kvůlipřítomnostiznámek a příznaků srdečního selhání tělesné hmotnosti způsobený retencí tekutinpodávání, snížení dávky nebo vysazení.
Neutropenie a leukopenie
Vklinických studiích skrizotinibemu dospělých pacientů sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním
NSCLCbyla velmi často hlášena skrizotinibem upediatrických pacientů sALK-pozitivním ALCL nebo ALK-pozitivním IMT byla
velmi často hlášena upediatrických pacientů sALK-pozitivním ALCL nebo ALK-pozitivním IMT než 0,5% dospělých pacientů sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním NSCLCbyla vklinických
studiích skrizotinibem zaznamenána febrilní neutropenie. Upediatrických pacientů sALK-pozitivním
ALCL nebo ALK-pozitivním IMT byla febrilní neutropenie často hlášena ujednoho pacienta Kompletní krevní obraz včetně diferenciálního počtu leukocytůmábýt sledován dle klinické potřeby,
s častějším opakováním testování vpřípadě, že jsou pozorovány abnormality stupně3 nebo4, nebo
pokud se objeví horečka či infekce Gastrointestinální perforace
Vklinických studiích skrizotinibem byly hlášeny případy gastrointestinální perforace. Vrámci
užívání krizotinibupo jeho uvedení na trh byly hlášeny fatální případy gastrointestinální perforace bod4.8Upacientů srizikem gastrointestinální perforace trávicího traktu, souběžným užíváním léčivých přípravkůse známým rizikem gastrointestinální
perforacePodávání krizotinibu je nutné přerušit, pokud u pacienta dojde ke gastrointestinální perforaci. Pacienty
je třeba poučit o prvních příznacích takového stavu a instruovat je, aby se ihned obrátili na lékaře v
případě, že se u nich příznaky gastrointestinální perforace projeví.
Účinkyna ledviny
Upacientů účastnících se klinických studií skrizotinibem bylo pozorováno zvýšení kreatininu vkrvi
asnížení clearance kreatininu. Upacientů léčených krizotinibem vrámci klinických studií ataké po
uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy renálního selhání aakutního renálního selhání.
Udospělých pacientů byly rovněž zjištěny případy sfatálním průběhem, případy vyžadující
hemodialýzu apřípady hyperkalemie 4.stupně. Na počátku apoté během léčby krizotinibem se
doporučuje sledovat upacientů renální funkce. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům
srizikovými faktory poruchy funkce ledvin apacientům s poruchou funkce ledvin v anamnéze bod4.8Porucha funkce ledvin
U pacientů, kteří mají těžkouporuchu funkce ledvin nevyžadující peritoneální dialýzu ani
hemodialýzu, mábýt dávka krizotinibu upravena Účinky na zrak
Vklinických studiích skrizotinibem udospělých pacientů sALK-pozitivnímnebo ROS1-pozitivním
NSCLC Jako možné příčiny ztráty zraku byly uváděny atrofie aporucha optického nervu.
Vklinických studiích skrizotinibem upediatrických pacientů sALK-pozitivnímALCL nebo
ALK-pozitivním IMT se vyskytly oční poruchy u25z41Upediatrických pacientů sALCL nebo IMT je třeba před zahájením léčby krizotinibem provést
počáteční oftalmologické vyšetření. Kontrolní oftalmologické vyšetření, včetně vyšetření sítnice, se
doporučuje provést do 1měsíce od zahájení léčby krizotinibem, poté každé 3měsíce apři výskytu
jakýchkoli nových zrakových příznaků. Je třeba, aby zdravotničtí pracovníci poučili pacienty
apečovatele opříznacích oční toxicity apotenciálním riziku ztráty zraku. Vpřípadě poruch zraku
stupně 2je třeba příznaky monitorovat ahlásit je odbornému očnímu lékaři azvážit snížení dávky.
Vpřípadě jakékoli oční poruchy stupně3 nebo4 je třeba léčbu krizotinibempozastavit za účelem
vyšetření. Vpřípadě těžké ztráty zraku stupně3 nebo4 má být krizotinib trvale vysazen, pokud není
zjištěna jiná příčina U každého pacientasnovým vznikem těžké ztráty zraku než 6/60na jednom nebo obou očíchprovést oftalmologické vyšetření sestávající znejlépe korigované zrakové ostrosti, fotografií sítnice,
vyšetření zrakového pole, optické koherentní tomografie novému výskytu ztráty zrakuajiným zrakovým příznakům dle klinického stavuNeexistuje dostatek informací kcharakterizování rizika opětovného zahájení podávání krizotinibu
upacientů, unichž se rozvinou zrakové příznaky nebo ztrátazraku. Při rozhodování oobnovení
podávání krizotinibuje třeba zvážit možný přínos oproti rizikům pro pacienta.
Pokud poruchy zraku přetrvávají nebo se zhorší jejich závažnost, doporučuje seoftalmologické
vyšetření,Fotosenzitivita
Upacientů léčených přípravkem Xalkori byla hlášena fotosenzitivita upozornit, aby se běhemužívání přípravku Xalkorivyvarovali delšího pobytu na slunci aaby při
pobytu venku přijali ochranná opatření Lékové interakce
Je třeba se vyhnout současnému podávání krizotinibu se silnými inhibitoryCYP3A nebo se silnými a
středně silnými induktoryCYP3A Je třeba se vyhnout současnému podávání krizotinibuse substrátyCYP3A4 s úzkýmterapeutickým
oknembradykardii, léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QTinterval,a/nebo antiarytmiky bod4.4 Prodloužení QTintervalu, Bradykardie a bod4.5Potravinové interakce
Je třeba se vyhnout současnému podávání krizotinibu sgrapefruity nebo grapefruitovou šťávou body4.2 a 4.5Histologický typ jiný než adenokarcinom
U pacientů s ALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním NSCLC s jiným histologickým typem než
adenokarcinom, včetně dlaždicobuněčného karcinomu bod5.1Sodíková dieta
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než1mmol tobolce, to znamená, že je vpodstatě „bez sodíku“.
Pediatrická populace
Gastrointestinální toxicita
Krizotinib může upediatrických pacientů sALK-pozitivním ALCL nebo ALK-pozitivním IMT
způsobovat těžké gastrointestinální toxicity.Zvracení se vyskytlo u95% aprůjem u85%
pediatrických pacientů sALK-pozitivním ALCLnebo ALK-pozitivním IMT.
Kprevenci nauzey azvracení se doporučuje před léčbou krizotinibem avjejím průběhu podávat
antiemetika. Kléčbě gastrointestinálních toxicit se doporučují standardní antiemetika apřípravky proti
průjmu. Pokud se upediatrických pacientů rozvine nauzea stupně3 trvající3dny nebo průjem
stupně3nebo4 nebo zvracení navzdory maximální léčebné terapii, doporučuje se krizotinib
pozastavit, dokud nedojde ke zmírnění, apoté pokračovat snáslednou nižší úrovní dávky krizotinibu.
Dle klinické potřeby se doporučuje podpůrná péče, například hydratace, suplementace elektrolytů
anutriční podpora4.5Interakce sjinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Farmakokinetické interakce
Látky, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci krizotinibu
Očekává se, že současné podávání krizotinibu se silnými inhibitoryCYP3A zvyšujeplazmatické
koncentrace krizotinibu. Současné podání jednotlivé dávky 150mg krizotinibu perorálně při podávání
ketokonazolu expozice krizotinibu, s hodnotami plochy pod křivkou plazmatické koncentrace proti času od nuly do
nekonečna které byly přibližně 3,2násobek respektive 1,4násobek hodnot, které byly zaznamenány, pokud byl
krizotinib podávánsamotný.
Současné podání opakovaných dávek krizotinibu itrakonazolu hodnot AUCtauaCmax krizotinibu,které byly přibližně 1,6násobek, respektive 1,3násobek hodnot, které
byly zaznamenány, pokud byl krizotinib podáván samotný.
Je třeba se proto vyhnout současnému užívání silných inhibitorůCYP3A atazanaviru, ritonaviru, kobicistatu,itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu,vorikonazolu,
klarithromycinu, telithromycinua erthtomycinupřínos pro pacienta převáží riziko. Vtěchto případech musí být pacienti pečlivě sledováni kvůli
nežádoucím účinkům krizotinibu Farmakokinetické simulace zvýšení rovnovážných hodnot AUC krizotinibu po léčbě se středně silnými inhibitoryCYP3A,
diltiazepamem a verapamilem. Proto se doporučuje opatrnost vpřípadě současného užívání krizotinibu
a středně silných inhibitorůCYP3A.
Grapefruit nebo grapefruitová šťáva mohou rovněž zvýšit plazmatické koncentrace krizotinibu a je
nutné se jim vyhnout Látky, které mohou snižovat plazmatickou koncentraci krizotinibu
Současné podání opakovaných dávekkrizotinibu rifampicinuAUCtaua Cmaxna 84% respektive 79%, v porovnání s hodnotami při podávání krizotinibu samotného.
Je třeba se vyhnout současnému podávání se silnými induktory CYP3A, včetně, ovšem nikoliv pouze,
karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu, rifampicinu a třezalky tečkované Účinek středně silného induktoru, včetně ovšem nikoliv pouze, efavirenzu nebo rifabutinu nebyl jasně
stanoven,a proto je třeba se jeho kombinaci s krizotinibem vyhnoutSoučasné podávání sléčivými přípravky, které zvyšují pH v žaludku
Rozpustnost krizotinibu ve vodě závisí na pH, přičemž nízkéPodání jednorázové dávky 250mg krizotinibu po léčbě esomeprazolemv dávce40mg jednou denně
po dobu 5dnů vedlo kpřibližně 10% snížení celkové expozice krizotinibu změně maximální expozice významný.Proto není nutná úprava zahajovací dávky, když se krizotinib podává současně slátkami,
které zvyšují pH vžaludku Látky, jejichž plazmatické koncentrace mohou být ovlivněny krizotinibem
Po 28denním podávání krizotinibu vdávce 250 mgdvakrát denně pacientům skarcinomem, hodnota
AUCinfperorálně podaného midazolamu byla 3,7násobek hodnoty zaznamenané při podávání
midazolamu samotného.To naznačuje, že krizotinib je středně silným inhibitorem CYP3A. Je proto
třeba se vyhnout současnému užívání krizotinibu a substrátů CYP3A4 s úzkýmterapeutickýmoknem,
včetně, ovšem nikoliv pouzealfentanilu, cisapridu, cyklosporinu, derivátů ergotaminu, fentanylu,
pimozidu, chinidinu, sirolimu, a takrolimu prováděno pečlivé klinické sledování.
In vitro studieukázaly, že krizotinib je inhibitorCYP2B6, amůže protozvyšovat plazmatické
koncentrace současně podávaných léčivých přípravků, kteréjsou metabolizoványCYP2B6 bupropion, efavirenzIn vitrostudie na lidských hepatocytech ukázaly, že krizotinib může indukovat pregnanovýXreceptor
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1jakozkušebním substrátem CYP3A4, nebyla pozorována žádná indukce in vivo. Opatrnost je proto
nutná při podávání krizotinibu v kombinaci s léčivými přípravky, které jsou přednostně
metabolizovány těmito enzymy. Účinnost současně podávaných perorálních kontraceptiv může být
snížena.
In vitrostudie ukázaly, že krizotinib je slabým inhibitorem uridin difosfát glukuronosyltransferázy
současně podávaných léčivých přípravků, které jsou metabolizovány převážně prostřednictvím
UGT1A1Na základěin vitrostudie se předpokládá, že krizotinib inhibuje intestinální P-gpPodávání krizotinibu s léčivými přípravky, které jsou substráty P-gp kolchicin, pravastatindohled se doporučuje, pokud je krizotinibpodáván s těmito léčivými přípravky.
Krizotinib je inhibitorem OCT1 a OCT2 in vitro. Proto může mít krizotinib potenciál kzvyšování
plazmatické koncentrace současně podávaných léčivých přípravků, které jsou substráty OCT1 nebo
OCT2Farmakodynamické interakce
V klinických studiích skrizotinibem bylo pozorováno prodloužení QTintervalu. Z toho důvodu je
nutné pečlivě zvážit současné podání krizotinibu s léčivými přípravky, o kterých je známo, že mohou
prodloužit QTinterval nebo s léčivými přípravky, které mohou indukovat torsades de pointestřídaIA [chinidin, disopyramid] nebo třídaIII [např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid], methadon,
cisaprid, moxifloxacin, antipsychotika atd.monitorovat QTintervalBradykardie byla hlášena během klinických studií, proto je nutná opatrnost při podávání krizotinibu
vzhledem k riziku extrémní bradykardie při podání v kombinaci s jinými léky vyvolávajícími
bradykardii diltiazem, beta-blokátory, klonidin, guanfacin, digoxin, meflochin, anticholinesterázy, pilokarpinbody4.2 a4.44.6Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilnímvěku je třeba upozornit, aby se vdobě užívání přípravku XALKORI vyvarovaly
otěhotnění.
Antikoncepce u mužů a žen
Vprůběhu léčby a po dobu alespoň 90dnů po ukončení léčby majíbýt používány vhodné
antikoncepční metody Těhotenství
Přípravek XALKORI může způsobit poškození plodu, pokud je podáván těhotným ženám. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu Údaje otěhotných ženáchužívajících krizotinibnejsou kdispozici. Tento léčivý přípravek lze
vtěhotenství použít pouze tehdy, pokudklinický stav matky vyžaduje léčbu. Těhotné ženy,pacientky,
které otěhotní vdobě užívání krizotinibu, nebo těhotné partnerky léčenýchpacientůmajíbýt
informovány o možném riziku pro plod.
Kojení
Není známo, zda se krizotinib a jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Vzhledem k
možnému riziku pro dítě majíbýt matky poučeny, aby při léčbě přípravkemXALKORInekojilybod5.3Fertilita
Na základě neklinických bezpečnostních zjištění může léčba přípravkem XALKORIsnížit mužskou i
ženskou fertilituohledně uchování fertility.
4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek XALKORI má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Je třeba dbát zvýšené
opatrnosti při řízení nebo obsluzestrojů, protožese u pacientůse mohou během užívání přípravku
XALKORI vyskytnout příznakybradykardie únava4.8Nežádoucí účinky
Souhrnbezpečnostního profiluudospělých pacientů sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním
pokročilým NSCLC
Níže uvedená data reflektují vystavení vlivu přípravku XALKORI u 1669pacientů s ALK-pozitivním
pokročilým NSCLC, kteří se zúčastnili 2randomizovanýchstudií fáze32jednoramenných studií NSCLC, kteří se zúčastnili jednoramenné studie1001, celkem tedy u1722pacientů pacienti dostávali zahajovací dávku 250 mg perorálně dvakrát denně bez přerušení.Ve studiičinil medián doby trváníhodnocené léčby 47týdnů u pacientů vramenis krizotinibemmedián doby trváníléčby u pacientů, kteří přešli zramenes chemoterapiína léčbu krizotinibem
ramenis krizotinibemsROS1-pozitivním pokročilým NSCLC ve studii1001 101týdnů.
Nejzávažnějšími nežádoucími účinky u1722pacientů s ALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním
pokročilým NSCLC byly hepatotoxicita, ILD/pneumonitida, neutropeniea prodloužení QTintervalu
transaminázy, únava, snížená chuť kjídlu,závrať a neuropatie.
Nejčastějšími nežádoucími účinky spřerušením léčby byly neutropenie spojenými se snížením dávky byly zvýšené transaminázy účinky zjakýchkoli příčin spojené strvalým vysazením léčby se vyskytly u302přičemž nejčastějšími Seznam nežádoucích účinků vtabulkovém formátu
Tabulka7uvádí nežádoucí účinky hlášené u1722pacientů s ALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním
pokročilým NSCLC, kteří byli léčeni krizotinibem ve 2randomizovanýchstudiíchfáze3Nežádoucí účinky uvedené vtabulce7jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a frekvencí, které
jsou definovány jako: velmi častéčastéklesající závažnosti.
Tabulka7.Nežádoucí účinky hlášené vklinickýchstudiíchskrizotinibemsystémů
Velmi častéČastéMéně časté
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropeniea AnemiebPoruchy
metabolismu a
výživy
Snížená chuť kjídlu
Hypofosfatemie Poruchy nervového
systému
NeuropatiedDysgeusie Poruchy okaPoruchy zrakue 0.ůzříf pP.ý1BradykardiegSrdeční selháníhProdloužení QT na EKG
Synkopa Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Intersticiální plicní
onemocněníiGastrointestinální
poruchy
Zvracení Průjem Nauzea Zácpa Bolest břicha jEzofagitidakDyspepsie Gastrointestinální
perforacelPoruchy jater a
žlučových cest
Zvýšení transamináz m
Zvýšení hladiny alkalické
fosfatázy vkrvi Selhání jater
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka Poruchy ledvin a
močových cest
Ledvinová cystan Zvýšený kreatinin vkrvioAkutní renální
selhání Renální selhání
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
OtokypÚnava VyšetřeníSnížený testosteron
vkrviq Zvýšená
kreatinfosfokináza
vkrvi Termíny označující příhody, které odpovídají stejnému zdravotnímu stavu, byly pro potřeby tabulky7seskupeny
ahlášeny vrámci téhož nežádoucího účinkuléčivého přípravku. Termíny skutečně hlášené vrámci studie až do
datauzavření údajů análežící kpříslušným nežádoucím účinkůmléčivého přípravkujsou uvedeny vzávorkách
níže.
* Kreatinfosfokináza nebyla vklinickýchhodnoceníchstandardním laboratorním testem.
a. Neutropenie b. Anemie c. Leukopenie d. Neuropatie motorická dysfunkce, svalová atrofie, svalová slabost, neuralgie, neuritida, periferní neuropatie, neurotoxicita,
parestezie, periferní motorická neuropatie, periferní senzomotorická neuropatie, periferní senzorická
neuropatie,obrna nervus peroneus,polyneuropatie, senzitivní poškození, pálení kůžee. Poruchy vidění percepce jasu, poruchy zraku, vizuální perseverace, sklivcové zákalkyf.Závrať g. Bradykardie h.Srdeční selhání edémsrdečního selhání, 8i. Intersticiální plicní onemocnění pneumonitidaj. Bolest břicha břišní citlivostk. Ezofagitidal. Gastrointestinální perforace m. Zvýšené transaminázy gamaglutamyltransferázy, zvýšené jaterní enzymy, abnormální jaterní funkce, abnormální funkční jaterní test,
zvýšené transaminázyn. Renálnícysta o. Zvýšený kreatinin vkrvi p. Otok edémq. Snížený testosteron vkrviSouhrn bezpečnostního profilu upediatrických pacientů
Populace pro analýzu bezpečnosti u110pediatrických pacientů se všemi typy nádorů <18letALCL nebo s neresekovatelným, rekurentním nebo refrakterním ALK-pozitivním IMT,je založena na
pacientech, kteří dostávali krizotinib vrámci 2jednoramenných studií, studii0912 astudii1013 130mg/m2, 165mg/m2, 215mg/m2, 280mg/m2nebo 365mg/m2dvakrát denně. Ve studii1013 se
krizotinib podával vzahajovací dávce 250mg dvakrát denně. Celkovápopulace zahrnovala
25pediatrických pacientů sALK-pozitivním ALCL ve věku od 3do <18let a16pediatrických
pacientů sALK-pozitivním IMT ve věku od 2do <18let. Zkušenosti spoužitím krizotinibu
upediatrických pacientů vrůzných podskupinách vyvodit definitivní závěry. Bezpečnostní profily byly konzistentní napříč podskupinami podle věku,
pohlavíarasy, mezi podskupinami však byly mírné rozdíly včetnostech nežádoucích účinků.
Nejčastějšími nežádoucími účinky byly zvýšené aminotransferázy, zvracení, neutropenie, nauzea, průjem aleukopenie. Nejčastějším
závažným nežádoucím účinkem Medián doby trvání léčby upediatrických pacientů se všemi typy nádorů byl 2,8měsíce. U11 pacientů byla léčba trvale ukončena vdůsledku nežádoucí příhody. U47přerušeno podávání au15Nejčastějším nežádoucím účinkem stupně3 nebo4 Medián doby trvání léčby upediatrických pacientů sALK-pozitivním ALCL byl 5,1měsíce.
U1pacientů sALK-pozitivním ALCL trvale ukončilo léčbu krizotinibem zdůvodu následné transplantace
hematopoetických kmenových buněk au4zvracení, zvýšené aminotransferázy, neutropenie, leukopenie anauzea. Nejčastějšími nežádoucími
účinky stupně3 nebo4 Medián doby trvání léčby upediatrických pacientů sALK-pozitivním IMT byl21,8měsíce.
U4bylo přerušeno podávání au4Bezpečnostní profil krizotinibu upediatrických pacientů sALK-pozitivním ALCL nebo
sALK-pozitivním IMT byl obecně konzistentní stím, který byl dříve stanoven udospělých
sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním pokročilým NSCLC, avšak snějakými odchylkami
včetnostech. Nežádoucí účinky stupně3 nebo4 vpodobě neutropenie, leukopenie aprůjmu byly
hlášeny svyšší četností ALK-pozitivním IMT než udospělých pacientů sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním NSCLC.
Věk, komorbidity azdravotní stav pacientů vtěchto 2populacích jsou různé, což by mohlo
vysvětlovat rozdíly včetnostech.
Nežádoucí účinky upediatrických pacientů se všemi typy nádorů uvedené vtabulce8 jsou seřazeny
podle tříd orgánových systémů afrekvencí, které jsou definovány jako: velmi častéčastévzácnénežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka8.Nežádoucí účinky hlášené upediatrických pacientů XP.ý1ÚěMD7Úc61TžNeutropenieaLeukopeniebAnemiecTrombocytopeniedPoruchy metabolismu
avýživy
Hypofosfatemie Snížená chuť kjídlu Poruchy nervového
systému
NeuropatieeDysgeusie Poruchy okaPoruchy zrakuf Srdeční poruchyBradykardiegZávratě Prodloužení QT na EKG Gastrointestinální poruchyZvracení Průjem Nauzea Zácpa Dyspepsie Bolest břichahEzofagitida Poruchy jater ažlučových
cest
Zvýšení aminotransferáziZvýšení hladiny alkalické fosfatázy
vkrvi Poruchy kůže apodkožní
tkáně
Vyrážka Poruchy ledvin amočových
cest
Zvýšený kreatinin vkrvi Celkové poruchy areakce
vmístě aplikace
OtokyjÚnava Datum uzavřeníúdajů: 3.záříTermíny označující příhody, které odpovídají stejnému zdravotnímu stavu, byly pro potřeby
tabulky8 seskupeny ahlášeny jako jedennežádoucíúčinek. Termíny skutečně hlášené vrámci
studie až do data uzavření údajů análežící kpříslušným nežádoucím účinkům jsou uvedeny
vzávorkách níže.
a. Neutropenie b. Leukopenie c. Anemie hemoglobin, hyperchromní anemie, hypochromní anemie, hypoplastická anemie, mikrocytární
anemie, normochromní normocytární anemie)
d. Trombocytopenie e. Neuropatie neuropatie, periferní senzorická neuropatie)
f. Poruchy vidění sklivcové zákalky)
g. Bradykardie h. Bolest břicha břicha, břišní citlivost)
i. Zvýšené aminotransferázyzvýšení gamaglutamyltransferázy)
j. Otok Přestože vklinických hodnoceních spediatrickými pacienty nebylypozorovány všechny nežádoucí
účinky zjištěné udospělépopulace, je třeba upediatrických pacientů brát vúvahu stejné nežádoucí
účinky jako udospělých pacientů. Upediatrických pacientů je také třeba brát vúvahu stejná
upozornění aopatření jako udospělých pacientů.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hepatotoxicita
Upacientů má být sledována hepatotoxicita akontrolována podle doporučení vbodech4.2 a4.Dospělí pacienti sNSCLC
Vklinických studiích došlo kvýskytu lékemindukované hepatotoxicity sfatálním průběhem u 0,1%
ze1722dospělých pacientůsNSCLC léčených krizotinibem. Současná zvýšení ALTa/nebo
AST≥3×ULN a celkovéhobilirubinu≥2×ULN bez významných zvýšeníalkalické fosfatázy
Zvýšení ALTnebo ASTna stupeň3 nebo 4 byla pozorována u187pacientůvtomto pořadí. U sedmnáctizvýšenými transaminázami, což naznačuje, že tyto příhody byly obecně zvládnutelné úpravami
dávkování popsanými v tabulce3zvýšení ALT nebo AST na stupeň3 nebo 4 u 15% a 8% pacientů užívajících krizotinib oproti 2% a
1% pacientů léčených chemoterapií. Vrandomizované studii1007 fáze3byla pozorována zvýšení
ALTnebo ASTna stupeň3 nebo4 u18% a 9% pacientů užívajících krizotinib a 5% a <1%
pacientů léčených chemoterapií.
Zvýšení aminotransferázse obvykle objeviloběhem prvních 2měsíců léčby. Napříč studiemi
skrizotinibem u dospělých pacientů sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním NSCLC činilmedián
doby do nástupu zvýšení aminotransferáz1. nebo 2. stupně23dní. Medián doby do nástupu zvýšení
aminotransferázstupně3 nebo4 činil43dní.
Zvýšení aminotransferázna stupeň3 a 4 byloobecně reversibilní po přerušení léčby. Napříč studiemi
skrizotinibem u dospělých pacientů sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním NSCLC vyskytla snížení dávky spojená se zvýšením aminotransferázu76U sedmnáctiPediatričtí pacienti
Vklinických studiích se 110pediatrickými pacienty srůznými typy nádorů léčenými krizotinibem
mělo 70% pacientů zvýšení AST a75% pacientů zvýšení ALT, přičemž u7% pacientůse jednalo
ozvýšení na stupeň3 nebo4au6% se jednalo ozvýšení na stupeň3 nebo4.
Gastrointestinální účinky
Podpůrná léčba má zahrnovat podávání antiemetik. Další podpůrná léčba upediatrických pacientů viz
bod4.Dospělí pacienti sNSCLC
Nauzeagastrointestinálními příhodamizjakýchkoli příčinudospělých pacientů sALK-pozitivním nebo
ROS1-pozitivním NSCLC. Většina těchto příhod byla lehkáaž středně těžká. Medián doby do nástupu
nauzey a zvracení byl 3dnya četnost výskytu těchto příhod klesla po 3týdnechléčby. Medián doby
do nástupu průjmubyl 13dnůa do nástupu zácpy17dnů. Podpůrná léčba uprůjmu a zácpy má
zahrnovat podávání standardních léků proti průjmům, resp. projímadel.
Vklinických studiích sdospělými pacienty sNSCLC léčenými krizotinibem byly hlášeny případy
gastrointestinální perforace. Vrámci užívání krizotinibupo jeho uvedení na trh byly hlášeny fatální
případy gastrointestinální perforace Pediatričtí pacienti
Vklinických hodnoceních byly nejčastěji uváděnými gastrointestinálními příhodami zjakýchkoli
příčin u110pediatrických pacientů srůznými typy nádorů léčenýchkrizotinibem zvracení průjem ALCL nebo ALK-pozitivním IMT léčenýchkrizotinibem byly nejčastěji uváděnými
gastrointestinálními příhodami zjakýchkoli příčin zvracení bolest břicha nebo IMT způsobovat těžké gastrointestinální toxicity.
Prodloužení QTintervalu
ProdlouženíQT může vést karytmii aje rizikovým faktorem náhlé smrti. ProdlouženíQT se může
klinicky manifestovat jako bradykardie, závrať asynkopa. Nerovnováha elektrolytů, dehydratace
abradykardie mohou dále zvyšovat riziko prodlouženíQTc, aproto se upacientů sgastrointestinální
toxicitou doporučuje periodický monitoring EKG ahladin elektrolytů Dospělí pacienti sNSCLC
Napříč studiemi u dospělých pacientů sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním pokročilým NSCLC
byl QTcF z1619pacientůsalespoň 1provedeným vyšetřenímEKG po vstupu do studiea maximální zvýšení
oproti výchozí hodnotě uQTcF≥60ms bylo pozorováno u79vyšetřením EKGa alespoň 1provedeným vyšetřenímEKG po vstupu do studie.Prodloužení QT na
EKG stupně3 a4 z jakýchkoli příčin bylo hlášeno u274.5a5.2Vjednoramenné dílčí studii EKGudospělých pacientůruční měřeníEKG, mělo 11pacientů 1pacientQTcF≥480ms. Analýza centrální tendence ukazuje, že největší průměrná změna oproti výchozím
hodnotám QTcF byla 12,3ms zanalýzy rozptylu [ANOVA]hranice 90%CI pro průměrnou změnu LS oproti výchozím hodnotám QTcF ve všech časových
bodech 1.dne 2.cyklu byly ˂20ms.
Pediatričtí pacienti
Vklinickýchstudiích skrizotinibem u 110pediatrických pacientů srůznými typy nádorů bylo
prodloužení QT na EKGhlášeno u4%pacientů.
Bradykardie
Souběžné podávání léčivých přípravkůspojených sbradykardií je nutné pečlivě zhodnotit. Pacienty,
unichž se rozvine symptomatická bradykardie, je třeba léčit podle doporučení uvedených vbodech
Úprava dávky a Upozornění a opatření Dospělí pacienti sNSCLC
Ve studiích skrizotinibem udospělých pacientů sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním
pokročilým NSCLC se bradykardie zjakýchkoli příčin vyskytla u219léčených krizotinibem. Většina příhod byla co do závažnosti lehká. Celkem 259z1666pacientů salespoň 1posouzením životních funkcí po vstupu do studie mělo tepovou frekvenci
<50tepů za minutu.
Pediatričtí pacienti
Vklinickýchstudiích skrizotinibem u110pediatrických pacientů srůznými typy nádorů byla
bradykardie zjakýchkoli příčin hlášena u14% pacientů, včetně bradykardie stupně3 u1% pacientů.
Intersticiální plicní onemocnění/pneumonitida
Pacienti splicními příznaky ukazujícími na ILD/pneumonitidu mají být sledováni. Další potenciální
příčiny ILD/pneumonitidy mají být vyloučeny Dospělí pacienti sNSCLC
Upacientů léčených krizotinibemse může vyskytovat těžké,život ohrožující nebo fatální
ILD/pneumonitida. Napříč studiemiu dospělých pacientů sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním
NSCLC příčin, včetně 18Podle analýzy pacientů sALK-pozitivním NSCLC 20se obecně vyskytly do 3měsíců od zahájení léčby.
Pediatričtí pacienti
ILD/pneumonitida byla vklinických studiích skrizotinibem upediatrických pacientů srůznými typy
nádorů hlášena u1pacienta Pokud poruchy zraku přetrvávají nebo se zhorší jejich závažnost, doporučuje se oftalmologické
vyšetření. Upediatrických pacientů je třeba provést počáteční akontrolní oftalmologická vyšetření
Dospělí pacienti sNSCLC
Vklinickýchstudiích skrizotinibem u dospělých pacientů sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním
pokročilým NSCLC u4Poruchy zraku všech stupňů zjakýchkoli příčin, nejčastěji poškození zraku, fotopsie, rozmazané
vidění asklivcové zákalky, byly zaznamenány u1084krizotinibem. Z1084pacientů sporuchou zraku mělo 95% pacientů příhody, jejichž závažnost byla
lehká. U sedmi sporuchou zrakusnížena dávka. U žádného z1722pacientů léčených krizotinibem nedošlo k trvalému
ukončení léčby vsouvislosti sporuchou zraku.
Podle údajů z dotazníků pro vyhodnocení zrakových symptomů léčení krizotinibemvestudii1007 a studii1014vyšší incidenciporuch zraku než pacienti léčení
chemoterapií. Poruchy zraku obecně začaly nastupovat během prvního týdne podávání léčivého
přípravku. Většina pacientů vrameniléčenémkrizotinibemv randomizovaných studiích1007 a fáze3četností 4až 7dnů za týden, trvaly až 1minutu a měly lehkýnebo žádný vliv na denní činnosti
Byla provedena oftalmologická dílčí studie využívající přesně daná oční vyšetření vurčených
časových bodech u 54dospělých pacientů sNSCLC, kteří užívali krizotinib v dávce 250mg dvakrát
denně. U třiceti osmivyskytla běhemléčby,řadící se do třídy orgánových systémů Poruchy oka, přičemž u 30pacientů bylo
provedeno oční vyšetření. Ztěchto 30pacientů byla hlášena oční abnormalita jakéhokoli typu u
14týkaly biomikroskopie štěrbinovou lampouostrostionemocnění, ježmohly přispět kočním nálezům, a nebylo možné přesvědčivě prokázatkauzální vztah
ke krizotinibu.Nevyskytly se žádné nálezy vsouvislosti svyšetřenímpočtu buněk vkomorové voděa
záblesku vpřední komoře oční. Zdá se, že žádná ze zrakových poruch spojených sužíváním
krizotinibu nesouvisí se změnami nejlepší korigované zrakové ostrosti, sklivce, sítnice či zrakového
nervu.
U dospělých pacientů snovým vznikem těžké ztráty zraku stupně4je třeba léčbu krizotinibem
přerušit aje třeba provést oční vyšetření.
Pediatričtí pacienti
Vklinických studiích skrizotinibem u110pediatrických pacientů srůznými typy nádorů byly
poruchy zraku hlášeny u48vidění Vklinických studiích skrizotinibem u41pediatrických pacientů sALK-pozitivním ALCL nebo
ALK-pozitivním IMT byly poruchy zraku hlášeny u25pacienty, ukterých se vyskytly poruchy zraku, měl jeden pacient sIMT myopickou poruchu optického
nervu stupně3, která byla při vstupu do studie stupně1. Nejčastějšími zrakovými příznaky byly
rozmazané vidění Všechny příznaky byly stupně1 neboÚčinky na nervový systém
Dospělí pacienti sNSCLC
Neuropatiezjakýchkoli příčin,jak je definována v tabulce7, byla zaznamenána u 435z1722dospělých pacientůsALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním pokročilým NSCLC léčených
krizotinibem.Vtěchto studiích byly také velmičasto uváděnyporuchy chuti, které byly primárně
1.stupně závažnosti.
Pediatričtí pacienti
Vklinických studiích skrizotinibem u110pediatrických pacientů srůznými typy nádorů byla hlášena
neuropatie u26% adysgeuzie u9% pacientů.
Renálnícysty
Upacientů, unichž se rozvinou renálnícysty, je třeba zvážit pravidelné sledování pomocí
zobrazovacích technik a analýzymoči.
Dospělí pacienti sNSCLC
Komplexní renální cysty zjakýchkoli příčin byly zaznamenány u52sALK-pozitivnímnebo ROS1-pozitivním pokročilým NSCLC léčených krizotinibem. Uněkterých
pacientů byla pozorována lokální cystická invaze mimo oblast ledvin.
Pediatričtí pacienti
Vklinických studiích skrizotinibem u110pediatrických pacientů srůznými typy nádorů nebyly
renální cysty hlášeny.
Neutropenie a leukopenie
Kompletní krevní obraz včetně diferenciálního počtu leukocytů má být sledován dle klinické potřeby,
sčastějším opakováním testování vpřípadě, že jsou pozorovány abnormality stupně3 nebo4, nebo
pokud se objeví horečka či infekce. Pacienti, unichž se rozvinou hematologické laboratorní
abnormality, viz bod4.Dospělí pacienti sNSCLC
Napříč studiemi u dospělých pacientů sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním pokročilým NSCLC
Medián doby do nástupu jakéhokoli stupně neutropenie byl89 dní. Neutropenie byla spojena se
snížením dávky nebo trvalým ukončením léčby u 3% a <1% pacientů. Vklinických studiích
skrizotinibem byla febrilní neutropenie zaznamenána uméně než 0,5% pacientů.
Napříč studiemi u dospělých pacientů sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním pokročilým NSCLC
Medián doby do nástupu jakéhokoli stupně leukopenie byl 85dní.Leukopenie byla spojena se
snížením dávky u <0,5% pacientů a u žádných pacientů nebyla léčba krizotinibemtrvale ukončena
vsouvislosti sleukopenií.
V klinických studiích krizotinibu u dospělých pacientů sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním
pokročilým NSCLCbyla pozorována snížení leukocytů a neutrofilů na stupeň3 nebo 4 sfrekvencí
4%, resp. 13%.
Pediatričtí pacienti
Vklinických studiích skrizotinibem u110pediatrických pacientů srůznými typy nádorů byla
neutropenie hlášena u71% pacientů, včetně neutropenie stupně3 nebo4 u58Febrilní neutropenie se vyskytla u4včetně leukopenie stupně3 nebo4 pozorované u18Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v DodatkuV.
4.9Předávkování
Léčba předávkování tímto léčivým přípravkem spočívá v obecnýchpodpůrných opatřeních. Proti
přípravku XALKORI neexistuje žádnéantidotum.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATCkód: L01EDMechanismus účinku
Krizotinib je selektivním nízkomolekulárním inhibitorem receptorovétyrozinkinázyALK jejíchonkogenních variant inhibitorem receptorupro růstový faktor pro hepatocyty Recepteur d’Origine Nantais kinázové aktivityALK, ROS1a c-Met v biochemických testech a vbuněčných testech inhiboval
fosforylaci a modulované fenotypy závisléna kináze.Krizotinib prokázal silnou a selektivní aktivitu
inhibice růstu a vyvolával apoptózu u nádorových buněk vykazujícíchfúzeALK echinodermového smikrotubuly asociovaného proteinu 4 [EML4]-ALK a nukleofosminu
[NPM]-ALKprokázal protinádorový účinek včetně podstatné cytoredukční protinádorové aktivity u myší
snádorovými xenoimplantáty, které exprimovalyfúzníproteinyALK. Protinádorový účinek
krizotinibu byl u nádorů in vivozávislý na dávce a souvisel s farmakodynamickou inhibicí fosforylace
ALKfúzníchproteinůprotinádorovou aktivitu vxenograftových studiích umyší, vnichž byly nádory vytvořeny pomocí
panelu buněčných linií NIH-3T3 navržených tak, aby exprimovalyhlavnífúze ROS1 identifikované
vnádorechučlověka. Protinádorovýúčinek krizotinibu byl závislýna dávce a in vivodemonstroval
korelaci sinhibicífosforylace ROS1.In vitrostudie se 2buněčnými liniemi derivovanými zALCL
apoptózu,aubuněk Karpas-299 krizotinib inhiboval proliferaci aALK-zprostředkovanou signalizaci
při klinicky dosažitelných dávkách. In vivoúdaje získané zmodelu Karpas-299 vykázaly kompletní
regresi nádoru při dávce 100mg/kg jednou denně.
Klinické studie
Dosud neléčený ALK-pozitivní pokročilý NSCLC –randomizovaná studie1014 fázeÚčinnost a bezpečnost krizotinibu při léčbě pacientů sALK-pozitivním metastazujícím NSCLC, kteří
nebyli dříve léčeni systémovou léčbou kvůlipokročilémuonemocnění, byla prokázána vcelosvětové,
randomizované, otevřené studiiÚplná analyzovaná populace zahrnovala 343pacientů s ALK-pozitivním pokročilým NSCLC
indetifikovaným pomocí fluorescenční in situhybridizace randomizováno do ramenes krizotinibema 171pacientů bylo randomizováno do ramene
schemoterapiícharakteristiky onemocnění celkové studované populace byly 62%žen, medián věku 53let,
výkonnost podle skupiny Eastern Cooperative Oncology Group 51%bělošia 46%Asijci, 4%představovali aktivní kuřáci, 32%bývalí kuřáci a 64%nikdy
nekouřilo. Charakteristiky onemocnění celkové studované populacebyly metastazující onemocnění
u98% pacientů, u 92% pacientů byly nádory histologicky klasifikovány jako adenokarcinomy a
27% pacientů mělo mozkové metastázy.
Dle uvážení zkoušejícího mohli pacienti vléčbě krizotinibem pokračovat i po době progrese
onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědisolidníhonádoru na léčbu upacienta ještě pozorován klinický přínos léčby. Šedesát pět z89krizotinibem a 11ze132nejméně 3týdnů po objektivní progresi onemocnění. Pacienti randomizovaní do ramenes
chemoterapiímohli přejít na léčbu krizotinibem při progresi onemocnění podle kritérií RECIST,
potvrzené na základě nezávislého radiologického vyhodnocení Jedno sto čtyřicet čtyřiKrizotinib vporovnání schemoterapií významně prodloužil primární cíl studie, přežití bez progrese
konzistentní napříč podskupinami pacientů podle výchozích charakteristik, například podle věku,
pohlaví, rasy, kouření, doby od diagnózy, stavu výkonnosti podle ECOG a přítomnosti mozkových
metastáz. Došlo knumerickému zlepšení vcelkovém přežití krizotinibem, ačkolivtoto zlepšení nebylo statisticky významné. Údaje o účinnosti z randomizované
studie1014 fáze3 jsou shrnuty vtabulce9a Kaplan-Meierovy křivky PFS a OSjsou znázorněny na
obrázku1 resp. Tabulka9. Výsledky účinnosti z randomizované studie 1014 fáze 3populaceParametr léčebné odpovědiKrizotinib
n=Chemoterapie
n=Přežití bez progrese Počet s příhodou, n Medián PFS v měsících Počet úmrtí, n Medián OS v měsících HR% 83,5 % 71,5 % 56,6 IRR)
Výskytobjektivní léčebné odpovědi
%74% Měsícegpočet pacientů;NR=nedosaženo; PFS = přežití bez progrese; ORR=výskytobjektivní odpovědi; OS =
celkové přežití.
* PFS, výskytobjektivní odpovědi atrvání léčebné odpovědi jsou založeny na datu uzavření údajů dne
30.listopadu2013; OS je založeno na datu poslední návštěvy posledního pacienta dne 30.listopadu2016 aje
založeno namediánunásledného sledování přibližně 46měsíců.
a.Medián PFS byl 6,9měsícůkrizotinibvporovnání spemetrexedem/cisplatinouupemetrexedu/karboplatinyspemetrexedem/karboplatinoub. Založeno na stratifikované Coxově analýze proporcionálních rizik.
c. Založeno na stratifikovaném log-rank testud. Aktualizováno na základě závěrečné analýzy OS. Analýza OS nebyla korigovánasohledem na potenciálně
zkreslujícíúčinky kříženíe.ORR byl 47%a44%f. Založeno na stratifikovaném Cochran-Mantel-Haenszelově testu g. Hodnoceno za použití Kaplan-Meierovy metody.
Obrázek1.Kaplan-Meierovy křivky přežitíbez progrese skupin v randomizované studii1014 fáze3s dosud neléčeným ALK-pozitivním pokročilým NSCLC
Zkratky: CI=interval spolehlivosti, n=počet pacientů; p=hodnotap.
Obrázek2. Kaplan-Meierovy křivky pro celkové přežitípodle léčebných skupin v
randomizované studii1014 fáze3neléčeným ALK-pozitivním pokročilým NSCLC
Zkratky: CI=interval spolehlivosti, n=počet pacientů; p=hodnotap.
U pacientů sdříve léčenými mozkovými metastázami při vstupu dostudie byl medián intrakraniálního
času do progrese schemoterapií mozkových metastáz při vstupu dostudie nebylo mediánu IC-TTP dosaženo ani ve skupině
krizotinibuhodnotap=0,1617XALKORI Chemoterapie Počet subjektů v rizikuXALKORI
Chemoterapie
Pra
vdě
pod
obn
ost
pře
žití
)
Doba Poměr rizik = 0,7695% CI XALKORI dotazníku EORTC QLQ-C30 a jeho modulu pro karcinom plic 166pacientů ve skupině krizotinibua 163pacientů ve skupině chemoterapievyplnilo při vstupu do
studie a alespoň při 1návštěvě po vstupu do studie dotazníky EORTC QLQ-C30 a LC13. Ve skupině
skrizotinibembylo pozorováno významně větší zlepšení celkovéQOL v porovnání se skupinou
schemoterapiíDoba do zhoršení zvýšení skóre od výchozího stavu u příznaků bolesti na hrudi, kašle nebo dyspnoe, na základě
hodnocení pomocí dotazníku EORTC QLQ-LCKrizotinib vedlv porovnání s chemoterapiík významnému prodloužení TTD příznaků2,1měsíců oproti 0,5měsícům; HR=0,59; 95%CI: 0,45;0,77; log-rank s Hochbergovou korekcí
2stranná hodnotap=0,0005Dříve léčený ALK-pozitivní pokročilý NSCLC–randomizovaná studie1007 fázeÚčinnost a bezpečnost krizotinibu při léčbě pacientů s ALK-pozitivnímmetastazujícím NSCLC, kteří
byli dříve léčeni systémovou léčbou kvůlipokročilémuonemocnění, byla prokázána vcelosvětové,
randomizované, otevřené studiiÚplnáanalyzovaná populace zahrnovala 347pacientů sALK-pozitivním pokročilým NSCLC
identifikovaným pomocí FISH před randomizací. Jedno sto sedmdesát třirandomizováno do ramenes krizotinibema 174pacientů bylo randomizováno do ramene
chemoterapie celkové studované populacebyly 56%žen, medián věku 50let, výkonnost podle ECOG na
počátku033%bývalíkuřáci a 63%nikdy nekouřilo, metastazující onemocnění u93% pacientů a u 93%
pacientů byly nádory histologicky klasifikovány jako adenokarcinomy.
Dle uvážení zkoušejícího mohli pacienti vpřiřazené léčbě pokračovat i po době progrese onemocnění
podle kritérií RECIST, podle uvážení zkoušejícího, jestliže byl upacienta pozorován klinický přínos
léčby. Padesát osm z84chemoterapií pokračovalo vléčbě po dobu nejméně 3týdnů po objektivní progresi onemocnění.
Pacienti randomizovaní do ramenes chemoterapiímohli při progresi onemocnění podle kritérií
RECIST, potvrzené na základěIRR, přejít na léčbu krizotinibem.
Krizotinib vporovnání schemoterapií významně prodloužil PFS, primární cíl studie,dle hodnocení na
základě IRR. Přínos krizotinibu zhlediska PFS byl konzistentní napříč podskupinami pacientů podle
vstupních parametrů, například podle věku, pohlaví, rasy, kouření, doby od diagnózy, stavu
výkonnosti ECOG, přítomnosti mozkových metastáz a předchozí léčby inhibitory
tyrozinkinázyEGFR.
Údaje zestudie1007 týkající se účinnosti jsou shrnuty vtabulce10a Kaplan-Meierovykřivky
parametru PFSa OSjsouznázorněnyna obrázcích3resp. Tabulka10. Výsledky účinnosti zrandomizované studie1007fáze3populaceParametr léčebné odpovědiKrizotinib
n=Chemoterapie
n=Přežití bez progrese Počet s příhodou, n Typ příhody, n Progresivní onemocnění84 Smrt bez objektivní progrese16 Medián PFS v měsících Počet úmrtí, n Medián OS v měsících %86,6%70,4IRR)
Výskytobjektivní léčebné odpovědi
%65% Mediáne, měsícepočet pacientů;PFS = přežití bez progrese; ORR=výskytobjektivní léčebné odpovědi; OS = celkové přežití.
*PFS, výskytobjektivní léčebné odpovědi atrvání léčebné odpovědi jsou založeny na datuuzavření údajů dne
30.března2012; OS je založeno na datuuzavření údajů dne 31.srpnaa.Mediány dobyPFS byly4,2měsícekrizotinibvporovnání spemetrexedemhodnotap<0,0001 pro krizotinib vporovnání sdocetaxelemb. Založeno na stratifikované Coxově analýze proporcionálních rizik.
c. Založeno na stratifikovaném log-rank testud. Aktualizováno na základě závěrečné analýzy OS. Závěrečná analýza OS nebyla korigovánasohledem na
potenciálně zkreslujícíúčinky kříženíe. Hodnoceno za použitíKaplan-Meierovymetody.
f.ORR byly29%a7%g. Založeno na stratifikovaném Cochran-Mantel-Haenszelově testuObrázek3.Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese skupin v randomizované studii1007fáze3sdříve léčeným ALK-pozitivním pokročilým NSCLC
Zkratky: CI=interval spolehlivosti, n=počet pacientů; p=hodnotap.
Obrázek4.Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití podle léčebných skupin v randomizované
studii1007fáze3pozitivním pokročilým NSCLC
Zkratky: CI=interval spolehlivosti, n=počet pacientů; p=hodnotap.
Padesát dvanebo neléčenými asymptomatickými mozkovými metastázami bylo zařazeno do randomizované
Pr
av
dě
po
do
bn
os
t p
ře
žit
í (
%
)
XALKORI Chemoterapie Poměr rizik = 0,95% CI XALKORI
Chemoterapie
Počet subjektů v riziku
Chemoterapie pacientů léčených krizotinibem a 46% u pacientů na chemoterapii.
Údaje o příznacích a celkové kvalitě životadotazníku EORTC QLQ-C30 a jeho modulu pro karcinom plic studie krizotinibu a 151pacientů vramenuchemoterapie vyplnilo při vstupu do studie a nejméně při
1návštěvě po vstupu do studie dotazníky EORTC QLQ-C30 a LC-Krizotinib vedl vporovnání schemoterapií k významnému prodloužení doby do zhoršení 4,5měsíceversus 1,4měsícenebo kašlehodnotap<0,0001Krizotinib vporovnání schemoterapií prokázal významně větší zlepšení oproti výchozímu stavu
ualopecie nebo rameni hodnotap<0,0001vporovnání schemoterapií vedl k významně menšímu zhoršení oproti výchozímu stavu uperiferní
neuropatie v ústechKrizotinib vedl k celkovému zlepšení celkové kvality života, přičemž ve skupině krizotinibu bylo
pozorováno významně větší zlepšení oproti výchozímu stavu než ve skupině chemoterapie 20.cyklus; hodnotap<0,05Jednoramenné studieu pacientů s ALK-pozitivním pokročilým NSCLC
Použití samotného krizotinibuhodnoceno ve 2mezinárodních, jednoramenných studiích do těchto studií níže uvedení pacienti dříve podstoupili systémovou léčbu lokálně pokročilého nebo
metastazujícího onemocnění. Primárním cílovým parametrem účinnosti v obou studiích bylavýskyt
objektivní léčebné odpovědiKtermínu uzavřeníúdajů pro analýzu PFS a ORRbylo do studie1001 zařazeno celkem 149pacientů
sALK-pozitivním pokročilým NSCLC, včetně 125pacientů sdříve léčeným ALK-pozitivním
pokročilým NSCLC. Demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly 50%žen, medián věku
51let, výkonnost ECOG na počátku 0než 1%představovali aktivní kuřáci, 27%bývalí kuřáci,72%nikdy nekouřilo,94%metastazujících
onemocněnía98%nádorů bylohistologickyklasifikováno jako adenokarcinom.Mediándobytrvání
léčby byl 42týdnů.
Ktermínu uzavření údajů pro analýzu PFS a ORR bylo ve studii1005 léčeno krizotinibem celkem
934pacientů s ALK-pozitivnímpokročilým NSCLC. Demografické údajea charakteristiky
onemocněníbyly 57%žen, medián věku 53let, výkonnost ECOG na počátku 0/12/366%nikdy nekouřilo, 92%metastazujících onemocněnía94%nádorů bylo histologicky
klasifikováno jako adenokarcinom. Medián doby trvání léčby u těchto pacientů byl 23týdnů. Dle
uvážení zkoušejícího mohli pacienti vléčbě pokračovat i po době progrese onemocnění podle kritérií
RECIST. Sedmdesát sedm ze 106pacientů 3týdnů po objektivní progresi onemocnění.
Údaje o účinnosti ze studií1001 a 1005 jsou uvedeny v tabulceTabulka11.Výsledky účinnosti uALK-pozitivníchpokročilýchNSCLC ze studií1001 a Parametr účinnostiStudien=125a
Studien=765a
Výskytobjektivníodpovědib[% n=154en=905e
Počet úmrtí, n Celkové přežitíc[medián a. Dle dat uzavření údajů 1.června2011 b. Hodnotitelná odpověď nebyla u tří pacientů ve studii1001 a u 42pacientů ve studii1005.
c. Hodnoceno za použití Kaplan-Meierovy metody.
d. Údaje PFS ze studie1005 zahrnovaly 807pacientů v populaci analýzy bezpečnosti, kteří byli identifikováni
pomocí FISH analýzyPoužití samotného krizotinibuhodnoceno vmulticentrické, mezinárodní, jednoramenné studii100
1. Kdatuuzavření údajůbylo do

studie zařazeno celkem 53pacientů sROS1-pozitivním pokročilým NSCLC, včetně46pacientů, kteří
dříve podstoupililéčbu ROS1-pozitivního pokročilého NSCLC,aomezeného počtu pacientů bez předchozí systémové léčby. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylvýskytobjektivní
odpovědi zahrnovalydobu do odpovědi nádoru of response, DoRDemografické údajebyly57%žen, medián věku 55let; výkonnost ECOG na počátku 0nebo 1nebo 2onemocnění byly 94%metastazující, 96%nádorů bylo histologicky klasifikováno jako
adenokarcinom a 13% bez předchozí systémové léčby metastazujícího onemocnění.
Ve studii1001 museli pacienti před vstupem do klinické studie mít pokročilý ROS1-pozitivní NSCLC.
Uvětšiny pacientů byl ROS1-pozitivní NSCLC identifikován pomocí fluorescenční in situhybridizace
58%, 83%24,7měsícůobjektivních odpovědí nádorů. Medián PFS byl kdatuuzavření údajů 19,3měsíců 15,2;39,1Údaje o účinnosti upacientů sROS1-pozitivním pokročilým NSCLC ze studie1001 jsou uvedeny
vtabulce Tabulka12.Výsledky účinnosti u ROS1-pozitivních pokročilých NSCLC ze studieParametr účinnostiStudie1001n=53a
Výskytobjektivníodpovědi[% Zkratky: CI=interval spolehlivosti; n=počet pacientů; NR=nedosaženo; OS=celkové přežití.
OS je založeno na mediánunásledného sledovánípřibližně 63měsíců.
a.Dle dat uzavření údajů 30.červnab.Hodnoceno za použití Kaplan-Meierovy metody.
Histologie jiná než adenokarcinom
Dvacet jedna pacientů sdosud neléčeným a 12pacientů sdříve léčeným ALK-pozitivním NSCLC
jinýmnežadenokarcinom,bylo zařazenodo randomizovanýchstudií1014 a 1007fáze3. Podskupiny
vtěchto studiíchbyly pro vyvození spolehlivých závěrů příliš malé.Je třeba poznamenat, že do
skupiny krizotinibu ve studii1007 nebyli randomizováni žádní pacienti shistologickým nálezem SCC
a do studie1014 nebyli zařazeni žádní pacienti seSCC kvůli režimu založenémuna pemetrexedu,
který se používal jako srovnávací přípravek.
Informace jsou dostupné pouze ze45hodnotitelných odpovědí pacientů sdříveléčenýmNSCLC
jiným než adenokarcinomzaznamenány u 20ze 45pacientů sNSCLC jiným než adenokarcinom, přičemž ORR byla 44%,a u z22pacientů seSCC NSCLC, přičemž ORR byla 41%, což bylovobou případechméně než ORR
hlášená ve studii1005Opětovná léčba krizotinibem
Nejsou kdispozici žádné údaje o účinnosti týkající se opětovné léčby krizotinibem u pacientů, kterým
byl krizotinib podáván vpředchozích liniích léčby.
Starší pacienti
Ze 171pacientů sALK-pozitivním NSCLC léčených krizotinibem vrandomizované studii1014 fázebylo 22krizotinibem, kteří přešli ze skupiny chemoterapie,bylo 26172pacientů sALK-pozitivním NSCLC léčených krizotinibem vrandomizované studii1007fázebylo 27studii1001 bylo 22vjednoramenné studii1005 bylo 173NSCLC byla četnost nežádoucích účinků obecně podobná u pacientů ve věku <65let a pacientů ve
věku ≥65let svýjimkou otoků a zácpy, které byly hlášeny světší frekvencí studii1014 u pacientů ve věku ≥65let léčených krizotinibem. Žádný pacient ve věku >85let nebyl
zařazen do skupiny krizotinibu vrandomizovanýchstudiích1007 a 1014 fáze3a vjednoramenné
studii1005.Vjednoramenné studii1001 byl jeden pacient sALK-pozitivním NSCLC ze 154pacientů
ve věku >85let studii1001 bylo 15Pediatrická populace
Bezpečnost aúčinnost krizotinibu byla stanovena upediatrických pacientů srelabujícím nebo
refrakterním systémovým ALK-pozitivním ALCL ve věku od 3do <18let nebo s neresekovatelným,
rekurentním nebo refrakterním ALK-pozitivním IMT ve věku od 2do <18let Nejsou kdispozicižádné údaje obezpečnosti nebo účinnosti léčby krizotinibem upediatrických
pacientů sALK-pozitivním ALCL ve věku do 3let ani upediatrických pacientů sALK-pozitivním
IMT ve věku do 2let. Upediatrických pacientů je třeba před předepsánímkrizotinibu vyhodnotit
jejich schopnost polykat tobolky vcelku. Pediatričtí pacienti schopni polykat tobolky krizotinibu vcelku, mohou být léčeni krizotinibem.
Pediatričtí pacienti sALK-pozitivním ALCL refrakterním systémovým ALK-pozitivním ALCL bylo hodnoceno ve studii0912 zařazení pacienti dostávali předchozí systémovou léčbu svého onemocnění:14pacientů mělo
1předchozí linii systémové léčby, 6pacientů mělo 2předchozí linie systémové léčby a2pacienti měli
více než 2předchozí linie systémové léčby. Předchozí transplantaci kostní dřeně podstoupili
2z22pacientů zařazených do studie0912.Vsoučasnosti nejsou dostupné žádné klinické údaje
opediatrických pacientech, kteří po léčbě krizotinibem podstoupilitransplantaci hematopoetických
kmenových buněk systému dávku krizotinibu 280mg/m2parametry účinnosti ve studii0912 zahrnovaly ORR, TTR aDoR dle nezávislého hodnocení. Medián
doby kontrolního sledování byl 5,5měsíce.
Demografické údaje byly:23%žen; medián věku 11let; 50%bělošia 9%Asijci. Výkonnost na
počátku měřená jako Lanského skóre hry zahrnovali 4pacienty od 3do<6let, 11pacientů od 6do<12let a7pacientů od 12do<18let. Do
studie nebyli zařazeni žádní pacienti ve věku do 3let.
Údaje oúčinnosti na základě nezávislého hodnocení jsou uvedeny vtabulceTabulka13. Výsledky účinnosti usystémových ALK-pozitivních ALCL ze studieParametr účinnostian=22b
ORR, [%Úplná odpověď, nČástečná odpověď, n86Medián Medián pacientů; ORR= výskyt objektivní odpovědi; TTR= doba do odpovědi nádoru.
a.Na základě hodnocení nezávislého hodnotícího výboru za použití kritérií Luganské
klasifikace pro hodnocení odpovědí.
b.Dle data uzavření údajů 19.lednac.95% CIna základě Wilsonovy skórovací metody.
d.Odhadza použití deskriptivní statistiky.
e.Deset z19hematopoetických kmenových buněk. DoR upacientů, kteří podstoupili transplantaci,
byla cenzorována vdobě posledního vyšetření jejich nádoru před transplantací.
Pediatričtí pacienti sALK-pozitivním IMT rekurentním nebo refrakterním ALK-pozitivním IMT bylo hodnoceno ve studii0912 zařazených pacientů systémové léčby a1pacient měl více než 2předchozí linie systémové léčbyPacienti sprimárními nebo metastazujícími nádory CNS byli ze studie vyloučeni. 14pacientů
zařazených do studie0912 dostávalo zahajovací dávku krizotinibu 280mg/m2165mg/m2studii0912 zahrnovaly ORR, TTR aDoR dle nezávislého hodnocení. Medián doby kontrolního
sledování byl 17,6měsíce.
Demografické údaje byly:64%žen; medián věku 6,5let; 71%běloši. Výkonnost na počátku měřená
jako Lanského skóre hry byla 100zahrnovali 4pacienty od 2do<6let, 8pacientů od 6do<12let a2pacientyod 12do<18let. Do
studie nebyli zařazeni žádní pacienti ve věku do 2let.
Údaje oúčinnosti na základě nezávislého hodnocení jsou uvedeny vtabulceTabulka14.Výsledky účinnosti uALK-pozitivních IMT ze studieParametr účinnostian=14b
ORR, [%Úplná odpověď, nČástečná odpověď, n86Medián Medián pacientů; ORR= výskyt objektivní odpovědi; TTR= doba do odpovědi nádoru.
a.Na základě hodnocení nezávislého hodnotícího výboru.
b.Dle data uzavření údajů 19.lednac.95% CIna základě Wilsonovy skórovací metody.
d.Odhadza použití deskriptivní statistiky.
e.Žádný z12pacientů sobjektivní odpovědí nádoru neměl při kontrolním sledování
progresi onemocnění ajejich DoR byla cenzorována vdobě posledního vyšetření
jejich nádoru.
Pediatričtí pacienti sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním pokročilým NSCLC
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem XALKORI u všech podskupin pediatrické populace s NSCLCdětí viz bod4.25.2Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání jedné dávky na lačno se krizotinib vstřebává smediánemdobydo dosažení
maximální koncentrace 4 až 6hodin. Při dávkování dvakrát denně bylo dosaženo ustáleného stavu
během 15 dní. Absolutní biologická dostupnost krizotinibu byla stanovena na 43 % po podání jedné
perorální dávky 250 mg.
Tučné jídlo snížilo AUCinfa Cmaxkrizotinibu přibližně o 14 %, když byla zdravým dobrovolníkům
podána jednotlivá dávka 250mg. Krizotinib lze podávat s jídlem nebo bez něj Distribuce
Geometrický průměrný objem distribuce 50mg, což poukazuje na extenzivní distribuci do tkání z plazmy.
Vazba krizotinibu na lidské plazmatické bílkoviny in vitroje 91% a je nezávislá na koncentraci
léčivého přípravku. In vitrostudie naznačují, že krizotinib je substrátem pro P-glykoprotein Biotransformace
In vitrostudie prokázaly, že CYP3A4/5 byly hlavními enzymy, které se podílely se na metabolické
clearanci krizotinibu. Primárními metabolickými drahami u člověka byla oxidace piperidinového
kruhu na krizotinib laktam a O-dealkylace s následnou konjugací O-dealkylovaných metabolitů fázeIn vitro studie na lidských jaterních mikrozomech prokázaly, že krizotinib je časově závislým
inhibitorem CYP2B6 aCYP3A zprostředkované inhibice metabolismu léčivých přípravků, které jsou substráty CYP1A2, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19 nebo CYP2D6, jsou klinické lékové interakce nepravděpodobné.
In vitro studie ukázaly, že krizotinibje slabým inhibitorem UGT1A1 a UGT2B7 Avšak in vitro studie naznačují, že výskyt klinických lékových interakcí vdůsledku inhibice
metabolismu léčivých přípravků, které jsou substráty UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 či
UGT2B7, zprostředkované krizotinibem, je nepravděpodobný.
In vitrostudie lidských hepatocytů naznačily, že klinické lékové interakce v důsledku krizotinibem
zprostředkované indukce metabolismu léčivých přípravků, která jsou substráty CYP1A2, jsou
nepravděpodobné.
Eliminace
Po jednorázových dávkách krizotinibu byl u pacientů zdánlivýterminální poločas krizotinibu vplazmě
42hodin.
Po podání jedné perorální dávky 250mg radioaktivně značeného krizotinibu u zdravých jedinců bylo
ve stolici nalezeno 63% podané dávky a vmoči22%. Nezměněný krizotinib reprezentoval přibližně
53% podané dávky ve stolici a 2,3% v moči.
Současné podávání s léčivými přípravky, které jsou substráty transportérů
Krizotinib je inhibitorem P-glykoproteinu kzvyšování plazmatické koncentrace současně podávaných léčivých přípravků, které jsou substráty P-
gp Krizotinib je inhibitorem OCT1 a OCT2 in vitro. Proto může mít krizotinib potenciál kzvyšování
plazmatické koncentrace současně podávaných léčivých přípravků, které jsou substráty OCT1 nebo
OCT2 Krizotinibin vitroneinhiboval transportní proteiny hepatálních buněkOATPtransportující organické aniontykrizotinibem zprostředkované inhibice hepatálníhoči renálníhovychytávání léčivých přípravků, které
jsou substráty těchto transportérů, došlo ke klinickým lékovým interakcím.
Účinek na jiné transportní proteiny
Krizotinib není in vitro při klinicky relevantníchkoncentracíchinhibitorem BSEP.
Farmakokinetika u zvláštních skupinpacientů
Porucha funkce jate
Krizotinib je extenzivněmetabolizován vjátrech.Do otevřené nerandomizované klinické studie
bilirubin≤ULN,nebo jakákoli AST acelkový bilirubin>ULN, ale 1,5×ULNbilirubin≤ULNfunkce jater.
Po léčbě krizotinibem vdávce 250mg dvakrát denně vykazovali pacienti slehkou poruchou funkce
jater funkcí jater plazmatické koncentrace pro každodenní expozicivustáleném stavu Cmax91,2%. Upacientů slehkou poruchou funkce jater se nedoporučuje úprava zahajovací dávky.
Po léčbě krizotinibem vdávce 200mg dvakrát denně vykazovali pacienti se středně těžkou poruchou
funkce jater jater apro Cmax144%. Systémová expozice krizotinibu upacientů se středně těžkou poruchou funkce jater
při dávce 200mg dvakrát denně však byla srovnatelná sexpozicí pozorovanou upacientů snormální
funkcí jater při dávce 250mg dvakrát denně, kdy byl poměr geometrických průměrů pro AUCdenní
114% aproCmax109%.
Upacientů stěžkou poruchou funkce jater byly parametry systémové expozice krizotinibu AUCdenníaCmaxpřibližně 64,7% a72,6%oproti
hodnotám upacientů snormální funkcí jater léčených dávkou 250mg dvakrát denně.
Při podávání krizotinibu pacientům se středně těžkou nebotěžkou poruchou funkce jater se doporučuje
úprava dávky krizotinibuPorucha funkce ledvin
Pacienti slehkouledvin byli zařazeni do jednoramenných studií1001 a 1005. Byl hodnocen účinek funkce ledvin
měřené jako výchozí clearance kreatininu vustáleném stavu koncentrace Ctrough, ssu pacientů s lehkou5,1% resp. 11% vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin. Ve studii1005 byl upravený
geometrický průměr koncentrace Ctrough, ss krizotinibu ve skupináchs lehkouKromě toho populační farmakokinetická analýza používající údaje ze studií1001, 1005 a ukázala, že Clcr neměla klinicky významný účinek na farmakokinetiku krizotinibu. Vzhledem
kmalému rozsahu zvýšení expozice krizotinibu těžkouporuchou funkce ledvin nedoporučuje žádná úprava zahajovací dávky.
U subjektů se těžkouporuchou funkce ledvin nebo hemodialýzu došlo po jedné dávce 250mg ke zvýšení AUCinfaCmaxkrizotinibu o 79%
respektive34%, vporovnání se subjekty snormální funkcí ledvin. Pokud se krizotinib podává
pacientům se těžkouporuchou funkce ledvinnevyžadující peritoneální dialýzu nebo hemodialýzu,
doporučuje se úprava dávky Pediatrická populace pacientů skarcinomem
Při dávkovacím režimu 280mg/m2dvakrát denně jsou pozorované koncentrace krizotinibu před podáním dávky ohledu na kvartily tělesné hmotnosti. Pozorovaný průměr koncentrace Ctroughvustáleném stavu
upediatrických pacientů při dávce 280mg/m2dvakrát denně je 482ng/ml, zatímco pozorovaný
průměr koncentrace Ctroughvustáleném stavu udospělých pacientů skarcinomem při dávce 250mg
dvakrát denně se napříč různými klinickými studiemi pohyboval vrozmezí 263až 316ng/ml.
Věk
Na základě populační farmakokinetické analýzy údajů ze studií1001, 1005 a 1007 nemá věk žádný
vliv na farmakokinetiku krizotinibuTělesná hmotnost a pohlaví
Na základě populační farmakokinetické analýzy údajů ze studií1001, 1005 a 1007 nedošlo kžádnému
klinicky významnému vlivu tělesné hmotnosti nebo pohlaví na farmakokinetiku krizotinibu.
Etnické skupiny
Na základě populační farmakokinetické analýzy údajů ze studií1001, 1005 a1007 bylapredikovaná
plocha pod křivkou plasmatické koncentrace proti času vrovnovážném stavu uasijských pacientů Ve studiích u pacientů sALK-pozitivním pokročilým NSCLC účinky hlášeny s absolutním rozdílem ≥10% u asijských pacientůúčinky nebyly hlášeny sabsolutním rozdílem≥15%.
Starší pacienti
U této podskupiny pacientů jsou k dispozici pouze omezené údaje populační farmakokinetické analýzy údajů ze studií1001, 1005 a 1007 nemá věk žádný vliv na
farmakokinetiku krizotinibu.
Elektrofyziologie srdce
Potenciál krizotinibu, pokud jde o prodloužení QTintervalu, byl hodnocen u pacientůsALK-
pozitivním nebo ROS1-pozitivním NSCLC, kterým byl podáván krizotinib vdávce 250mg dvakrát
denně. Pro účely vyhodnocení účinku krizotinibu na QT intervaly bylo třikrát provedeno EKG, po
podání jedné dávky a vustáleném stavu. U třiceti čtyř z 1619pacientů 1provedeným vyšetřenímEKG po vstupu do studie byly zjištěnyQTcF≥500ms a u 79 z
1585pacientů vstupu do studiebylo zaznamenáno zvýšení výchozí hodnoty QTcF≥60ms na základě automaticky
odečítaného hodnocení EKGDílčí studie EKG, vníž bylo použito zaslepené ruční měření EKG, byla provedena u52pacientů
sALK-pozitivním NSCLC, kteří užívali krizotinib 250mg dvakrát denně. Jedenáct pacientůmělo zvýšeníQTcF oproti výchozí hodnotě≥30až˂60ms a jeden pacientoproti výchozí hodnotě ≥60ms. Žádní pacienti neměli maximální QTcF≥480ms. Analýza centrální
tendence ukazuje, že všechny horní hranice 90%CI pro průměrnou změnu LS oproti výchozím
hodnotám QTcF ve všech časových bodech 1.dne 2.cyklu byly ˂20ms.
Farmakokinetická/farmakodynamická analýza naznačila vztah mezi koncentrací krizotinibu vplazmě
aQTc.Kromě toho bylo zjištěno, že pokles srdečního rytmu souvisel se zvyšující se plazmatickou
koncentrací krizotinibu8hodinách 1.dne 2.cyklu.
5.3Předklinické údaje vztahující se kbezpečnosti
Ve studiích toxicity sopakovanou dávkou prováděných napotkanecha psechtrvajících až 3měsíce
souvisely účinky primárníhocílovéhoorgánu s gastrointestinálnímhematopoetickýmkanálů, snížení srdečního rytmu a krevního tlaku, zvýšené intervalyLVEDP, QRS a PR a snížení
srdeční kontraktilityjednotlivých buněk ovariálníchfolikulůBez zjistitelných nežádoucích účinků subterapeutické tak až 2,6násobky klinické expozice u člověka. Mezi další nálezy patřil účinek na játra
korelační toxicity.
Krizotinib nebyl mutagenní v in vitroanalýze bakteriální reverzní mutace byl aneugenní vmikronukleovémin vitrotestu na buňkách ovariíčínských křečíků a v in vitrotestu
chromozomovéaberace lidských lymfocytů. Ulidských lymfocytůbyla pozorována malá zvýšení v
testu strukturální chromozomální aberace při cytotoxických koncentracích. NOAELpozorovaných nežádoucích účinkůčlověkana základě hodnot AUC.
Studie kancerogenity s krizotinibem nebyly prováděny.
Pro účely vyhodnocení vlivu na fertilitunebyly prováděny na zvířatech žádné konkrétní studie s
krizotinibem, nicméně na základě výsledků studií toxicity opakovaných dávek u potkanů se má za to,
že krizotinib má potenciál ovlivnit reprodukční funkce a fertilitu u člověka. Nálezy pozorované
vsamčím pohlavním ústrojí zahrnovaly degeneraci pachytenních spermatocytůu potkanů, kterým
bylo podáváno≥50mg/kg/den po dobu 28 dnů podle AUCovariálníchfolikulů u potkanů, kterým bylo podáváno500 mg/kg/den po dobu 3 dnů.
U březích samic potkanů a králíků nebyly prokázány teratogenní účinky krizotinibu.U potkanů se
zvýšilypostimplantační ztrátypři dávce ≥50 mg/kg/den člověka podle AUC60mg/kg/den tělesná hmotnost plodu.
U mláďat potkanů byla u rostoucích dlouhých kostí při dávce 150 mg/kg/den jednou denně po dobu dnů tvorba. U mláďat nebyly hodnoceny jiné potenciální toxicity týkající se pediatrických pacientů.
Výsledky in vitrostudie fototoxicity prokázaly, že krizotinib může mít fototoxický potenciál.
6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1Seznam pomocných látek
Obsah tobolky
koloidní bezvodý oxid křemičitý
mikrokrystalická celulosa
hydrogenfosforečnan vápenatý
sodná sůlkarboxymethylškrobumagnesium-stearát.
Obal tobolky
želatina
oxid titaničitý šelak
propylenglykol
hydroxid draselný
černý oxid železitý Neuplatňuje se.
6.3Doba použitelnosti
4roky
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5Druh obalu a obsah balení
HDPE lahvičky spolypropylenovým uzávěrem, obsahují 60tvrdých tobolek.
PVC blistr sfólií obsahující 10 tvrdých tobolek.
Krabička obsahuje 60 tvrdých tobolek
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními
požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MAEEIG
Boulevard de la Plaine1050Bruxelles
Belgie
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
XALKORI 200mg tvrdé tobolky
EU/1/12/EU/1/12/XALKORI 250mg tvrdé tobolky
EU/1/12/EU/1/12/9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace:23.říjnaDatum posledního prodloužení registrace: 16.července10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A
ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobceodpovědnéhoza propouštění šarží
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee79090Freiburg
Německo
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod4.2C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnostiPožadavky pro předkládáníPSURpro tento léčivý přípravek jsou uvedenyvseznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněnyna evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ SOHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizikDržitel rozhodnutí o registracifarmakovigilance podrobně popsané ve schválenémRMP uvedeném v modulu1.8.2registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacíchRMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
při každé změně systému řízení rizik, zejména vdůsledku obdržení nových informací, které
mohou vést kvýznamným změnám poměru přínosů a rizik, nebo zdůvodu dosažení
význačného milníku Další opatření kminimalizaci rizik
MAHse musí dohodnout s příslušnými národními regulačními orgány na formátu a obsahu
edukačního materiálu. Konečné znění edukačního materiálu mábýt vsouladu se schválenou
informací o přípravku.
MAHzajistí, aby všichni lékaři, u nichž se očekává, že budou přípravek Xalkori předepisovat,
byli seznámeni sedukačním materiálem obsahujícím následující položky:
1.Souhrn údajů o přípravku a příbalovou informaci
2.Brožuru pro pacienta 3.Kartičku pro pacienta Informační brožura pro pacienta má obsahovat následující důležité informace:
-Stručný úvod kléčbě krizotinibem aúčelunástrojů kminimalizaci rizik
-Informace otom, jak se krizotinib užívá, včetně informací, jak postupovat vpřípadě
vynechání dávky
-Popis závažných nežádoucích účinků spojených skrizotinibem, včetně informací, jak se léčí
aže je nutné okamžitě informovat lékaře, pokud se upacienta rozvinou následující příznaky:
oDýchací obtíže související spneumonitidou/ILD
oTočení hlavy, mdloby, nepříjemný pocit na hrudi nebo nepravidelný srdeční rytmus
související sbradykardií, prodlouženímQT asrdečním selháním
oAbnormality vjaterních testechsouvisející shepatotoxicitou
oZměny zraku, včetně návodu kvyhodnocení zrakových příznakůupediatrické
populace
oPoruchy funkce žaludku související sgastrointestinální perforací
-Důležitost informování lékaře, zdravotní sestry nebo lékárníka, pokud pacientužívá jakékoli
jiné léky
-Informace, že se krizotinib nemá užívat vtěhotenství aže je nutné během léčby používat
spolehlivou antikoncepci Kartička pro pacienta má obsahovat důležité informace, kterým se věnuje Informační brožura pro
pacienta. Odnímatelná kartička pacienta slouží ktomu, aby ji pacient ukázal zdravotnickým
pracovníkům mimo ošetřující tým pacienta.
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
LAHVIČKA -ETIKETA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
XALKORI 200mg tvrdé tobolky
krizotinib
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 200mg krizotinibu.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
60tvrdých tobolek
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ,POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MAEEIG
Boulevard de la Plaine1050Bruxelles
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/12/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
XALKORI200mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
BLISTR -KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
XALKORI 200mg tvrdé tobolky
krizotinib
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 200mg krizotinibu.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
60tvrdých tobolek
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MAEEIG
Boulevard de la Plaine1050Bruxelles
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/12/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
XALKORI200mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2Dčárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
XALKORI 200mg tvrdé tobolky
krizotinib
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MAEEIG 3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
LAHVIČKA -ETIKETA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
XALKORI 250mg tvrdétobolky
krizotinib
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 250mgkrizotinibu.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
60tvrdých tobolek
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím sipřečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MAEEIG
Boulevard de laPlaine1050Bruxelles
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/12/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
XALKORI250mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
BLISTR -KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
XALKORI 250mg tvrdé tobolky
krizotinib
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 250mg krizotinibu.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
60tvrdých tobolek
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorálnípodání
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MAEEIG
Boulevard de la Plaine1050Bruxelles
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/12/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
XALKORI250mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2Dčárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
XALKORI 250mg tvrdé tobolky
krizotinib
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MAEEIG 3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.JINÉ
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
XALKORI200mg tvrdé tobolky
XALKORI250mg tvrdé tobolky
krizotinib
Slova „Vy“, „Váš“, „Vám“ apod. se používají koznačení jak dospělého pacienta, tak pečovatele
dětskéhopacienta.
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
-Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
-Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
-Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
-Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny vtéto příbalové informaci. Viz bodCo naleznete v tétopříbalové informaci
1.Co je přípravek XALKORIa kčemu se používá
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek XALKORIužívat
3.Jak se přípravek XALKORIužívá
4.Možné nežádoucí účinky
5.Jak přípravek XALKORIuchovávat
6.Obsah balení a další informace
1.Co je přípravek XALKORIa kčemu se používá
Přípravek XALKORIje protinádorový lék obsahující léčivou látku krizotinib.Používáse kléčbě
dospělých splicním nádoremnazývanýmnemalobuněčný karcinom plicu kterého je přítomno specifické přeskupení nebo defekt vgenu nazvanémkinázaanaplastického
lymfomu fázi.
Přípravek XALKORIVám může být předepsán, pokud je onemocnění vpokročilé fázi a předchozí
léčba nepomohla kzastavení nemoci.
Přípravek XALKORImůže zpomalit nebo zastavit růst karcinomuplic. To může pomoci zmenšit
nádory.
Přípravek XALKORI sepoužívá kléčbě dětí adospívajících nazývaným anaplastický velkobuněčný lymfom myofibroblastický nádornazvaném kináza anaplastického lymfomu Přípravek XALKORI může být udětí adospívajících předepsán kléčbě ALCL, pokud předchozí léčba
nepomohlakzastavení nemoci.
Přípravek XALKORI může být udětí adospívajících předepsán kléčbě IMT, pokud operace
nepomohla kzastavení nemoci.
Tento přípravek Vám smí být podáván pouze pod dohledem lékaře, který má zkušenosti
sprotinádorovou léčbou. Pokud máte jakékoliv dotazy ohledně toho, jak léčivý přípravek účinkuje,
nebo proč Vám byl tento lék předepsán, zeptejte se svého lékaře.
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravekXALKORIužívat
Neužívejte přípravek XALKORI
-jestliže jste alergickýUpozornění a opatření
Před užitím přípravku XALKORIse poraďte se svým lékařem.
Jestliže máte středně těžkénebo těžké onemocnění jater.
Jestliže máte nebo jste mělzhoršit během léčby přípravkem XALKORI, protože přípravek XALKORImůže vyvolat během
léčby zápal plic. Příznaky jsou podobné příznakům karcinomuplic. Okamžitě sdělte svému
lékaři, pokud máte jakékoli nové příznaky nebo pokud se zhoršístávající příznaky,včetně obtíží
sdýcháním,dušnostinebokašleshlenem nebo bez hlenu nebo horečky.
Jestliže Vám bylo na základě elektrokardiografického vyšetření abnormalitu srdečníhorytmu, známou jako prodloužení QTintervalu.
Jestliže máte sníženousrdeční frekvenci.
Jestliže jste někdy mělžaludku nebo střeva, trpíte onemocněním, které způsobuje nitrobřišní zánět nebo máte nádorové onemocnění, kterése rozšířilo uvnitř břicha Jestliže máte poruchy zraku Jestliže máte těžkouporuchu funkce ledvin.
Jestliže jste současně léčenpřípravek XALKORI“.
Pokud se na Vás vztahuje kterýkoli zvýše uvedených stavů, informujte svého lékaře.
Okamžitě se obraťte na svého lékaře, pokud se u Vás po užití přípravku XALKORI projeví následující
obtíže:
silná bolest žaludku nebo břicha, horečka, zimnice, dušnost, rychlý puls, částečná nebo úplná
ztráta zraku Většina dostupných informací je kdispozici oddospělých pacientů se specifickým histologickým
typem ALK-pozitivníhonebo ROS1-pozitivníhoNSCLC jsou údaje omezené.
Děti a dospívající
Indikace pro nemalobuněčný karcinom plic nezahrnuje děti adospívající. Nepodávejte tento přípravek
dětem mladším 6let sALK-pozitivním ALCL nebo ALK-pozitivním IMT.Udětí adospívajících je
třeba před předepsánímpřípravku XALKORI vyhodnotit jejich schopnost polykat tobolky vcelku.
Přípravek XALKORI se má dětem adospívajícím podávat pod dohledem dospělé osoby.
Další léčivé přípravky a přípravek XALKORI
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste vnedávné době
užívallékařského předpisu.
Zejména následující přípravky mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků přípravku XALKORI:
Klarithromycin, telithromycin, erythromycin, antibiotika používaná kléčbě bakteriálních
infekcí.
Ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, používané kléčbě plísňovýchinfekcí.
Atazanavir, ritonavir, kobicistat,používané kléčbě HIV infekcí/AIDS.
Následující léky mohou snížit účinek přípravku XALKORI:
Fenytoin, karbamazepin nebo fenobarbital, antiepileptika používaná kléčbě epileptických
záchvatů a křečí.
Rifabutin, rifampicin, používané kléčbě tuberkulózy.
Třezalka tečkovaná Přípravek XALKORImůže zvýšit nežádoucí účinky spojené snásledujícími léky:
Alfentanil a jinárychle účinkující opioidníanalgetikajako je fentanyl používané při chirurgických zákrocíchChinidin, digoxin, disopyramid, amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid, verapamil, diltiazem
používané při problémech se srdečním rytmem.
Přípravky používané kléčbě vysokého krevního tlaku, tzv. betablokátory, například atenolol,
propranolol, labetolol.
Pimozid, používaný kléčbě duševních chorob.
Metformin, používaný kléčbě cukrovky.
Prokainamid, používaný kléčbě nepravidelného srdečního rytmu.
Cisaprid, používaný kléčbě žaludečních problémů.
Cyklosporin, sirolimus a takrolimus používané u pacientů po transplantaci.
Ergotaminové alkaloidy Dabigatran, antikoagulancium používané ke zpomalení srážení krve.
Kolchicin, používaný kléčbě dny.
Pravastatin, používaný ke snížení hladin cholesterolu.
Klonidin, guanfacin, používané kléčbě vysokého krevního tlaku.
Meflochin, používaný kprevenci malárie.
Pilokarpin, používaný kléčbě zeleného zákalu Anticholinesterázy, používané kobnově funkce svalů.
Antipsychotika, používaná kléčbě duševních chorob.
Moxifloxacin, používaný kléčbě bakteriálních infekcí.
Methadon, používaný kléčbě bolesti a kléčbě závislosti na opioidních analgeticích.
Bupropion, používaný kléčbě deprese a kodvykání kouření.
Efavirenz, raltegravir, používanépři infekci HIV.
Irinotekan, přípravekužívaný při chemoterapii kléčbě nádoru tlustého střeva a konečníku.
Morfin, používaný kléčbě akutní a nádorovébolesti.
Naloxon, používaný kléčbě závislosti a kodvykání od opioidů.
Těchto léků je třeba se vyvarovatběhem léčby přípravkem XALKORI.
Perorální antikoncepce
Perorální antikoncepceléčby přípravkem XALKORI.
Přípravek XALKORIs jídlem a pitím
Přípravek XALKORImůžete užívat sjídlem nebo bez jídla, ovšem během léčby přípravkem
XALKORIbyste se mělzměnit množství přípravku XALKORIve Vašem těle.
Ochrana před sluncem
Vyhýbejte se delšímu pobytu na slunci. Přípravek XALKORI může způsobit citlivost kůže vůči
slunečnímu zářenía/nebo používat opalovací krémke zvýšení ochrany kůže před spálenímve chvílích, kterémusíte
během léčby přípravkem XALKORI trávit na slunci.
Těhotenství a kojení
Pokudjste těhotná, můžete otěhotnět nebo kojíte, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi, než začnete
tento přípravek užívat.
Doporučuje se, aby se během léčby přípravkem XALKORIženy vyhnulyotěhotnění a muži nepočali
dítě,protožetentopřípravekmůžedítě poškodit. Pokud je jakákoliv pravděpodobnost, že osoba
užívající tento přípravek může otěhotnět nebo počít dítě, je nutné během léčby a nejméně 90 dnů po
ukončení léčby používat spolehlivou antikoncepci, protože perorální antikoncepcemůžebýt při
užívání přípravku XALKORIneúčinná.
Během léčby přípravkem XALKORInekojte. Přípravek XALKORImůžepoškodit kojené dítě.
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Věnujte zvláštní pozornost řízení a obsluze strojů, protože při užívánípřípravkuXALKORIse mohou
objevitporuchy vidění, závratě a únava.
XALKORIobsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1mmol sodíku znamená, že je vpodstatě „bez sodíku“.
3.Jak se přípravekXALKORIužívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.
Doporučená dávka přípravku pro dospělé sNSCLC je jedna tobolka 250mg užívaná perorálně
Doporučená dávka přípravku pro děti adospívající sALK-pozitivním ALCL nebo
ALK-pozitivním IMT je 280mg/m2perorálně dvakrát denně. Doporučenou dávku přípravku
vypočte lékař dítěte na základě plochy povrchu těla adospívajících nesmípřekročit 1000mg. Přípravek XALKORI se má podávat pod dohledem
dospělé osoby.
Užívejte jednu doporučenou dávkuráno a jednu doporučenou dávkuvečer.
Užívejte tobolky každý den ve stejnou dobu.
Tobolky můžete užívat sjídlem nebo bez jídla, vždy se vyhněte grapefruitu.
Tobolky polykejte celé. Tobolky nedrťte, nerozpouštějte a ani je neotvírejte.
Je-li to nezbytné, lékař se může rozhodnout, že Vám snížídávku užívanou perorálně .Pokud
nedokážete snášet dávku přípravku XALKORI, lékař se může rozhodnout, že léčbu přípravkem
XALKORI trvale ukončí.
Jestliže jste užilPokud náhodně užijete příliš mnoho tobolek, informujte o tom ihned svého lékaře nebo lékárníka.
Budete možná potřebovat lékařskou péči.
Jestliže jste zapomnělJak postupovat vpřípadě, že si zapomenete vzít tobolku, závisí na tom, jak dlouho zbývá do příští
dávky.
Pokud je příští dávka za 6hodin nebo více, užijtevynechanou tobolku co nejdříve, jakmile sito
uvědomíte.Příští tobolku užijtevobvyklou dobu.
Pokud je příští dávka za méně než 6hodin, neužívejtevynechanou tobolku.Příští tobolkuužijte
vobvyklou dobu.
Při příští návštěvě informujte lékaře o vynechané dávce.
Nezdvojnásobujte následující dávku Pokud po užitídávky přípravku XALKORI zvracíte, neužívejte dávku navíc;apříštídávku užijte
vobvyklou dobu.
Jestliže jste přestalJe důležité užívat přípravek XALKORIkaždý den,tak dlouho,jak Vám předepsal lékař. Pokud nejste
schopennepotřebujete, obraťte se ihned na svého lékaře.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4.Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
vtéto příbalové informaci.
Přestože udětí adospívajících sALCL nebo IMT nebyly pozorovány všechny nežádoucí účinky
zjištěné udospělých sNSCLC, je třeba udětí adospívajících sALCL nebo IMT brát vúvahu stejné
nežádoucí účinky jako udospělých pacientů skarcinomem plic.
Některé nežádoucí účinky mohoubýt závažné. Musíte okamžitě informovat svého lékaře, pokud se u
Vás objevíkterýkoliv znásledujících závažných nežádoucích účinků věnovat pozornost, než začnete přípravek XALKORIužívat“Selhání jater
Okamžitě informujte svého lékaře, pokud se cítíte více unavense Vám zbarví do žluta, máte tmavou nebo hnědě zbarvenou moč zvracení, zvracení nebo ztráta chuti k jídlu, bolest vpravé horní oblasti břicha, objeví se svědění
nebo se Vám tvoří modřiny snáze než obvykle. Lékař Vám můžeprovést krevní testy kvůli
kontrole funkce jater,a pokud nebudou v pořádku, může se rozhodnout,že Vám snížídávku
přípravku XALKORInebo ukončíVaši léčbu.
Zápal plic
Informujte okamžitě svého lékaře, pokud zaznamenáte obtíže sdýcháním, zejména spojené
skašlem a horečkou.
Snížení počtu bílých krvinek Informujte okamžitě svého lékaře, pokud máte horečku nebo infekci. Lékař Vám udělá krevní
testy,a pokud nebudou vpořádku, může se rozhodnout, že Vámsnížídávku přípravku
XALKORI.
Točení hlavy, mdloby nebo nepříjemný pocit na hrudi
Informujte okamžitě svého lékaře, pokud zaznamenáte tyto příznaky, které mohou být známkou
změn v elektrické aktivitě srdce abnormálního rytmu srdce. Lékař Vám natočíelektrokardiogram během léčby přípravkem XALKORI nenastaly žádné problémy sVaším srdcem..
Částečná nebo úplná ztráta zraku na jednom nebo obou očích
Okamžitě informujte svého lékaře, pokud zaznamenátejakékoli nové problémy se zrakem,
ztrátu zraku, např. potíže sviděním na jedno nebo obě oči. Lékař může rozhodnout
opozastavení nebo trvalém ukončeníléčby přípravkem XALKORI aodeslat Vás kočnímu
lékaři.
Udětí adospívajících užívajících přípravek XALKORI kléčbě ALK-pozitivního ALCL nebo
ALK-pozitivního IMT: Lékař by Vás měl odeslat kočnímu lékaři před zahájením léčby
přípravkem XALKORI ado 1měsíce po zahájení léčby přípravkem XALKORI, aby
zkontroloval, zda nemáte problémy se zrakem. Během léčby přípravkem XALKORI byste
mělzrakem častěji.
Těžké žaludeční astřevní sALK-pozitivním ALCL nebo ALK-pozitivním IMT
Přípravek XALKORI může vyvolat těžký průjem, pocit na zvracení nebo zvracení. Informujte
okamžitě svého lékaře, pokud se během léčby přípravkem XALKORI objeví problémy
spolykáním, zvracení nebo průjem. Lékař může případně podat přípravky kprevenci nebo
léčbě průjmu, pocitu na zvracení azvracení. Lékař může doporučit pít více tekutin nebo může
předepsat přípravky kdoplnění elektrolytů nebo jiný druh výživových doplňků, pokud se objeví
těžké příznaky.
Další nežádoucí účinky přípravku XALKORIudospělých sNSCLC mohou zahrnovat:
Velmi časté nežádoucí účinky Poruchy vidění dvojité vidění, často začínající brzy po zahájení léčby přípravkem XALKORIŽaludeční nevolnost včetně zvracení, průjmu,pocitu na zvracení.
EdémZácpa.
Abnormality vjaterních testech.
Snížená chuť k jídlu.
Únava.
Závrať.
Neuropatie Změna chuti.
Bolest břicha.
Snížení počtu červených krvinek Kožní vyrážka.
Snížení tepové frekvence.
Časté nežádoucí účinky Zažívací potíže.
Zvýšená hladina kreatininu vkrvi Zvýšená hladina enzymu alkalická fosfatáza vkrvi orgánů, zejména jater, slinivky břišní, kostí, štítné žlázy nebo žlučníkuHypofosfatemie svalovou slabostUzavřený váčekstekutinou v ledvinách Mdloby.
Zánět jícnu.
Snížení hladiny testosteronu, mužského pohlavního hormonu.
Srdeční selhání.
Méně časté nežádoucí účinky Proděravění Citlivost na sluneční světlo Zvýšené hladiny vkrevních testech, kterými se kontroluje poškození svalů kreatinfosfokinázyDalší nežádoucí účinky přípravku XALKORI udětí adospívajících sALK-pozitivním ALCL
nebo s ALK-pozitivním IMT mohou zahrnovat:
Velmi časté nežádoucí účinky Abnormality vjaterních testech.
Poruchy vidění dvojité vidění,často začínající brzy po zahájení léčby přípravkem XALKORIBolest břicha.
Zvýšená hladina kreatininu vkrvi Anemie Nízkýpočet krevních destiček vkrevních testech Únava.
Snížená chuť kjídlu.
Zácpa.
Edém Zvýšená hladina enzymu alkalická fosfatáza vkrvi orgánů, zejména jater, slinivky břišní, kostí, štítné žlázy nebo žlučníkuNeuropatie Závrať.
Zažívací potíže.
Změna chuti.
Hypofosfatemie svalovou slabostČasté nežádoucí účinky Kožní vyrážka.
Zánět jícnu.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny vtéto příbalové informaci.Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím
národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného vDodatkuV. Nahlášením nežádoucích
účinků můžete přispět kzískání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5.Jak přípravek XALKORIuchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce nebo fólii
blistru a krabičceza „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje kposlednímu dni uvedeného
měsíce.
Tento přípraveknevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že obal je poškozený nebo vykazuje známky
porušení.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6.Obsah balení a další informace
Co přípravek XALKORIobsahuje
-Léčivou látkou je krizotinib.
XALKORI200mg: jedna tobolka obsahuje 200mg krizotinibu
XALKORI250mg: jedna tobolka obsahuje 250mg krizotinibu
-Dalšími složkami jsouObsah tobolky: koloidní bezvodý oxid křemičitý, mikrokrystalická celulosa,
hydrogenfosforečnan vápenatý, sodná sůl karboxymethylškrobuTělo a víčkotobolky: želatina, oxid titaničitý Potiskový inkoust: šelak, propylenglykol, hydroxid draselný a černý oxid železitý Jak přípravek XALKORIvypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek XALKORI200mg je dodáván jako tvrdé želatinové tobolky srůžovým víčkem a bílým
tělem, sčerným potiskem “Pfizer” na víčku a “CRZ200” na těle tobolky.
Přípravek XALKORI250mg je dodáván jako tvrdé želatinové tobolky srůžovým víčkem a tělem,
sčerným potiskem “Pfizer” na víčku a “CRZ250” na těle tobolky.
Je dostupný vblistrech vbalení obsahujícím 60tvrdých tobolek a v plastových lahvičkách
obsahujících 60 tvrdých tobolek.
Na trhu nemusí být všechnyvelikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci
Pfizer Europe MAEEIG
Boulevard de la Plaine1050Bruxelles
Belgie
Výrobce
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 79090Freiburg
Německo
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique//Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer NV/SA
Tél/Tel: +32 Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel:+370 52 51 България
Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България
Тел: +359 2 970 Magyarország
Pfizer Kft.
Tel: +36-1-488-37-Česká republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420 283 004 Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +356 Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 20 11 Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 PFIZER PHARMAGmbH
Tel: +49 Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel.: +372 666 Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 Pfizer Ελλάς A.E.
Τηλ.: +30 210 6785 Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 España
Pfizer, S.L.
Tel: +34 91 490 99 Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 France
Pfize
Tél: +33 Pfizer Romania S.R.L.
Tel: +40 Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL
Pfizer, podružnica za svetovanje s področja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: + 386 Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 Tel:+ 44 Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: + 421 2 3355 Ísland
Icepharma hf.
Sími: + 354 540 Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: + 358 Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 Pfizer Ελλάς Α.Ε. Τηλ: +357 22 United Kingdom Pfizer Limited
Tel: + 44 Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel: + 371 670 35 Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu